CML: Clinical and Epidemiological: Treatment-Free Remission and Prognostication
Link to Abstracts CML: Clinical and Epidemiological: Treatment-Free Remission and Prognostication
- 445 Trial of Imatinib after Ponatinib Induction (TIPI) in the Front-Line Treatment of Chronic Phase (CP) Chronic Myeloid Leukemia (CML) Setting. Report of the First Therapeutic Sequence
- 446 Treatment Free Remission after Nilotinib Plus Peg-Interferon Alpha Induction and Peg-Interferon Alpha Maintenance Therapy for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia Patients; The Tiger Trial
- 447 Age-Related Clonal Hematopoiesis Mutations Detected at the Time of Stopping Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy Predict the Achievement of Treatment-Free Remission for Patients with CML
- 448 Is the Eutos Long Term Survival (ELTS) Score a Useful Marker to Predict Outcome in Children with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP)? the Experience of the International Registry of Childhood CML
- 449 Impact of Mutations in Blood Cancer–Related Genes on Clinical Outcomes in Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) after >2 Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) in the Ascembl Trial
- 450 With up to 8 Years of Therapy, Asciminib (ASC) Monotherapy Demonstrated Continued Favorable Efficacy, Safety, and Tolerability in Patients (Pts) with Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (Ph+ CML-CP) without the T315I Mutation: Final Results from the Phase 1 X2101 Study
Franck E. Nicolini, Aude Charbonnier, et al.
445 Trial of Imatinib after Ponatinib Induction (TIPI) in the Front-Line Treatment of Chronic Phase (CP) Chronic Myeloid Leukemia (CML) Setting. Report of the First Therapeutic Sequence
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Ponatinib: Hohe antileukämische Aktivität als Erstlinientherapie mit hohen frühen molekularen Ansprechraten bei nicht vernachlässigbarer schwerer - insbesondere kardiovaskulärer - Toxizität bei 30 mg QD
Die Verhinderung der Krankheitstransformation, die typischerweise in den ersten Jahren der Behandlung auftritt, ist laut den Studienautoren eines der Hauptziele der Behandlung von CP-CML mit TKI. Darüber hinaus stellt die therapiefreie Remission (TFR) eine weitere große Herausforderung dar. In-vitro-Daten zeigen, dass Ponatinib einer der stärksten Inhibitoren sowohl des Wildtyps als auch des mutierten BCR::ABL1-TK ist, was bei stark vorbehandelten CML-Patienten mit Unverträglichkeit oder Resistenz gegenüber anderen Wirkstoffen von Vorteil ist. In dieser Studie untersuchten die Autoren die Sicherheit und Wirksamkeit einer 6-monatigen Debulking-Strategie mit Ponatinib als Erstlinientherapie bei neu diagnostizierter CP-CML, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Imatinib, um einen hohen Anteil der Patienten in die TFR zu bringen.
Studiendesign
- In diese offene akademische Phase-II-Studie (NCT04070443) wurden neu diagnostizierte erwachsene CP-CML-Patienten <65 Jahre mit einem BCR::ABL1-Haupttranskript und ohne signifikante kardiovaskuläre Grunderkrankung, unkontrollierte Hypertonie oder Diabetes mit Zielorganschädigung, QTc-Verlängerung und adäquater Organfunktion eingeschlossen.
- Sie wurden nach dem ELTS-Score stratifiziert. Der primäre Endpunkt ist der Effekt der Ponatinib-Induktion auf die Rate der Patienten, die die von unserer Gruppe definierten TFR-Kriterien bei M36 erreichen (Rea et al. Cancer, 2018). Sekundäre Endpunkte waren die Sicherheit und klinische Aktivität dieser Strategie, die Pharmakokinetik (PK) von Ponatinib, die Lebensqualität unter beiden Inhibitoren und die Compliance.
