Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Analysis and Treatment of High Risk and Treatment of Relapsed CLL or Richter Transformation

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Video Statement Nathan Cantoni mit freundlicher Unterstützung von BeiGene

Dr. Med. Nathan Cantoni, Aarau berichtet zur Session "Analysis and Treatment of High Risk and Treatment of Relapsed CLL or Richter Transformation" inklusive der ALPINE Studie

199 Genetic markers and ibrutinib vs placebo treatment in early stage chronic lymphocytic leukemia -results from the GCLLSG CLL12 trial
200 Laboratories Can Reliably Detect Clinically Relevant Variants in the TP53 Gene below 10 % Allelic Frequency: A Multicenter Study of ERIC, the European Research Initiative on CLL
201 Long-Term Outcomes in Chronic Lymphocytic Leukemia Treated with Ibrutinib: 10-Year Follow-up of a Phase 2 Study
202 Extended Follow-up of ALPINE Randomized Phase 3 Study Confirms Sustained Superior Progression-Free Survival of Zanubrutinib Versus Ibrutinib for Treatment of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)
203 Long-Term Remissions with MRD-Guided Acalabrutinib, Venetoclax and Obinutuzumab in Relapsed/Refractory CLL: Follow-up Efficacy and Circulating Tumor DNA Analysis of the CLL2-Baag Trial
204 Tislelizumab Plus Zanubrutinib in Patients with Richter Transformation: Primary Endpoint Analysis of the Prospective, Multi-Center, Phase-II RT1 Trial of the German CLL Study Group

Armin Riecke, Eugen Tausch, Deyan Y. Yosifov, et al.

199 Genetic markers and ibrutinib vs placebo treatment in early stage chronic lymphocytic leukemia -results from the GCLLSG CLL12 trial

W&W bleibt Standardbehandlung für alle Patienten mit CLL im Binet-Stadium A

Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) im Frühstadium ist laut den Studienautoren Abwarten die Standardtherapie. In der CLL12-Studie wurden 515 Patienten im Stadium Binet-A risikostratifiziert und im Verhältnis 1:1 auf Ibrutinib (ibr, n=182) oder Placebo (pcb, n=181) randomisiert, wenn sie ein (sehr) hohes oder mittleres Risiko hatten, während Patienten mit niedrigem Risiko nur beobachtet wurden (w&w, n=152).

Die Behandlung mit ibr war im Vergleich zu pcb mit einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS) (Ereignis definiert als Progression oder Tod) und ereignisfreien Überleben (EFS) (Ereignis definiert als Tod, symptomatische Progression oder Beginn einer CLL-Therapie), aber nicht mit einem längeren Gesamtüberleben (OS) assoziiert (Langerbeins et al. EHA 2023). Es ist jedoch unklar, ob bestimmte Subgruppen, die durch genetische Marker definiert sind, einen besonderen Nutzen von einer frühen Ibr-Therapie haben.

Studiendesign

Genetische Marker wurden bei allen 515 Patienten zu Studienbeginn analysiert.
Genomische Aberrationen wurden durch FISH, der IGHV-Mutationsstatus durch Sequenzierung mit einem Schwellenwert von 98% Homologie und Genmutationen durch gezielte NGS für TP53, FBXW7, NOTCH1, SF3B1, NRAS, KRAS, BRAF, BIRC3, MYD88, NFKBIE, EGR2 und XPO1 bestimmt.

