CML: Clinical and Epidemiological: Novel Therapeutic Approaches

Link to Abstracts CML: Clinical and Epidemiological: Novel Therapeutic Approaches

865 Excellent Early and Major Molecular Responses Observed with Asciminib Treatment for CP-CML: Results from the ALLG CML13 Ascend-CML Study
866 Asciminib (ASC) Add-on to Imatinib (IMA) Demonstrates Sustained High Rates of Ongoing Therapy and Deep Molecular Responses (DMRs) with Prolonged Follow-up in the ASC4MORE Study
867 Safety and Efficacy of Tgrx-678, a Potent BCR-ABL Allosteric Inhibitor in Patients with Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Resistant/Refractory Chronic Myeloid Leukemia (CML): Preliminary Results of Phase I Study
868 Asciminib (ASC) in Combination with Imatinib (IMA), Nilotinib (NIL), or Dasatinib (DAS) May be a Potential Treatment (Tx) Option in Patients (Pts) with Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase or Accelerated Phase (Ph+ CML-CP/AP): Final Results from the Asciminib Phase 1 Study
869 Olverembatinib (HQP1351) Demonstrates Efficacy Vs. Best Available Therapy (BAT) in Patients (Pts) with Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Chronic-Phase (CML-CP) in a Registrational Randomized Phase 2 Study
870 Phase 2 Study of Dasatinib with and without Venetoclax in Patients with Early Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (ECP-CML)

David T Yeung, Naranie Shanmuganathan, John Reynolds, et al.

865 Excellent Early and Major Molecular Responses Observed with Asciminib Treatment for CP-CML: Results from the ALLG CML13 Ascend-CML Study

Asciminib als Erstlinientherapie mit hervorragenden Ergebnissen bei EMR und MMR und einer niedrigen Transformationsrate

ATP-kompetitive BCR::ABL1-Inhibitoren sind laut den Studienautoren bei vielen Patienten mit CP-CML wirksam. Bei einer bedeutenden Minderheit scheitert die Behandlung mit den derzeit verfügbaren Medikamenten jedoch aufgrund von Resistenzen oder Toxizität. Asciminib, der erste BCR::ABL1-Inhibitor seiner Klasse, ist nun in vielen Ländern für CP-CML-Patienten nach zwei vorangegangenen Therapielinien zugelassen. Die Australasian Leukaemia and Lymphoma Group (ALLG) CML13 ASCEND-CML-Studie untersuchte die Verträglichkeit und Wirksamkeit des Medikaments in der Erstlinienbehandlung, für die es nur wenige Daten gibt.

Studiendesign

ALLG CML13 ist eine prospektive, offene Phase-II-Studie, die im Dezember 2022 an 14 Standorten abgeschlossen wurde.
Die Patienten begannen die Behandlung mit Asciminib 40 mg zweimal täglich (BID) zum Zeitpunkt der Diagnose und wurden anhand der optimalen ELN-Ziele für 2020 (BCR::ABL1 <10%, <1% & <0,1% nach 3, 6 bzw. 12 Monaten) und <0,01% nach 18 Monaten ausgewertet.
Patienten, die nach 12 Monaten ein schweres molekulares Ansprechen (MMR; BCR::ABL1 <0,1%) zeigten, wurden auf 80mg QD umgestellt, um die Verabreichung zu erleichtern.
Patienten mit Therapieversagen (BCR::ABL1 >10% nach 3 oder 6 Monaten; BCR::ABL1 >1% nach 12 oder 18 Monaten) erhielten weiterhin Asciminib und zusätzlich Imatinib oder Dasatinib oder Nilotinib, je nach Präferenz des Arztes.
Bei Patienten mit suboptimalem Ansprechen nach 6, 12 oder 18 Monaten, aber ohne Therapieversagen, wurde die Behandlung mit Asciminib unter Verdoppelung der Dosis auf 80 mg täglich fortgesetzt.
Dies ist eine vordefinierte Analyse der ko-primären Endpunkte: (i) Endanalyse des frühen molekularen Ansprechens (EMR, BCR::ABL1 <10% nach 3 Monaten) und (ii) Zwischenanalyse des frühen molekularen Ansprechens nach 12 Monaten.