- Die Patienten wurden mit Ponatinib 30 mg QD für 6 Monate behandelt, gefolgt von Imatinib 400 mg QD bis zum Erreichen der TFR-Kriterien (d.h. MR4, >2 Jahre) vor M60. Alle molekularen Auswertungen wurden zentralisiert und die BCR::ABL1-Transkripte in % auf der Internationalen Skala (IS) ausgedrückt. Diese Analyse basiert auf dem Intention-to-treat-Prinzip.
Baseline
- Es wurden 178 Patienten gescreent, 170 eingeschlossen und 169 zwischen November 2019 und Oktober 2022 behandelt.
- Das Durchschnittsalter betrug 48 (18-65) Jahre, 113 Patienten waren männlich (67%).
- Ein Patient hatte ein kryptisches Ph und 15 (9%) Patienten hatten zusätzliche Chromosomenanomalien (ACA).
- Vierundachtzig (51,5%) Patienten hatten b2a2-Transkripte und 99 (61%) Patienten hatten b3a2-Transkripte.
- Die ELTS war bei 67 (40%) Patienten niedrig, bei 73 (44%) Patienten mittel und bei 27 (16%) Patienten hoch.
- Bei 2 Patienten konnte er nicht berechnet werden (1 Splenektomie, 1 keine Beurteilung der Milz).
- Der ESC-Score (European Society of Cardiology) lag bei 158/167 (93%) auswertbaren Patienten bei <2%, bei 8 (5%) Patienten bei 3-9% und bei 1 (2%) Patienten bei >10%.
- 101 (60%) der Patienten hatten nie geraucht, 46 (27%) waren ehemalige Raucher.
Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt des Datenbankabschlusses betrug 18 (3-33) Monate. Hier sind nur die Induktionsdaten dargestellt.
Die mediane Anzahl der Tage unter Ponatinib betrug 172 (1-193) und die mediane Ponatinib-Dosis 30 (16,5-32) mg täglich.
Verträglichkeit
- Insgesamt traten nach median 51 (0-186) Tagen 135 Nebenwirkungen vom Grad 3-5 auf: 123 (91%) vom Grad 3, 11 (8%) vom Grad 4 und 1 tödliche Nebenwirkung;
- 49 (36%) waren hämatologisch, 86 (64%) nicht-hämatologisch und 109 (81%) wurden als mit der Studienbehandlung assoziiert betrachtet.
- Sieben Patienten (5%) brachen die Behandlung mit Ponatinib dauerhaft ab und 56 (41,5%) erhielten die volle geplante Dosis.
- Es traten 6 (4,5%) kardiale Ereignisse vom Grad 3-5 (1 tödlicher Herzstillstand) und 17 (12,5%) vaskuläre Ereignisse (15 neu aufgetretene Hypertonie, 1 Lungenembolie, 1 Karotisstenose) auf. Ihre kumulative Inzidenz ist in Abbildung 1A im Originalabstract dargestellt.
- Verdauungsstörungen und klinische hepatobiliäre Ereignisse traten bei 10 (7,5%), Infektionen bei 7 (5%), eine Erhöhung der Lipase bei 15 (11%) und eine Erhöhung der Leberenzyme bei 20 (15%) der Patienten auf.
- Augen-, Haut- und neurologische Ereignisse traten bei weniger als 2% der Patienten auf.
Behandlungsergebnisse
- Was die Wirksamkeit betrifft, so waren 147 auswertbare Patienten/158 (93%) in M1 in CHR, 115 in M3 in CCyR (70,5%) und 158/163 (97%) in EMR.
- Die mediane Halbwertszeit (berechnet mit ABL1 als Referenzgen) betrug 13,5 (11,5-17,5) Tage.
- Die kumulative Inzidenz des molekularen Ansprechens ist in Abbildung 1B dargestellt.
- Siebenundvierzig der 157 untersuchten Patienten (30%) zeigten ein tiefes molekulares Ansprechen auf M6.
- Ein Patient (0,6%) entwickelte eine myeloische Blastenkrise und überlebte vor der Transplantation in CR.
- Die PK-Daten und ihre Beziehung zu Sicherheit und Wirksamkeit werden vorgestellt.