Studienergebnisse

Die Prävalenz genomischer Aberrationen und Genmutationen ist in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 69,3 Monaten wurden 166 EFS- und 32 OS-Ereignisse beobachtet.
Das Gesamtüberleben war bei del(17p) kürzer als bei del(13q): Hazard Ratio (HR) 2,89, 95%CI 1,14-7,37, p<0,05), del(11q) (HR 4,39, 95%CI 2,48-7,76, p<0,001); +(12) (HR 1,78, 95%CI 1,01-3,13, p<0,05) im pcb-Arm, während im ibr-Arm nur del(17p) (HR 5,07, 95%CI 1,70-15,17 p<0,01) mit einem kürzeren EFS assoziiert war.
Der IGHV-Mutationsstatus beeinflusste das EFS in der pcb-Gruppe (U-IGHV vs. M-IGHV, HR 4,44, 95%CI 2,88-6,85, p<0,001), aber nicht in der ibr-Gruppe (HR 1,52, 95%CI 0,81-2,85, p=0,19).
In der pcb-Gruppe waren Mutationen in NOTCH1 (HR 2,26, 95%CI 1,35-3,76, p<0,01), NRAS/KRAS/BRAF (HR 5,38, 95%CI 1,92-15,03, p<0,01) und NFKBIE (HR 4,12, 95%CI 1,97-8,64, p<0,001), nicht aber TP53 (HR 1,24, 95%CI 0,57-2,68, p=0,59) signifikant mit einem kürzeren EFS assoziiert.
Im Gegensatz dazu waren nur TP53 (HR 2,88, 95%CI 1,31-6,32, p<0,01) und NFKBIE (HR 2,45, 95%CI 1,03-5,87, p=0,04) mit einem kürzeren EFS assoziiert.
In der gesamten Studienpopulation (d.h. einschließlich der w&w-Kohorte) waren TP53-Mutationen nur in Kombination mit U-IGHV (HR 2,37, 95%CI 1,22-4,63, p<0,05), aber nicht mit M-IGHV (HR 0,53, 95%CI 0,26-1,10, p=0,09) mit einem kürzeren EFS assoziiert.
In der w&w-Kohorte waren Hochrisikomarker selten und nur +(12) (im Vergleich zu del(13q) (HR 4,66, 95%CI 1,4-15,51, p<0,05) und Mutationen in TP53 (HR 4,88, 95%CI 1,49-16,04, p<0. 01), SF3B1 (HR 5,01, 95%CI 1,53-16,45, p<0,01), BIRC3 (HR 3,43, 95%CI 1,05-11,23, p<0,05) und NFKBIE (HR 12,58, 95%CI 3,68-42,99, p<0,001) waren signifikant mit einem kürzeren EFS assoziiert.
Ein signifikanter EFS-Vorteil von ibr im Vergleich zu pcb mit HR<0,2 wurde in Untergruppen mit U-IGHV (HR 0,18, 95%CI 0,1-0,3, p<0,001); del(11q) (HR 0,10, 95%CI 0,04-0,29, p<0,001) und Fällen mit Mutationen in NOTCH1 (HR 0. 18, 95%CI 0,06-0,55, p<0,01) und NFKBIE (HR 0,15, 95%CI 0,04-0,53, p<0,01) beobachtet, während für del(17p) (HR 0,68, 95%CI 0,16-2,85, p=0,59) und mutiertes TP53 (HR 0,69, 95%CI 0,25-1,92, p=0,48, Abbildung 1) kein signifikanter Vorteil beobachtet wurde.
Bezüglich des OS konnte in keiner der durch genetische Marker definierten Subgruppen ein signifikanter Vorteil von ibr gegenüber pcb beobachtet werden.
In der multivariaten Analyse für das OS unter Berücksichtigung der Behandlungsarme, klinischer Krankheitsmerkmale und genetischer Marker war die Behandlung mit ibr ein unabhängiger günstiger Faktor (HR 0,25, 95%CI 0,16-0,37, p<0,001), während U-IGHV (HR 3. 38, 95%CI 2.29-4.98, p<0.001), del(17p) (HR 3.53, 95%CI 1.76-7.06, p<0.001), +(12) (HR 1.58, 95%CI 1.01-2.45, p<0.05) und mutierte NFKBIE (HR 2.22, 95%CI 1.23-4.01, p<0.01) unabhängige negative prognostische Faktoren waren.

Fazit

Zusätzlich zu den bekannten prognostischen Faktoren sind mutiertes SF3B1, NFKBIE und BIRC3 mit einem kürzeren Überleben bei CLL im frühen Niedrigrisikostadium assoziiert. Während einige genetische Untergruppen einen besonderen EFS-Vorteil aus ibr zogen, war dies bei Patienten mit Hochrisiko-TP53-Aberration und/oder del(17p) nicht der Fall. Zusammenfassend konnte die CLL12-Studie keinen Überlebensvorteil durch eine frühe ibr-Therapie nachweisen, auch nicht für genetische Subgruppen, und W&W bleibt die Standardbehandlung für alle Patienten mit CLL im Binet-Stadium A.

Sarka Pavlova, Jitka Malcikov, Lenka Radova, et al.

**200 Laboratories Can Reliably Detect Clinically Relevant Variants in the TP53 Gene below 10 % Allelic Frequency: A Multicenter Study of ERIC, the European Research Initiative on CLL**

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Notwendigkeit, die NGS-Methode zu validieren/verifizieren

Das Vorhandensein von Mutationen im TP53-Gen ist ein starker prognostischer und prädiktiver Marker bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Der weit verbreitete Einsatz von NGS hat laut den Studienautoren den Nachweis von Varianten mit einer Allelhäufigkeit von ≤10% (Low-VAF-Varianten) ermöglicht; die generelle Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit von NGS-Techniken zur Identifizierung solcher Varianten wurde jedoch wiederholt in Frage gestellt. Einzelne Studien, in denen sensitive, kundenspezifische NGS-basierte Assays eingesetzt wurden, zeigten überwiegend ein verkürztes Gesamtüberleben (OS) und ereignisfreies Überleben bei Patienten mit TP53-Varianten mit niedriger VAF-Häufigkeit, die mit Chemoimmuntherapie (CIT) behandelt wurden, wobei das mediane Überleben zwischen dem von TP53-Varianten mit einer VAF-Häufigkeit von mehr als 10% (high-VAF) und Wildtyp-TP53 (wt-TP53) lag.