Behandlungsergebnisse

Bis zum Datenschnitt im Mai 2023 hatten 101 Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit von 20 (0-29) Monaten (einschließlich eines Patienten, der aufgrund erhöhter Lipase zu Studienbeginn die Therapie nicht begonnen hatte).
Zu den unerwünschten Ereignissen (UE) vom Grad 3/4 gehörten Neutropenie und Thrombozytopenie (bei 6% bzw. 5% der Patienten), erhöhte Lipase/Amylase bei 8% (klinische Pankreatitis bei 2%), Anämie (2%), Infektionen (2%) und jeweils 1% erhöhte AST/ALT, Rücken-, Bauch- und Brustschmerzen aufgrund einer Lungenembolie.
Das einzige behandlungsbedingte vaskuläre Ereignis war ein Schlaganfall bei einem 73-jährigen Patienten mit vorbestehendem Diabetes und Bluthochdruck nach 20-monatiger Behandlung mit Asciminib.
Fünfzehn Patienten brachen die Behandlung mit Asciminib ab:
6 aufgrund von Nebenwirkungen (2 mit persistierender Zytopenie, die eine Allotransplantation erforderte, 3 mit rezidivierender asymptomatischer Lipaseerhöhung, 1 mit Pankreatitis),
3 wurden nicht weiter beobachtet und 6 aufgrund von Resistenzen (1 bestätigter MMR-Verlust nach 9 Monaten, ohne ABL1-Mutation; 1 Transformation in eine lymphoide Blastenkrise nach 6 Monaten mit den Myristoylstellen-Mutationen A337T/V und P465S; 1 Verlust der MMR nach 6 Monaten mit A337T-Mutation; 1 Verlust der MMR2 mit V506L; und 2 mit Nichterreichen der EMR - siehe unten).
Weitere Transformationen traten nicht auf.
Während der ersten 3 Behandlungsmonate hatten 85% der Patienten eine zugewiesene Dosisdichte von >90%;
9% der Patienten hatten eine Dosisreduktion auf <66%.
Die EMR wurde von 94/101 Patienten erreicht (93,1%; 96% CI 86-97%): 1 Patient hatte die Behandlung nie begonnen, 1 Patient verpasste diese Auswertung, 3 Patienten hatten die Behandlung bis zu diesem Zeitpunkt abgebrochen und 2 hatten BCR::ABL1-Werte von 24% bzw. 210%.
Keiner der Patienten, bei denen die EMR versagte, hatte Mutationen an der Myristoylstelle; beide vertrugen anschließend die Kombinationstherapie aus TKI und Asciminib aufgrund von Zytopenie bzw. Kopfschmerzen nicht und erhalten nun eine Monotherapie mit Dasatinib.
Sechs Patienten wurden auf eine höhere Dosierung umgestellt und erhalten weiterhin Asciminib 80 mg BID: 3 von ihnen erreichten nach 12 Monaten keine MMR und 3 nach 18 Monaten keine MR4; 2 von ihnen haben ihr Ziel inzwischen erreicht.
Nach 3 Monaten erreichten 48/101 (48%) Patienten eine MMR und 12 (11,9%) eine MR4.
Betrachtet man nur die Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 12 Monaten, so liegt die Zwischenrate der MMR nach 12 Monaten bei 62/75 Patienten (82,7%; 98% CI 70-92%).
Bei Berücksichtigung von Protokollabweichungen aus beliebigen Gründen als konkurrierendes Risiko betrug die kumulative Inzidenz von MMR und MR4,5 nach 12 Monaten 81,1% bzw. 32,3% (vgl. Abbildung im Originalabstract).

Fazit

ASCEND ist eine der ersten Studien, in der Asciminib laut den Studienautoren als Erstlinientherapie eingesetzt wird, mit hervorragenden Ergebnissen bei EMR und MMR und einer niedrigen Transformationsrate. Die MMR-Raten nach 12 Monaten waren vergleichbar mit denen, die für TKI der zweiten Generation berichtet wurden, obwohl das Erreichen eines tieferen Ansprechens mit Asciminib schneller zu sein scheint. Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen: Die meisten Nebenwirkungen waren Grad I/II-Ereignisse, die nicht zum Abbruch der Behandlung führten, und es wurde nur ein vaskuläres Ereignis beobachtet. Die frühe Verabreichung von MMR und MR4 könnte die Voraussetzungen für das Erreichen einer behandlungsfreien Remission beschleunigen und den Erfolg dieser Studien erhöhen.