- Die univariate Analyse zeigte, dass die Halbwertszeit der einzige Faktor war, der die MR4,5 bei M6 beeinflusste.
Fazit
Ponatinib zeigt laut den Studienautoren eine hohe antileukämische Aktivität als Erstlinientherapie bei ausgewählten neu diagnostizierten CP-CML-Patienten mit hohen frühen molekularen Ansprechraten bei nicht vernachlässigbarer schwerer - insbesondere kardiovaskulärer - Toxizität bei 30 mg QD. Ob sich dies auch in signifikanten TFR-Raten niederschlägt, wird sich zu einem späteren Zeitpunkt zeigen.
Andreas Hochhaus, Andreas Burchert, Susanne Saussele, et al.
446 Treatment Free Remission after Nilotinib Plus Peg-Interferon Alpha Induction and Peg-Interferon Alpha Maintenance Therapy for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia Patients; The Tiger Trial
Die Überlebenswahrscheinlichkeit von CML-Patienten ist annähernd normal
Die TIGER-Studie (NCT01657604) ist laut den Studienautoren eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombinationstherapie aus Nilotinib (NIL) und NIL + pegyliertem Interferon alpha2b (IFN) mit IFN-Erhaltungstherapie als Erstlinientherapie bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase.
Studiendesign
- Insgesamt wurden 717 Patienten aus 110 Zentren in Deutschland, der Schweiz und Tschechien rekrutiert.
- In einer Pilotphase (n=25) wurde die Durchführbarkeit der Kombination von NIL 300 mg BID und IFN (30-50µg/Woche je nach Verträglichkeit und Beginn nach 6 Wochen NIL-Monotherapie) validiert.
- In der Hauptphase wurden 692 Patienten auf NIL (n=353) und NIL/IFN (n=339) randomisiert.
- Das Erreichen einer signifikanten molekularen Remission (MMR, BCR::ABL1 <0,1% auf der internationalen Skala, IS) nach >24 Monaten (mo) Therapie war Trigger für den Beginn der Erhaltungsphase; die therapiefreie Remission (TFR) begann bei Patienten mit >12 mo Persistenz von MR4 (BCR::ABL1 <0,01% IS) nach >36 mo Gesamttherapie. Die Lebensqualität (QoL) wurde mit den Fragebögen EORTC QLQ-C30 und CML24 erfasst.
Behandlungsergebnisse
- Von den 692 randomisierten Patienten waren 411 männlich (59%), das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (18-85).
- Im Monotherapiearm betrug die mediane Behandlungsdauer mit NIL 3,1 Jahre (0,02-8,9), die mediane Tagesdosis 600 mg (183-764).
- Im Kombinationsarm betrug die mediane Behandlungsdauer mit NIL 2,3 Jahre (0,02-9,1), die mediane Tagesdosis 600 mg (106-792).
- Die mediane Behandlungsdauer mit IFN betrug 2,4 Jahre (0-9,0). Im Median wurden 77 (0-485) IFN-Injektionen verabreicht, die mediane IFN-Dosis pro Injektion betrug 30 µg (0-50).
- Die Wahrscheinlichkeiten für MMR und MR4.5 (BCR::ABL1 <0,0032% IS, vgl. Abb. 1 im Originalabstract) bis 24 Monate betrugen 89% (95% CI: 85-92%) und 49% (44-55%) vs. 93% (89-95%) und 64% (59-69%) mit NIL vs. NIL/IFN.
- Bei 356 Patienten (53%), die sich für die Absetzphase qualifizierten (NIL, n=197; NIL/IFN, n=159), betrug die Wahrscheinlichkeit, dass die MMR bis zum Ende der 24 Monate erhalten blieb, 53% (45-60 %) bzw. 62% (54-70 %) nach NIL bzw. NIL/IFN in einer Intention-to-treat-Analyse (p=0,13).
- 273 (40%) der in Frage kommenden Patienten brachen die Therapie tatsächlich ab (Per-Protocol-Analyse, NIL, n=163; NIL/IFN, n=110).