Im Rahmen einer multizentrischen ERIC-Studie haben die Autoren die Eignung der in Diagnostik- und Forschungslaboren eingesetzten NGS-Methoden zum Nachweis von TP53-Varianten mit niedriger VAF getestet und den Einfluss der identifizierten Varianten mit niedriger VAF auf das Überleben der Patienten analysiert.

Fazit

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass aus technischer Sicht kein strikter Schwellenwert vorgeschlagen werden kann. Unsere Ergebnisse unterstreichen jedoch die Notwendigkeit, die NGS-Methode zu validieren/verifizieren, ihre Grenzen zu beschreiben und nur zuverlässige Ergebnisse zu berichten. Aus klinischer Sicht haben Low-VAF-Varianten zwar Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse von Patienten, die mit CIT behandelt werden, aber ihre klinischen Auswirkungen auf Patienten, die mit neuen Therapien behandelt werden, müssen noch in größeren Kohorten untersucht werden.

Andy Itsara, Clare Sun, Emily Bryer, et al.

201 Long-Term Outcomes in Chronic Lymphocytic Leukemia Treated with Ibrutinib: 10-Year Follow-up of a Phase 2 Study

Aufschluss über die Langzeitprognose von Patienten, die mit BTK-Inhibitoren gegen CLL behandelt werden

Zielgerichtete Wirkstoffe haben die konventionelle Chemotherapie in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) laut den Studienautoren abgelöst und die Ergebnisse bei CLL mit TP53-Veränderungen (del17p oder TP53-Mutationen) deutlich verbessert. Während Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab als Chemoimmuntherapie (CIT) bei del17p-CLL als Erstlinientherapie ein medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 11,2 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben (mOS) von 33,1 Monaten aufwiesen (Fisher et al. Blood 2016), berichteten die Autoren zuvor über ein 6-Jahres-PFS von 61% und ein OS von 79% bei CLL mit TP53-Veränderungen, die eine kontinuierliche Frontline-Therapie mit Ibrutinib erhielten (Ahn et al. NEJM 2020).

In einer ähnlichen Patientenpopulation zeigte die CLL14-Studie ein mPFS von 51,9 Monaten und ein 5-Jahres-OS von 60,0% mit Venetoclax und Obinutuzumab in fester Dosierung (Al-Sawaf et al. EHA 2023; Al-Sawaf et al. Nat. Comm 2023). Obwohl sie wirksamer sind als CIT, sind die Langzeitergebnisse in der Ära der zielgerichteten Therapie noch nicht vollständig definiert. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von fast 10 Jahren analysierten wir die Wirksamkeit, Sicherheit und Tiefe des Ansprechens bei CLL-Patienten, die in einer Phase-2-Studie (NCT01500733) mit Ibrutinib langfristig behandelt wurden.

Studiendesign

In Frage kommende Patienten hatten eine Hochrisiko-CLL, definiert durch TP53-Veränderungen oder ein Alter von ≥65 Jahren (N = 84 auswertbare Patienten) und erhielten Ibrutinib in einer Dosierung von 420 mg einmal täglich oral bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen.
Das Ansprechen wurde bis zu 5 Jahre lang jährlich durch CT-Scans und anschließend durch eine körperliche Untersuchung überprüft.
Die minimale Resterkrankung (MRD) wurde jährlich mittels Durchflusszytometrie des peripheren Blutes bestimmt.Nicht nachweisbare MRD (uMRD) war definiert als <1 CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten.
Bei Patienten, die die Studie abbrachen, wurden die Langzeitergebnisse, soweit möglich, in einer separaten Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf erhoben (NCT00923507).

Behandlungsergebnisse:

Zum 31.12.2022 lag eine mediane Nachbeobachtungszeit von 113 Monaten bzw. 117 Monaten (inverse Kaplan-Meier-Analyse) für die Berechnung des PFS bzw. OS vor.
Das mPFS aller Patienten betrug 85,9 Monate (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
Das mPFS war signifikant kürzer bei Patienten mit TP53-Veränderungen (67,3 Monate, N = 53) im Vergleich zu Patienten ohne TP53-Veränderungen (nicht erreicht, N = 31) und bei rezidivierter Erkrankung (49 Monate, N = 32) im Vergleich zur Erstlinientherapie (108 Monate, N = 52).
Das OS nach 117 Monaten betrug 58,5% für alle Patienten, 73,8% für therapienaive Patienten und 54,1% für Patienten mit TP53-Veränderungen.
Bei Patienten mit TP53-Veränderungen, die Ibrutinib als Erstlinientherapie erhielten (N = 34), betrug das mPFS 81 Monate und das OS nach 117 Monaten 69,7%.
Die meisten Patienten (82,1%, 69/84) hatten Ibrutinib zum Zeitpunkt der Analyse abgesetzt, 15 Patienten (17,9%) setzten die Therapie fort.
37 (44,0%) Patienten beendeten die Behandlung mit Ibrutinib aufgrund einer Krankheitsprogression, darunter 6 Fälle mit histologischer Transformation.
27 (32,1%) Patienten beendeten die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), darunter 8 kardiale UE (4 Fälle mit Vorhofflimmern ≥2), 7 sekundäre Krebserkrankungen, 4 Infektionen, 3 Fälle von Demenz (Alter 78, 80 und 85 Jahre), 2 Pleuraergüsse und 3 andere UE.
Fünf Patienten (5,9%) schieden aus der Studie aus, von denen vier auf eine kommerzielle Ibrutinib-Therapie und einer auf eine CAR-T-Therapie umgestellt wurden.
Eine uMRD wurde bei 15,4% (13/84) aller Patienten beobachtet, die mediane Zeit bis zum Auftreten einer uMRD betrug 5 Jahre (Bereich: 2-10 Jahre).
Bei diesen Patienten gab es keine Anreicherung für Rai-Stadium ≥3-4, nicht-mutiertes IGHV, TP53-Veränderung, Vorbehandlung oder Alter.
Die meisten Patienten, die eine uMRD erreichten, zeigten auch ein komplettes Ansprechen auf die Therapie (10/13) und waren bei der letzten Nachuntersuchung progressionsfrei (12/13).
Der eine Patient mit progredienter Erkrankung erreichte uMRD und CR nach 24 Monaten, hatte eine nachweisbare MRD nach 36 Monaten und eine nodale Progression nach 60 Monaten.
Bei 8 der progressionsfreien Patienten wurde bei nachfolgenden MRD-Untersuchungen eine anhaltende uMRD für 1-6 Jahre nachgewiesen, darunter ein Patient, der seit 4 Jahren keine CLL-Therapie mehr erhalten hatte.

Fazit

Diese Ergebnisse geben laut den Studienautoren Aufschluss über die Langzeitprognose von Patienten, die mit BTK-Inhibitoren gegen CLL behandelt werden, insbesondere über die signifikante Verbesserung des OS von Patienten mit TP53-Veränderungen im Vergleich zu CIT. Darüber hinaus können diese Ergebnisse die Diskussion über eine kontinuierliche Therapie mit BTK-Inhibitoren im Vergleich zu Venetoclax-Kombinationen mit fixer Wirkdauer in der Erstlinientherapie der Hochrisiko-CLL beeinflussen. In einer Untergruppe von Patienten, die mit Ibrutinib behandelt wurden, nahm die Tiefe des Ansprechens über mehrere Jahre bis zur uMRD zu, was darauf hindeutet, dass diese Patienten die Therapie sicher absetzen könnten, in Anlehnung an die bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie etablierten Paradigmen.

Jennifer R. Brown, Barbara F. Eichhorst, Nicole Lamanna, et al.

202 Extended Follow-up of ALPINE Randomized Phase 3 Study Confirms Sustained Superior Progression-Free Survival of Zanubrutinib Versus Ibrutinib for Treatment of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)

ALPINE erste Studie, die im direkten Vergleich der BTK-Inhibitoren eine Überlegenheit im PFS zeigen konnte: Anhaltender PFS-Vorteil von Zanubrutinib vs. Ibrutinib

ALPINE, eine randomisierte, multinationale Phase-3-Studie (NCT03734016) bei Patienten mit R/R CLL/SLL, zeigte eine statistisch und klinisch signifikante Überlegenheit von Zanubrutinib gegenüber Ibrutinib hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der Gesamtansprechrate (ORR) und bestätigte das günstige Sicherheits-/Verträglichkeitsprofil von Zanubrutinib (Brown et al. NEJM; 2022). Jetzt, nach 3 Jahren Gesamtnachbeobachtung der Studie, berichten die Autoren über die Ergebnisse einer erweiterten Nachbeobachtungsanalyse.