Timothy P Hughes, Giuseppe Saglio, Jan Geissler, et al.

866 Asciminib (ASC) Add-on to Imatinib (IMA) Demonstrates Sustained High Rates of Ongoing Therapy and Deep Molecular Responses (DMRs) with Prolonged Follow-up in the ASC4MORE Study

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Die Zugabe von ASC zu IMA wurde gut vertragen

In der primären Analyse (Woche 48) der ASC4MORE-Studie (NCT03578367) führte die Zugabe von ASC zu IMA zu einem schnellen und starken Ansprechen, ohne dass sich die Sicherheit im Vergleich zur alleinigen ASC-Behandlung verschlechterte oder neue Nebenwirkungen auftraten. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der ASC-Zusatztherapie zu IMA im Vergleich zur Fortsetzung der IMA-Therapie und zum Wechsel auf Nilotinib (NIL) sowie über die Patienten, die nach 96 Wochen Therapie von der Fortsetzung der IMA-Therapie auf die ASC-Zusatztherapie gewechselt haben, wenn sie mit IMA als erstem TKI keine progressionsfreie Überlebenszeit erreicht hatten (cut-off: 6. März 2023).

Studiendesign

In Frage kommende Erwachsene mit CML-CP wurden im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert, um in dieser qualitativen Studie ASC (40 oder 60 mg einmal täglich [QD]) zusätzlich zu IMA 400 mg QD zu erhalten, die Behandlung mit IMA 400 mg QD fortzusetzen oder auf NIL 300 mg zweimal täglich umzustellen.
Die Patienten müssen nur IMA 400 mg QD für >1 Jahr als ersten TKI mit BCR::ABL1IS >.01% bis >1% bei Randomisierung ohne DMR zu irgendeinem Zeitpunkt und ohne Therapieversagen gemäß den Kriterien von European LeukemiaNet 2013 erhalten haben.
Molekulare Ansprechraten (MR) von 4,5 (MR4,5, BCR::ABL1IS <0032%) in Woche 48 und 96 waren der primäre bzw. sekundäre Endpunkt.
Patienten, die in Woche 48 mit IMA kein MR4,5 erreichten, konnten zusätzlich ASC 60 mg QD erhalten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der ASC-Monotherapie im Vergleich zur ASC-Zusatztherapie zu IMA wird in zukünftigen Analysen untersucht.

Behandlungsergebnisse

Die Patienten (N=84) wurden randomisiert (n=21 in jedem Behandlungsarm). Bei einer medianen (Spannweite) Expositionsdauer von 141,7 (27-203), 124,3 (1-192), 53,4 (50-186) und 110,1 (1-189) Wochen für Patienten, die ASC 40 mg add-on, ASC 60 mg add-on, IMA bzw. NIL erhielten, schlossen 85,7%, 76,2%, 19,0% und 52,4% der Patienten die randomisierte Therapie ab.
Die Hauptgründe für den Abbruch waren die Entscheidung des Patienten (9,5 % bei ASC 40 mg add-on), unerwünschte Ereignisse (14,3 % bzw. 33,3 % bei ASC 60 mg add-on bzw. NIL) und die Entscheidung des Arztes (66,7 % bei IMA, die alle auf ASC 60 mg add-on umgestellt wurden).
In Woche 96 waren 19,0%, 19,0%, 4,8% bzw. 9,5% der Patienten im 40-mg-ASC-Add-on-Arm, im 60-mg-ASC-Add-on-Arm, im IMA-Arm bzw. im NIL-Arm in MR4,5 und 38,1%, 23,8%, 9,5% bzw. 28,6% in MR4 (BCR::ABL1IS <01%) (vgl. Abbildung im Originalabstract).
Die kumulativen MR4,5-Raten in Woche 96 betrugen 28,6%, 28,6%, 9,5% bzw. 19,0%. In den Wochen 24, 48 und 96 nach der Umstellung von IMA auf ASC 60 mg wurde bei 14,3%, 21,4% bzw. 14,3% der Patienten ein MR4,5 erreicht.