- Die Wahrscheinlichkeit einer TFR nach 24 Monaten betrug 53% (45-61%) gegenüber 59% (49-68%) für NIL bzw. NIL/IFN (Abb. 2).
Fünfzehn Patienten (2,2%) mit atypischen BCR::ABL1-Transkripten (e1a2, n=7; e19a2, n=4; e8a2, n=2; e13a3 und e14a3, jeweils n=1) wurden randomisiert und erhielten NIL (n=7) oder NIL/IFN (n=8).
- Nach einer medianen Behandlungsdauer von 37 Monaten (36-39) erreichten und hielten 9 Patienten eine BCR::ABL1-Reduktion von mindestens 4 Größenordnungen und kamen für die TFR in Frage.
- Bei 6 Patienten konnte keine individuelle Transkriptionsreduktion von mindestens 3 log erreicht werden.
- Die TFR wurde bei 7 Patienten begonnen und nach 32 Monaten (Spanne: 20-84 Monate) bei 6 Patienten fortgesetzt.
Verträglichkeit
- Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (Grad 3-5) waren arterio-vaskuläre Störungen bei 9 vs. 8%, Fatigue bei 2 vs. 4%, Thrombozytopenie bei 8 vs. 8% und Erhöhung der Alaninaminotransferase bei 4 vs. 9% der Patienten in der NIL- bzw. NIL/IFN-Gruppe.
- Analysen der Lebensqualität ergaben, dass die Patienten im NIL/IFN-Arm eine geringere kognitive Leistungsfähigkeit und eine höhere Rate an Fatigue aufwiesen, insbesondere bei Patienten, die älter als 40 Jahre waren.
PFS, OS, Progression
- Insgesamt kam es bei 24 Patienten (NIL, n=13; NIL/IFN, n=11) zu einem Fortschreiten der Erkrankung.
- Nach 8 Jahren betrug das progressionsfreie Überleben 94% (95% KI: 90-96%) bzw. 92% (88-95%), das Gesamtüberleben 95% (92-97%) bzw. 94% (91-97%) in der NIL- bzw. NIL/IFN-Gruppe.
- 28 Patienten (3,9%) erhielten eine allogene Stammzelltransplantation, davon 14 nach Krankheitsprogression. 35 Patienten starben (NIL, n=18; NIL/IFN, n=17), 9 im Zusammenhang mit der CML.
Fazit
Die Überlebenswahrscheinlichkeit von CML-Patienten ist laut den Studienautoren annähernd normal. Die Kombination von NIL mit IFN ist mit einer höheren Rate an molekularem Ansprechen, aber auch mit einer schlechteren Verträglichkeit assoziiert. Die Fortsetzung der IFN-Therapie ist durchführbar und führte zu einer tendenziell höheren Rate an Langzeit-TFR.
Die Studie wurde im Auftrag der Deutschen CML-Studiengruppe in Zusammenarbeit mit der Ostdeutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatologie und Onkologie (OSHO) und der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) durchgeführt.
Omer Karrar, Moazah Iftikhar, Kristen McCullough, et al.
447 Age-Related Clonal Hematopoiesis Mutations Detected at the Time of Stopping Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy Predict the Achievement of Treatment-Free Remission for Patients with CML
CHIP-Status könnte eine Schlüsselvariable für die Entscheidungsfindung und die Überwachung der therapiefreien Remission sein
Die Zunahme von Mutationen, die einen Wettbewerbsvorteil in hämatopoetischen Zellen gesunder Individuen darstellen, ist laut den Studienautoren während des Alterungsprozesses normal und wird als klonale Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (CHIP) bezeichnet. Durch Sequenzierungsstudien haben die Autoren CHIP-verwandte Mutanten in Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) entdeckt. CHIP-Mutanten könnten nicht-leukämischen Zellen einen selektiven Wachstumsvorteil verschaffen, der ihre klonale Expansion in der Remission fördert und möglicherweise die therapiefreie Remission (TFR) beeinflusst, wenn CHIP-Klone einen entstehenden BCR::ABL1-Klon verdrängen.