Studiendesign

Wie bereits publiziert, wurden Patienten mit R/R CLL/SLL, die ≥1 Vortherapie erhalten hatten und eine messbare Erkrankung aufwiesen, im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Zanubrutinib oder Ibrutinib.
Die Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich PFS und ORR, wurden vom Prüfarzt basierend auf den Kriterien des iwCLL von 2008 bewertet, und Sensitivitätsanalysen wurden durchgeführt, um die PFS-Ergebnisse zu bestätigen.
Aktualisierte Sicherheitsanalysen wurden durchgeführt. Alle P-Werte sind deskriptiv.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt wurden 652 Patienten randomisiert, um Zanubrutinib (n=327) oder Ibrutinib (n=325) zu erhalten.
Bis zum 15. Mai 2023 erhielten 63,3% (n=207/327) der Patienten weiterhin Zanubrutinib und 52,3% (n=170/325) weiterhin Ibrutinib.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36,3 Monaten blieb der Vorteil von Zanubrutinib gegenüber Ibrutinib erhalten (HR: 0,67 [95% CI, 0,52-0,86]; 2-seitig P=.002; Abb. 1 im Originalabstract).
Nach 36 Monaten betrug die PFS-Rate 65,8% unter Zanubrutinib und 54,3% unter Ibrutinib.
PFS-Vorteile für Zanubrutinib zeigten sich auch in wichtigen Untergruppen, darunter Patienten mit del(17p)/TP53-Mutationen (HR: 0,52 [95% CI, 0,32-0,83] 2-seitig P=.005), bei denen die PFS-Raten nach 36 Monaten 60,1% bzw. 43,6% betrugen.
Darüber hinaus wurde der PFS-Vorteil von Zanubrutinib in einer Sensitivitätsanalyse bestätigt, die nur Progressions- und Todesereignisse berücksichtigte, die während der aktiven Behandlung auftraten (HR: 0,69 [95% CI, 0,49-0,97]; 2-seitig P=. 031).
Die ORR blieb unter Zanubrutinib höher als unter Ibrutinib (85,0% vs. 74,8%; 2-seitiges P=.001).
Das Ansprechen vertiefte sich in beiden Armen mit CR/CRi-Raten von 10,1% (Zanubrutinib) und 7,4% (Ibrutinib); die Rate von PR-L oder besser betrug 90,2% bzw. 82,8%.
Neunundfünfzig (18,0%) der mit Zanubrutinib und 71 (21,8%) der mit Ibrutinib behandelten Patienten waren verstorben (OS HR: 0,76 [95% KI, 0,54-1,08]); die 36-Monats-OS-Raten betrugen 82,6% (Zanubrutinib) und 79,7% (Ibrutinib).
Die mediane Behandlungsdauer in diesem erweiterten Follow-up betrug 34,7 Monate (Zanubrutinib) und 31,5 Monate (Ibrutinib).
In beiden Behandlungsgruppen waren die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch Nebenwirkungen (20,2%, Zanubrutinib; 24,9%, Ibrutinib) und Krankheitsprogression (12,2%, Zanubrutinib; 16,3%, Ibrutinib).
Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen betrugen 59,6 % bzw. 61,1 % und 14,2 % bzw. 17,6 % für Zanubrutinib und Ibrutinib.

Verträglichkeit

Die häufigsten SARs aller Grade bei Zanubrutinib und Ibrutinib waren COVID-19 (37,3 % vs. 25,6 %), Diarrhö (17,9 % vs. 25,6 %) und Infektionen der oberen Atemwege (25,9 % vs. 17,3 %).
Die Raten an SARs ≥3 und schwerwiegenden SARs betrugen 72,2% bzw. 75,6% und 49,7% bzw. 57,4% für Zanubrutinib und Ibrutinib.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen ≥3 waren Neutropenie (17,3% vs. 16,4%) und Hypertonie (15,1% vs. 12,0%).
Die Rate schwerer Infektionen lag in beiden Behandlungsgruppen bei 30,6%.
Die Abbruchrate aufgrund von Herzproblemen war unter Zanubrutinib niedriger (0,6% [n=2]) als unter Ibrutinib (4,6% [n=15]).
Insgesamt traten unter Zanubrutinib weniger kardiale Ereignisse auf, einschließlich Vorhofflimmern/Flattern (6,2% vs. 16,0%; 2-seitige P<.0001).
In der gesamten Studie traten unter Zanubrutinib keine kardialen Ereignisse vom Grad 5 auf, während dies unter Ibrutinib bei 6 Patienten (1,9%) der Fall war (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Fazit

ALPINE ist die erste Studie, die im direkten Vergleich der BTK-Inhibitoren eine Überlegenheit im PFS zeigen konnte. Nach einem medianen Follow-up von 3 Jahren zeigte sich laut den Studienautoren ein anhaltender PFS-Vorteil von Zanubrutinib gegenüber Ibrutinib. Der anhaltende PFS-Vorteil von Zanubrutinib wurde in allen wichtigen Subgruppen beobachtet, einschließlich mehrerer Sensitivitätsanalysen. Das allgemeine Sicherheits-/Verträglichkeitsprofil stimmte mit früheren Berichten für beide Therapien überein. Das kardiale Sicherheitsprofil blieb für Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib günstig, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale in der verlängerten Nachbeobachtung beobachtet. Nach mehr als drei Jahren Behandlung ist Zanubrutinib bei Patienten mit R/R CLL/SLL weiterhin wirksamer und besser verträglich als Ibrutinib. Zum Zeitpunkt der Präsentation werden Daten mit weiterem Follow-up vorgelegt.

Moritz Furstenau, Adam Giz, Anna-Maria Fink, et al.