Verträglichkeit

Bei verlängerter Nachbeobachtungszeit gab es keine neuen oder sich verschlechternden Sicherheitsergebnisse für ASC als Ergänzung zu IMA (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Trotz der längeren medianen Expositionsdauer bei ASC-Add-on traten bei ASC 40 mg (4,8 %) und 60 mg (14,3 %) Add-on im Vergleich zu NIL (33,3 %) weniger AEs auf, die zu einem Therapieabbruch führten.
Die Abbruchrate der ASC-Add-on-Therapie erhöhte sich im Vergleich zur primären Analyse nicht, wenn die Nachbeobachtungszeit verlängert wurde.
Ein arterielles okkludierendes Ereignis (AOE) trat bei 1 Patientin im NIL-Arm auf; unter ASC-Zusatztherapie traten keine AOE auf.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten unter NIL häufiger auf (23,8%) als unter ASC 40 mg (14,3%) und 60 mg (19,0%) Add-on. Seit der primären Analyse sind keine neuen Todesfälle aufgetreten.

Fazit

Von den Patienten, die nach >1 Jahr unter IMA keine DMR erreichten, erreichten mehr Patienten unter ASC als Add-on zu IMA eine MR4,5 als unter fortgesetzter IMA oder einem Wechsel zu NIL in Woche 96. Patienten, die von IMA auf ASC 60 mg add-on umgestellt wurden, erreichten noch DMR. Die Zugabe von ASC zu IMA wurde gut vertragen, und es gab keine neuen oder schlechteren Sicherheitsergebnisse als bei der alleinigen Gabe von ASC. Besonders bemerkenswert ist die hohe Rate von Patienten, die die randomisierte Therapie mit ASC-Add-on (>75%) nach mehr als 2 Jahren Studienlaufzeit abgeschlossen haben, was im Gegensatz zu der bei der Umstellung auf NIL beobachteten Abschlussrate (52,4%) steht. Die hohen DMR-Raten bei diesen Patienten sind vielversprechend und rechtfertigen weitere Untersuchungen.

Qian Jiang, Yanli Zhang, Qiang Wang, et al.

867 Safety and Efficacy of Tgrx-678, a Potent BCR-ABL Allosteric Inhibitor in Patients with Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Resistant/Refractory Chronic Myeloid Leukemia (CML): Preliminary Results of Phase I Study

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

TGRX-678 in allen Kohorten und bei allen TKI-resistenten Mutationen, einschließlich T315I, eine vielversprechende Behandlungsoption für CML-Patienten mit CP/AP

TGRX-678 ist laut den Studienautoren ein neuartiger allosterischer ABL-Kinase-Inhibitor, der spezifisch auf die ABL-Myristoyltasche (STAMP) abzielt. In-vitro-Daten zeigen, dass TGRX-678 gegen die häufigsten BCR-ABL-Mutationen, einschließlich T315I, wirkt. Hier berichten die Autoren über eine offene Studie, die erstmals am Menschen durchgeführt wurde, um die Sicherheit, vorläufige Wirksamkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften von oral verabreichtem TGRX-678 bei Patienten mit resistenter/refraktärer CML zu untersuchen.

Studiendesign

Die Studie umfasste eine Dosis-Eskalations- und eine Expansionsphase.
In die Dosis-Eskalationsphase wurden Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase (CP oder AP) eingeschlossen, die auf >3 vorherige TKI-Therapien nicht angesprochen hatten.
Die Patienten erhielten eine orale Einzeldosis und nach einer 3- bis 5-tägigen Beobachtungsphase wurden kontinuierlich Tagesdosen von 10 bis 80 mg (BID) bzw. 40 bis 240 mg (QD) verabreicht.
Die Dosiseskalation erfolgte mittels eines adaptiven logistischen Bayes-Regressionsmodells auf der Basis der in Zyklus 1 (28 Tage) aufgetretenen dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs).
Die Dosis-Eskalation umfasste drei Kohorten: CML-CP ohne T315I-Mutation mit >2 vorherigen TKIs, CML-CP mit T315I mit >1 vorherigen TKIs und CML-AP mit >1 vorherigen TKIs.
Geeignete Patienten erhielten eine kontinuierliche Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zur Unverträglichkeit der Toxizität, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Tod.