Studiendesign
- Es sollte untersucht werden, ob CHIP-Mutanten, die zum Zeitpunkt des Absetzens einer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie nachgewiesen werden, das Erreichen der TFR beeinflussen können.
- Eine RNA-basierte Sequenzierungsmethode, die auf 17 der am häufigsten mutierten CHIP-Gene abzielt, wurde entwickelt und auf Blutproben von 150 TFR-Patienten angewendet.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit der TFR-Patienten betrug 71 Monate.
- Die CHIP-Mutanten erfüllten strenge Pathogenitätskriterien auf der Grundlage ihres Potenzials, Wachstums- und Überlebensvorteile zu vermitteln, d. h. dieselben Kriterien wie Krebs-Treibermutationen. Eine Allelhäufigkeit (VAF) von >0,4% wurde reproduzierbar nachgewiesen.
Fazit
Das Vorhandensein von CHIPTOC beim Absetzen des TKI, eine kürzere BCR::ABL1-Halbierungszeit und e14a2 BCR::ABL1-Transkripte waren laut den Studienautoren unabhängige Prädiktoren für die TFR nach 12 und 84 Monaten. Der verzögerte Verlust der MMR, der bei einer Minderheit der Patienten mit CHIPTOC auftrat, könnte mit der Konkurrenz zwischen CHIP-Klonen und einem leukämischen Restklon zusammenhängen. Bei diesen Patienten schwankten die BCR::ABL1-Werte in den ersten 12 Monaten nach Therapieende und vor dem späten Rezidiv. Möglicherweise sind neue Strategien erforderlich, um das Risiko eines späten Rückfalls bei diesen Patienten zu verringern. Bei Patienten, bei denen die TFR bis zu 12 Monate in einem stabilen MR4,5 gehalten werden konnte, war das Risiko eines späten Rückfalls beruhigend gering. Der CHIP-Status könnte eine Schlüsselvariable für die Entscheidungsfindung und die Überwachung der TFR sein.
Frederic Millot, Joe De Keizer, Markus Metzler, et al.
448 Is the Eutos Long Term Survival (ELTS) Score a Useful Marker to Predict Outcome in Children with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP)? the Experience of the International Registry of Childhood CML
Verfeinerter prognostischer Score speziell für die pädiatrische Population muss entwickelt und validiert werden
Die CML ist laut den Studienautoren eine sehr seltene Erkrankung im Kindesalter. Ziel dieser Arbeit ist es, die Charakteristika von Kindern mit CML in der chronischen Phase (CP) zu beschreiben und die Ergebnisse dieser pädiatrischen Population zu ermitteln.
Studiendesign
- Die Autoren analysierten retrospektiv Kinder mit CML in der chronischen Phase, die im Internationalen Register für chronische myeloische Leukämie im Kindesalter (I-CML-Ped Study; NCT01281735), der größten Kohorte von Kindern mit CML, registriert sind.
Studienergebnisse
- Zwischen Januar 2011 und März 2021 wurden 576 CML-Patienten registriert, die zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 18 Jahre waren.
- Die Autoren wählten retrospektiv 535 (92,8%) Kinder mit CP nach den Kriterien des European Leukemia Network (ELN) zum Zeitpunkt der Diagnose aus.
- Jungen machten 58% aller Patienten aus, das Verhältnis Jungen zu Mädchen betrug 1,25. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung betrug 12,4 Jahre (Spanne von 8 Monaten bis 18 Jahren).
- Die häufigsten Symptome zum Zeitpunkt der Diagnose waren Asthenie, Gewichtsverlust und Bauchschmerzen bei 46%, 25% bzw. 23% der Patienten.
- CML bei CP wurde bei 80 (16%) Kindern zufällig diagnostiziert, als aus medizinischen Gründen eine Blutuntersuchung durchgeführt wurde.
- Bei der Diagnose wurde nur bei einem Patienten eine Thrombose festgestellt, während bei 20% der Kinder Blutungen auftraten.