203 Long-Term Remissions with MRD-Guided Acalabrutinib, Venetoclax and Obinutuzumab in Relapsed/Refractory CLL: Follow-up Efficacy and Circulating Tumor DNA Analysis of the CLL2-Baag Trial

Ergänzung der konventionellen MRD-Beurteilung mittels FCM durch ctDNA-basierte Analysen scheint Früherkennung von Rezidiven zu verbessern

Die Phase-2-Studie CLL2-BAAG untersuchte laut den Studienautoren eine Dreifachkombination aus Acalabrutinib (acala), Venetoclax (ven) und Obinutuzumab (obi) nach optionalem Debulking mit Bendamustin bei Patienten (pts) mit rezidivierter/refraktärer (r/r) CLL. In der Analyse des primären Endpunkts erreichten 75,6% der Patienten eine nicht nachweisbare MRD (uMRD) im peripheren Blut (PB) bei der abschließenden Reinjektion (RE) nach ca. 6 Monaten in der 3er-Gruppe (Cramer, Lancet Haematol. 2022). Die Autoren berichten nun über Wirksamkeitsdaten und Analysen der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) mit zusätzlichem Follow-up.

Studiendesign

In der Induktionsphase wurde Obi in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15) begonnen und in den Zyklen 2-6 vierwöchentlich verabreicht.
Acala wurde in Zyklus 2 und Ven in Zyklus 3 hinzugefügt.
Die Erhaltungstherapie mit kontinuierlicher Gabe von Acala und Ven und 3-monatlicher Gabe von Obi wurde bis zum Erreichen einer tiefen Remission mit uMRD <10-4 im PB oder bis zu 24 Monaten (mo) durchgeführt.
Die MRD wurde zentral mittels Durchflusszytometrie (FCM) im PB und mittels digitaler Tropfen-PCR (ddPCR) von patientenspezifischen VDJ-Rearrangements und CLL-bezogenen Mutationen im Blutplasma gemessen.
uMRD war definiert als <1 CLL-Zelle/10.000 Leukozyten (<10^-4) und keine nachgewiesene ctDNA.

Baseline

Insgesamt wurden 46 Patienten in die Studie eingeschlossen, 1 Patient musste aufgrund einer retrospektiv festgestellten Verletzung der Ausschlusskriterien von der Analyse ausgeschlossen werden.
Die mediane Anzahl der Vortherapien betrug 1 (Range 1-4),
18 Patienten (40%) hatten vor Einschluss einen BTK-Inhibitor (BTKi) und/oder Ven (BTKi: 8, Ven: 7, beide: 3) erhalten,
14/44 Patienten (31,8%) hatten del(17p) und/oder TP53-Mutationen, 34 (75,6%) hatten nicht-mutierte IGHV.

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Beobachtungszeit von 34,4 Monaten (Range 12,0-39,2) schieden alle 45 Patienten aus der Studie aus.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 14,7 Monate (Range 6,1-32,9), 2 Patienten (4,4%) brachen die Behandlung innerhalb der ersten 6 Induktionszyklen ab, beide aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs).
Beim MRD- und Response-gesteuerten Ansatz brachen 25 Patienten (55,6%) die Therapie aufgrund einer bestätigten uMRD ab, und 9 Patienten (20,0%) beendeten die maximal 8 Erhaltungszyklen aufgrund einer persistierenden MRD und/oder des Ausbleibens eines vollständigen Ansprechens.
Wie berichtet, lag die uMRD-Rate in PB bei RE bei 75,6%, wobei 10 Patienten eine nachweisbare MRD ≥10^-4
Im Verlauf der Erhaltungstherapie erreichten 7 dieser 10 Patienten (70%) eine uMRD, 1 Patient hatte eine Richter-Transformation (RT) und 2 Patienten hatten nach 8 Zyklen Erhaltungstherapie noch eine nachweisbare MRD (vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).
Von allen behandelten Patienten erreichten 42 von 45 Pat. (93,3%) zu jedem Zeitpunkt eine uMRD <10^-4 im PB, darunter 17 von 18 Patienten (94,4%), die zuvor Ven und/oder einem BTKi ausgesetzt waren, und 13 von 14 Patienten (92,9%) mit TP53-Aberrationen.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten von uMRD in PB betrug 5,4 Monate ab Beginn der Studienbehandlung.
Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde nicht erreicht, die geschätzte 30-Monats-PFS-Rate für die gesamte Studienpopulation betrug 88,2% (Abbildung 1B).
Ein ähnliches PFS wurde für Patienten mit TP53-Aberrationen (30-Monats-PFS 85,7%) und für Patienten, die zuvor mit BTKi und/oder ven behandelt worden waren (30-Monats-PFS 93,3%), beobachtet.
Das geschätzte Gesamtüberleben nach 30 Monaten betrug 100%. 18 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung verstarb ein Patient an COVID-19.