Baseline

Es wurden 95 Patienten (CP n = 58, AP n = 37) mit TGRX-678 in den BID-Dosierungen 10 mg (n = 3), 20 mg (n = 6), 40 mg (n = 5) und 80 mg (n = 3) und den QD-Dosierungen 40 mg (n = 18), 80 mg (n = 6), 160 mg (n = 4) und 240 mg (n = 50) behandelt.
40 (42%) der Patienten waren Frauen. Das mediane Alter betrug 45 Jahre (Spanne 35-52) und das mediane Intervall zwischen Diagnose und erster Behandlung mit TGRX-678 97 Monate (Spanne 28-136).
Die mediane Behandlungsdauer betrug 8 Monate (6-13 Monate).
Zu Studienbeginn hatten 93 (98%) Patienten >2 Linien einer vorherigen TKI-Therapie erhalten, darunter 78 (82%) >3 Linien eines vorherigen TKI und 44 (46%) >4 Linien eines vorherigen TKI. 46 (48%) Patienten hatten >1 ABL-Mutation und 28 (30%) eine T315I-Mutation.

Behandlungsergebnisse

Von 58 Patienten mit CML-CP erreichten 16 (89%) ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR), 25 (43%) ein zytogenetisches Hauptansprechen (MCyR), 19 (33%) ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) und 11 (19%) ein molekulares Hauptansprechen (MMR).
Von 14 CML-CP-Patienten mit T315I-Mutation erreichten 9 (100%) CHR, 9 (62%) MCyR, 8 (57%) CCyR und 7 (50%) MMR.
Von 35 CML-CP-Patienten ohne ABL-Mutationen erreichten 12 (100%) CHR, 11 (31%) MCyR, 6 (17%) CCyR und 1 (3%) MMR (vgl. Abb. A im Originalabstract).
Von 9 CML-CP-Patienten mit anderen ABL-Mutationen erreichten 4 (67%) CHR, 5 (56%) MCyR, 5 (56%) CCyR und 3 (33%) MMR (Abb. B).
Von den 37 CML-AP-Patienten hatten 31 (84%) ein starkes hämatologisches Ansprechen, 13 (35%) eine MCyR und 9 (24%) eine CCyR (Abb. C).
22 CML-CP- und 23 CML-AP-Patienten hatten zuvor TKIs der dritten Generation (Ponatinib oder HQP1351) oder Asciminib erhalten.
Von 22 CP-Patienten erreichten 21 (95%) eine CHR, 4 (18%) eine MCyR und 3 (14%) eine CCyR. Von 23 CML-AP-Patienten erreichten 17 (74%) CHR, 5 (22%) MCyR und 3 (13%) CCyR.

PK-Ergebnisse

Die PK-Ergebnisse deuten darauf hin, dass die TGRX-678-Exposition (Cmax und AUCtau) dosisproportional im Bereich von 10mg~80mg BID oder 40mg~240mg QD war.
Die Elimination von TGRX-678 aus dem menschlichen Plasma ist langsam und die Halbwertszeit (T1/2) beträgt etwa 120 Stunden.
Im Steady-State liegen die Akkumulationsverhältnisse von Cmax und AUCtau bei 3,7-8,0 bzw. 5,4-11,8.
Das hohe Akkumulationsverhältnis von TGRX-678 führte nicht nur zu einer Erhöhung der Plasmalexposition, sondern auch zu einer Verringerung des Abstandes zwischen Cmax und Ctrough (Abb. D).

Verträglichkeit

Es wurden 7 DLTs beobachtet, ein Fall von erhöhter Alaninaminotransferase bei 20 mg BID und 5 Fälle von Thrombozytopenie bei 40 mg QD (1), 40 mg BID (2) und 80 mg QD (2) sowie eine Leberfunktionsstörung bei 240 mg QD.
Die MTD wurde jedoch nach den Kriterien des Protokolls nicht erreicht.
Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren vom Grad 1-2.
Nebenwirkungen vom Grad 3, die bei mehr als 5% auftraten, waren Thrombozytopenie (50%), Neutropenie (42%), Anämie (24%) und Hypertriglyceridämie (9%).