- Blutungszeichen waren mit einer höheren Inzidenz einer tastbaren Milz (p=0,0007), höheren Leukozyten- (p<0,0001) und Thrombozytenzahlen (p=0,02) und niedrigeren Hämoglobinwerten (p=0,02) assoziiert.
- Klinische Zeichen einer Leukostase wurden bei 88 (16,5%) Patienten beobachtet.
- Zum Zeitpunkt der Diagnose war die Milz bei 76% der Patienten tastbar und lag im Median 9 cm (Spanne: 1 bis 32) unterhalb des Rippenrandes.
- Die Leukozytenzahl betrug im Median 222 g/l (Quartil: 95-353).
- Es gab keinen statistischen Unterschied zwischen Jungen und Mädchen bezüglich der Häufigkeit von Leukostasezeichen, der Häufigkeit von Splenomegalie, der Milzgröße, der medianen Leukozytenzahl und des Hämoglobinwertes, aber die mediane Thrombozytenzahl war bei den Mädchen signifikant höher (p<0,0001).
- Die Mehrheit der Kinder (67%) wurde anhand des Eutos Long Term Survival Score (ELTS) der Niedrigrisikogruppe zugeordnet.
- Die Erstlinientherapie bestand bei 482 Kindern mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,6 Jahren (IQR 2,2-8,4) aus Imatinib. Davon blieben 208 Kinder (43%) auf Imatinib mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,9 Jahren (IQR: 1,5-5,6).
- Der Hauptgrund für den Wechsel (38,7% der Wechsel) war das Ausbleiben eines hämatologischen, zytogenetischen oder molekularen Ansprechens.
- Von den mit Imatinib in der Erstlinientherapie behandelten Patienten starben 15 (3,1%), und die Wahrscheinlichkeit für ein Gesamtüberleben nach 36 Monaten betrug 97,4% (95% KI: 95-99%) (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
- Der ELTS-Score wurde für 406 dieser Patienten berechnet: Das 3-Jahres-Überleben betrug 98,1% (95% CI: 96,3-100%), 94,4% (95% CI: 89,1-99,9%) bzw. 95% (95% CI: 88,5-100%) in der Niedrig-, Mittel- und Hochrisikogruppe (p logrank=0,009).
- Neunzehn dieser Patienten (3,9%) wechselten aufgrund einer Progression (akzelerierte oder blastische Phase) unter Imatinib auf eine andere Therapie.
- Das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 3 Jahren betrug 97,1% (95% KI: 94,9-99,2%), 91,7% (95% KI: 84,5-98,3%) bzw. 72,0% (95% KI: 59-87,9%) in der ELTS-Gruppe mit niedrigem, mittlerem bzw. hohem Risiko (p logrank<0,001) (Abbildung 2).
Fazit
Die Analyse der klinischen und biologischen Parameter der größten Kohorte von Kindern mit CML in CP zeigte, dass die pädiatrische CML durch eine massive Erkrankung (große Splenomegalie, hohe Leukozytenzahl) charakterisiert ist. Diese Merkmale führten jedoch nicht zu einer niedrigen Ansprechrate, und die Ergebnisse waren ähnlich wie bei Erwachsenen. Während der ELTS-Score die Kinder mit den schlechtesten Ergebnissen identifizieren kann, muss laut den Studienautoren ein verfeinerter prognostischer Score speziell für die pädiatrische Population entwickelt und validiert werden.
Susan Branford, Andreas Hochhaus, Michael Mauro, et al.