Insgesamt standen 564 gepaarte FCM/ctDNA-Proben zur Verfügung.

Insgesamt traten 17 MRD-Rezidive (nach uMRD mit beiden Methoden) auf.
Davon wurden 11 zuerst durch ctDNA und 3 durch FCM nachgewiesen (+3 mit übereinstimmendem Nachweis, Abbildung 1C).
Unter den Patienten mit frühem ctDNA-Nachweis schienen mehr Patienten eine Hochrisikogenetik (nicht-mutiertes IGHV bei 10/11 Patienten, komplexer Karyotyp bei 4/8 ausgewerteten Patienten), del(11q) und eine frühere Exposition gegenüber ven/BTKi aufzuweisen als unter den Patienten mit frühem FCM-Nachweis, und MRD-Rezidive schienen früher aufzutreten (im Mittel 7,1 Monate nach Therapieende).
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass bei 2 von 3 CLL-Progressionen (PD, beide nodal mit normaler Lymphozytenzahl) ctDNA 6 Monate/14 Monate vor MRD durch FCM und 7 Monate/17 Monate vor klinischer PD nachgewiesen wurde, beim dritten Patienten traten ctDNA und FCM-MRD gleichzeitig auf.
Bei einem Patienten mit RT (DLBCL) wurde zum Zeitpunkt der Diagnose VDJ-spezifische ctDNA nachgewiesen, während die FCM-MRD negativ blieb.

Verträglichkeit

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (02/2023) wurden 50 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) gemeldet, davon 33 mit CTC G3, 6 mit CTC G4 und 1 mit CTC G5.
Die häufigsten SAEs waren COVID-19 (n=8), andere Pneumonien (n=5), infusionsbedingte Reaktionen (n=5) und Neutropenien (n=3).

Fazit

Temporäre MRD-gesteuerte Therapien mit Acala, Ven und Obi führten laut den Studienautoren zu einer geschätzten 30-Monats-PFS-Rate von 88,2% bei Patienten mit r/r CLL. Die Remissionen vertieften sich mit fortschreitender Behandlung, und fast alle Patienten erreichten eine uMRD im PB, einschließlich Patienten mit TP53-Aberrationen und Patienten, die in früheren Therapielinien mit BTKi und/oder Ven behandelt worden waren. Die Ergänzung der konventionellen MRD-Beurteilung mittels FCM durch ctDNA-basierte Analysen scheint gemäss den Autoren die Früherkennung von Rezidiven zu verbessern.

Othman Al-Sawaf, Rudy Ligtvoet, Sandra Robrecht, et al.

204 Tislelizumab Plus Zanubrutinib in Patients with Richter Transformation: Primary Endpoint Analysis of the Prospective, Multi-Center, Phase-II RT1 Trial of the German CLL Study Group

Kombinierte Checkpoint- und BTK-Inhibition mit Tislelizumab plus Zanubrutinib: Wirksame und gut verträgliche Behandlungsstrategie für Patienten mit Richter-Transformation

Die Richter-Transformation (RT) beschreibt laut den Studienautoren die Entwicklung eines aggressiven Lymphoms, in den meisten Fällen ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) oder ein Hodgkin-Lymphom (HL), bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Patienten mit RT haben mit Chemoimmuntherapien (CIT) wie R-CHOP eine schlechte Prognose mit Gesamtansprechraten (ORR) von <40% und einem medianen Gesamtüberleben (OS) von 6-8 Monaten. Zielgerichtete Therapien haben das Potenzial, die Ergebnisse zu verbessern, aber bisher wurden nur wenige prospektive Studien zu dieser Entität durchgeführt. Die Autoren stellen erste Daten der internationalen Phase-II-Studie RT1 vor, in der der PD1-Inhibitor Tislelizumab mit dem Next-Generation-BTK-Inhibitor Zanubrutinib zur Behandlung von Patienten mit RT kombiniert wurde.

Studiendesign

In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit histologisch gesicherter RT (DLBCL oder HL [HL nur, wenn sie für eine Standardtherapie nicht geeignet sind]), die sich bis zu einem Zyklus einer gegen die RT gerichteten Therapie unterzogen hatten.
Jeder Zyklus (von 21 Tagen) bestand aus einer Infusion von 200 mg Tislelizumab an Tag 1 und 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich oral.
Auf sechs Induktionszyklen folgten sechs Konsolidierungszyklen; bei Patienten mit komplettem Ansprechen (CR), partiellem Ansprechen (PR) oder stabiler Erkrankung (SD) wurde die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zur Unverträglichkeit fortgesetzt.
Primärer Endpunkt war die ORR nach Induktionstherapie bei Patienten, die ≥ 3 Zyklen gemäß der verfeinerten Lugano-Klassifikation erhielten, um die Nullhypothese von ≤0,40 zu testen. Sekundäre Endpunkte waren Dauer des Ansprechens (DOR), progressionsfreies Überleben (PFS), operatives Ergebnis und Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT).