Insgesamt brachen 15 Patienten die Studie ab wegen Krankheitsprogression (5, alle APs), Unverträglichkeit (2), Entscheidung des Arztes (2), Rückzug der Einwilligung (6). Es gab einen Todesfall, der nicht medikamentös bedingt war.

Fazit

Die klinische Aktivität von TGRX-678 wurde laut den Studienautoren in allen Kohorten und bei allen TKI-resistenten Mutationen, einschließlich T315I, beobachtet und stellt eine vielversprechende Behandlungsoption für CML-Patienten mit CP/AP dar, einschließlich Patienten, bei denen Ponatinib oder Asciminib versagt haben. Seine einzigartigen PK-Eigenschaften könnten den Patienten zusätzlichen Nutzen bringen. TGRX-678 wurde von stark vorbehandelten CML-Patienten gut vertragen. Derzeit werden zwei Dosierungen für die Optimierung von RP2D ausgewählt.

Jorge Cortes, Fabian Lang, Delphine Rea, et al.

868 Asciminib (ASC) in Combination with Imatinib (IMA), Nilotinib (NIL), or Dasatinib (DAS) May be a Potential Treatment (Tx) Option in Patients (Pts) with Philadelphia Chromosomeâ€“Positive Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase or Accelerated Phase (Ph+ CML-CP/AP): Final Results from the Asciminib Phase 1 Study

Asciminib mit schneller Wirksamkeit - Kombinationstherapie mit Asciminib neue Therapiestrategie

ATP-kompetitive Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) haben die Lebenserwartung von CML-Patienten verlängert. Allerdings bleibt laut den Studienautoren die Therapieresistenz bei ATP-kompetitiven TKI ein Problem. Asciminib (ASC) ist der einzige zugelassene BCR::ABL1-Inhibitor, der spezifisch die ABL-Myristoyltasche (STAMP) angreift und sich damit von ATP-kompetitiven TKI unterscheidet, die an die ATP-Bindungsstelle binden. In einer Phase-1-Studie (NCT02081378) zeigte ASC als Monotherapie ein anhaltendes und sich verbesserndes Ansprechen sowie eine gute Verträglichkeit bei Patienten, die zuvor >2 TKIs erhalten hatten. Die Analyse von ASC in Kombination mit IMA, NIL oder DAS zeigte eine günstige Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten, die mit einzelnen ATP-kompetitiven TKIs kein ausreichendes Ansprechen erreicht hatten. Die Autoren präsentieren die Endergebnisse der Arme ASC + IMA, ASC + NIL und ASC + DAS (Studienende [EOS]: 14. März 2023).

Studiendesign

Erwachsene mit Ph+ CML-CP/AP ohne T315I, die mit>2 vorherigen TKIs behandelt wurden und einen ECOG-Performance-Status von <2 aufwiesen, wurden den Armen ASC + IMA, ASC + NIL und ASC + DAS zugeteilt.
Patienten mit T315I und einer Behandlung mit >1 TKI waren teilnahmeberechtigt, wenn keine andere wirksame Therapie zur Verfügung stand.
Die Patienten wurden zwischen Juli 2015 und Mai 2021 in die Studie aufgenommen.
Die Patienten erhielten IMA 400 mg einmal täglich (QD) + ASC 40 mg zweimal täglich (BID), 40 mg QD, 60 mg QD oder 80 mg QD; NIL 300 mg BID + ASC 20 mg oder 40 mg BID; oder DAS 100 mg QD + ASC 40 mg BID, 80 mg QD oder 160 mg QD.
Die maximal verträgliche Dosis (MTD) wurde anhand des Auftretens dosislimitierender Toxizitäten (DLT) in Zyklus 1 geschätzt.
Im Falle eines Abbruchs der Kombinationstherapie konnten die Patienten eine ASC-Monotherapie erhalten.
EOS war, wenn alle eingeschlossenen Patienten die Behandlung abgeschlossen hatten, d.h. wenn die Patienten während der Studie 64 Wochen lang beobachtet wurden oder die Behandlung abgebrochen hatten, je nachdem, was zuerst eintrat.