449 Impact of Mutations in Blood Cancer Related Genes on Clinical Outcomes in Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) after >Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) in the Ascembl Trial
Mutationen als potenzielle Biomarker, um Patienten mit höherem Risiko für Therapieversagen in späteren Therapielinien zu identifizieren
Somatische Mutationen in Genen, die mit Blutkrebs assoziiert sind, werden bei CML-AP häufig nachgewiesen. Die am häufigsten mutierten Gene sind laut den Studienautoren RUNX1, ASXL1, IKZF1 (submikroskopische Deletionen) und BCR::ABL1 (Mutationen der Kinasedomäne). ASXL1 ist die am häufigsten nachgewiesene Mutation bei der CML-Diagnose (≈9%). Die Inzidenz und der Einfluss von Mutationen in Genen, die mit Blutkrebs assoziiert sind, bei Patienten mit CML-CP, die zuvor mit >2 TKIs behandelt wurden, sind jedoch nicht beschrieben worden, da sich genomische Studien auf Patienten bei Diagnose oder Krankheitsprogression konzentriert haben. Mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 2 Jahren in der Phase-3-Studie ASCEMBL hat Asciminib (ASC) weiterhin eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Bosutinib (BOS) bei Patienten mit CML-CP nach >2 vorherigen TKI gezeigt, und die Analyse somatischer Krebsgenmutationen in dieser Patientenpopulation hat das Potenzial, zusätzliche Informationen über das Ansprechen der Patienten auf die Studientherapien oder über die Charakteristika der Erkrankung in späteren Therapielinien zu liefern. Die Autoren präsentieren eine deskriptive Analyse von Mutationen in der ASCEMBL-Patientenpopulation, einschließlich Häufigkeiten, Koinzidenzen und Assoziationen von Mutationen mit klinischen Ergebnissen, insbesondere Major Molecular Response (MMR) und Therapieversagen (TF; definiert als Therapieabbruch aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit).
Fazit
ASXL1-Mutationen werden laut den Studienautoren bei der CML-Diagnose am häufigsten nachgewiesen und waren in dieser Studie bei Patienten mit CML-CP, die zuvor mit >2 TKIs behandelt worden waren, in der BL gehäuft, was auf eine Rolle bei der TKI-Resistenz hindeutet. RUNX1- und IKZF1-Mutationen, die bei der CML mit dem Übergang in die akzelerierte oder Blastenphase assoziiert sind, waren in dieser Patientenpopulation sehr selten, was ihre Rolle bei der Krankheitsprogression der CML unterstützt. Die hohe Häufigkeit des gemeinsamen Auftretens von BCR::ABL1-Mutationen und Blutkrebsgenmutationen bei CML-CP ist ein wichtiges Ergebnis, da Krebsgenmutationen das Ansprechen auf TKIs bei einzelnen Patienten verändern können. Das Vorhandensein einer somatischen Blutkrebsmutation bei BL war prognostisch für TF. Diese Mutationen können als potenzielle Biomarker dienen, um Patienten mit einem höheren Risiko für TF in späteren Therapielinien zu identifizieren.
Andreas Hochhaus, Dong-Wook Kim, Jorge Cortes, et al.
450 With up to 8 Years of Therapy, Asciminib (ASC) Monotherapy Demonstrated Continued Favorable Efficacy, Safety, and Tolerability in Patients (Pts) with Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (Ph+ CML-CP) without the T315I Mutation: Final Results from the Phase 1 X2101 Study
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Asciminib weiterhin mit günstiger Wirksamkeit sowie anhaltender Sicherheit und Verträglichkeit
Studienanlage
- In diese Analyse wurden Erwachsene mit Ph+ CML-CP ohne T315I-Mutation und einem ECOG-Performance-Status von 0-2 eingeschlossen, die einen Rückfall erlitten hatten oder gegenüber >2 vorherigen TKI refraktär waren oder diese nicht vertragen hatten.
- Die Patienten erhielten eine ASC-Monotherapie mit Anfangsdosen von 10-200 mg zweimal täglich (BID) oder 80-200 mg einmal täglich (QD).
- Die Studie begann mit einer Dosiseskalation, um die maximal verträgliche Dosis (MTD) zu ermitteln, gefolgt von einer Erweiterung, um die Sicherheit und Verträglichkeit von ASC zu bestimmen.
- Dosisanpassungen waren möglich, wenn die Patienten das Dosierungsschema nicht vertrugen.