Baseline

Von den 59 eingeschlossenen Patienten erhielten 48 Patienten mindestens 3 Behandlungszyklen und bildeten die Analysepopulation gemäß Studienprotokoll.
11 Patienten beendeten die Behandlung vorzeitig aufgrund von Abbruch, Tod, PD oder Toxizität.
Die mediane Beobachtungszeit betrug 13,9 Monate (Interquartilsbereich 1,7-35,9).
Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Range 45-82 Jahre).
22 (45,8%) der Patienten hatten ECOG 1 oder höher.
Der mediane LDH-Wert zu Studienbeginn betrug 335 U/l.
16 (34,8%) Patienten hatten del(17p)/TP53mut, 29 (70,7%) Patienten hatten nicht-mutiertes IGHV.
25 (64,1%) Patienten hatten ein hohes oder sehr hohes CLL-Risiko gemäß CLL-IPI, 11 (28,2%) ein mittleres und 3 (7,7%) ein niedriges Risiko.
Ein komplexer Karyotyp (≥3 Aberrationen) wurde bei 16 (42,1%) Patienten festgestellt.
46 (95,8%) Patienten hatten eine DLBCL-RT und 2 (4,2%) Patienten eine HL-RT.
Bei 26 (54,2%) Patienten wurde die RT als klonal verwandt mit CLL angegeben (22 [45,8%] unbekannt).
Insgesamt hatten 36 (75,0%) Patienten zuvor eine CLL-gerichtete Therapie erhalten, darunter CIT (25 Patienten) und zielgerichtete Substanzen (32 Patienten) sowie eine vorherige allogene Stammzelltransplantation (SCT) bei 3 Patienten.
12 Patienten (25,0%) hatten eine behandlungsnaive CLL.
13 Patienten (27,1%) hatten zuvor eine RT-gerichtete Therapie erhalten, darunter CHOP-ähnliche Therapien und BTK-Inhibitoren.
35 Patienten (72,8%) hatten zuvor keine RT-gerichtete Therapie erhalten.

Behandlungsergebnisse

Achtundzwanzig der 48 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an, was zu einer ORR von 58,3% (95% CI, 0,43-0,72) führte, darunter 9 (18,8%) CR und 19 (39,6%) PR, womit der primäre Endpunkt der Studie erreicht wurde (p=0,008) (vgl. Abb. A im Originalabstract).
SD wurde bei 6 (12,5%) Patienten beobachtet, 11 (22,9%) Patienten hatten eine progrediente Erkrankung (PD), drei Patienten konnten aufgrund einer PD nicht beurteilt werden.
Das mediane DOR wurde nicht erreicht, die 6-Monats-DOR-Rate betrug 70,6%.
Das mediane PFS betrug 10 Monate (95% CI 3,8 -16,3) mit einer 12-Monats-Rate von 46,9% (Abb. B).
Das mediane OS wurde nicht erreicht (12-Monats-OS-Rate 74,7%).
Das mediane TTNT wurde nicht erreicht (12-Monats-TTNT-Rate 56,2%).
Die Post-Protokoll-Behandlung umfasste in 21 Fällen (48,8%) eine CIT, in einem Fall (2,3%) eine Strahlentherapie, in 7 Fällen (16,3%) eine BTK/BCL2-Inhibition und in 8 Fällen (18,6%) eine allogene SZT.
Die SZT wurde bei 2 Patienten mit PR als Konsolidierung und bei 5 Patienten mit SD/PD (ein Ansprechen fehlte) als Salvagetherapie durchgeführt.

Verträglichkeit

Insgesamt wurden 606 unerwünschte Ereignisse (UE) berichtet, von denen 173 (28,5%) ≥ Grad 3 und 129 (21,3%) schwere UE waren.
Von den 29 Patienten, die die Studienbehandlung abbrachen, waren drei auf Toxizität zurückzuführen, die übrigen auf PD und/oder den Beginn der nächsten Therapielinie.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen (17,7%), einschließlich Covid-19, Pneumonie und Harnwegsinfektionen, gastrointestinale Störungen (12,7%), einschließlich Diarrhö und Übelkeit, sowie Störungen des Blut- und Lymphsystems (11,2%), einschließlich Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie.

Fazit

Die kombinierte Checkpoint- und BTK-Inhibition mit Tislelizumab plus Zanubrutinib ist laut den Studienautoren eine wirksame und gut verträgliche Behandlungsstrategie für Patienten mit RT. Das Ansprechen ist dauerhaft und das Gesamtüberleben in der RT1-Studie ist angesichts der ansonsten schlechten Prognose der RT ermutigend. Translationale Studien werden derzeit durchgeführt, um Prädiktoren für das Ansprechen auf die Checkpoint-Inhibition bei RT zu identifizieren.