- Das EOS wurde durchgeführt, wenn alle Patienten die Studie nach 64 Wochen abgeschlossen oder die Behandlung abgebrochen hatten; Patienten, die zum Zeitpunkt des EOS weiterhin ASC erhielten, hatten weiterhin Zugang zu ASC.
Baseline
- Zwischen April 2014 und März 2023 wurden insgesamt 115 Patienten in die Studie aufgenommen.
- Die mediane Expositionszeit für alle Ausgangsdosen betrug 5,9 Jahre mit einer maximalen Exposition von 8,4 Jahren;
- 112 Patienten (97,4%) hatten >2 und 82 (71,3%) >3 vorherige TKI erhalten.
- Zum Zeitpunkt des Datenstopps hatten 70 Patienten (60,9%), die die Studie mit ASC abgeschlossen hatten, weiterhin Zugang zu ASC.
- Von den 45 Patienten, die die Behandlung vorzeitig beendeten, beendeten 15 (13,0%) die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse und 8 (7,0%) wegen Krankheitsprogression.
Behandlungsergebnisse
- Die Wirksamkeit der ASC bei EOS war anhaltend und stimmte mit früheren Berichten überein, wobei die Mehrheit der Patienten (65,1%) bis zum Cut-off eine hohe molekulare Ansprechrate (MMR) erreichte.
- Während die meisten Reaktionen bis Woche 48 beobachtet wurden, stiegen die kumulativen MMR-Raten bis Woche 144 weiter an (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
- Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer MMR (Spanne) betrug 58,3 (2-360) Wochen bei den Patienten, die eine MMR erreichten, sich aber zum Zeitpunkt des Screenings nicht in einer MMR befanden.
- Von den 56 Patienten, die MMR erreichten, behielten 50 ihr Ansprechen bis zum Datenschnitt bei oder verbesserten es.
- Nach 24, 48 bzw. 96 Wochen erreichten 18,9%, 17,9% bzw. 23,6% der Patienten eine MMR4 und 13,2%, 15,1% bzw. 18,9% eine MMR4,5.
Verträglichkeit
- Die Sicherheit und Verträglichkeit der ASC verbesserte sich mit zunehmender Behandlungsdauer.
- Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade waren Arthralgie (40,9%), erhöhte Lipase (39,1%), Müdigkeit (38,3%) und Kopfschmerzen (38,3%), und nur 13,0% der Patienten hatten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten.
- Auch bei längerer Behandlungsdauer traten nach dem ersten Jahr der ASC-Behandlung seltener Nebenwirkungen auf (Abbildung 2).
- Die Sicherheit und Verträglichkeit von ASC stimmte mit früheren Analysen überein; es gab keine neuen oder sich verschlechternden Sicherheitsprobleme im Vergleich zu den bereits für ASC bekannten und keine neuen Todesfälle während der Behandlung.
Die MTD von ASC wurde nicht erreicht. Basierend auf den Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik wurde ASC 40 mg BID als empfohlene Dosis für die Verlängerung der Behandlung von Erwachsenen mit CML-CP ohne T315I-Mutation ausgewählt und für diese Patientenpopulation zugelassen.
Fazit
In dieser abschließenden Analyse der Phase-1-ASC-Studie bei Patienten mit CML-CP ohne T315I-Mutation zeigte ASC laut den Studienautoren weiterhin eine günstige Wirksamkeit sowie anhaltende Sicherheit und Verträglichkeit über eine mediane Bestrahlungsdauer von 5,9 Jahren mit einer maximalen Bestrahlungsdauer von 8,4 Jahren. Die Patienten erreichten hohe MMR-Raten, wobei fast ein Viertel der Patienten in Woche 96 ein tiefes molekulares Ansprechen zeigte, was die anhaltende Wirksamkeit von ASC über einen längeren Zeitraum belegt. Unter ASC traten die meisten Nebenwirkungen früh auf und es wurden keine neuen, spät auftretenden Sicherheitsprobleme beobachtet, was ASC als sichere und gut verträgliche Langzeittherapie mit hoher klinischer Relevanz für die Behandlung resistenter/intoleranter CML-CP unterstützt.