Baseline

Von 25, 26 bzw. 32 Patienten in den Gruppen ASC + IMA, ASC + NIL und ASC + DAS hatten 25, 25 bzw. 31 Patienten eine CML-CP und 0, 1 bzw. 1 Patient eine CML-AP.
Nur 2 Patienten im ASC + DAS-Arm hatten die T315I-Mutation zum Zeitpunkt des Screenings.
Für EOS betrug die Dauer der Kombinationstherapie 2,9, 2,1 bzw. 2,2 Jahre für Patienten im ASC + IMA-, ASC + NIL- bzw. ASC + DAS-Arm.
Die mediane Dauer der Exposition in den Armen ASC + IMA, ASC + NIL und ASC + DAS betrug 5,2 (0,5-6,6), 3,0 (0,2-7,4) und 2,8 (0,2-6,3) Jahre für ASC und 1,6 (0,0-6,6), 1,6 (0,0-7,2) und 1,7 (0,2-5,8) Jahre für IMA, NIL und DAS.
Im Verlauf der Studie setzten 3, 6 bzw. 7 Patienten IMA, NIL bzw. DAS ab und erhielten weiterhin ASC.
In den Armen ASC + IMA, ASC + NIL und ASC + DAS erhielten 10 (40,0%), 12 (46,2%) bzw. 21 (65,6%) eine Therapie bis zur EOS und setzten die ASC-Behandlung nach Studienende fort: 7, 7 bzw. 10 mit der Kombinationstherapie und 3, 5 bzw. 11 mit der ASC-Monotherapie.

Verträglichkeit

Bei allen Patienten traten unter ASC + IMA, ASC + NIL bzw. ASC + DAS Übelkeit (48,0 %), Bauchschmerzen und erhöhte Lipase (jeweils 38,5 %) sowie Müdigkeit (40,6 %) auf;
72,0 %, 76,9 % bzw. 65,6 % der Patienten berichteten über Übelkeit des Grades >3; und 20,0 %, 11,5 % bzw. 12,5 % der Patienten hatten Übelkeit, die zum Abbruch der Behandlung führte (Abbildung).
Arterielle Verschlussereignisse (AOEs) jeden Grades traten bei 3 (12,0%), 2 (7,7%) bzw. 3 (9,4%) Patienten in den Armen ASC + IMA, ASC + NIL bzw. ASC + DAS auf; 1 Patient in jedem Arm berichtete über einen AOE des Grades >3. Es gab keine Todesfälle on-Tx.
DLTs wurden bei 6, 1 bzw. 2 Patienten in den Armen ASC + IMA, ASC + NIL bzw. ASC + DAS berichtet (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Die pharmakokinetische (PK) Auswertung zeigte eine moderate Erhöhung der Exposition von ASC in Kombination mit IMA oder NIL; DAS hatte keinen Einfluss auf die PK von ASC.

Behandlungsergebnisse

Bis Woche 96 wurde in den Armen ASC + IMA, ASC + NIL bzw. ASC + DAS bei 45,0 %, 31,8 % bzw. 46,2 % der Patienten mit MMR (ohne Patienten mit atypischen Transkripten und Patienten mit MMR zu Studienbeginn) ein schwerwiegendes molekulares Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) erreicht.
Das Ansprechen erfolgte schnell mit einer medianen Zeit bis zur ersten MMR von 20,9, 20,1 bzw. 22,1 Wochen in den Gruppen ASC + IMA, ASC + NIL bzw. ASC + DAS.

Fazit

ASC in Kombination mit ATP-kompetitiven TKIs war laut den Studienautoren im Vergleich zur ASC-Monotherapie mit einer höheren UE-Last assoziiert, zeigte aber in der untersuchten Patientenpopulation eine schnelle Wirksamkeit.

Die MTD für ASC + IMA wurde mit ASC 60 mg QD + IMA 400 mg QD erreicht (Tabelle);
die MTD für ASC + NIL oder DAS wurde nicht erreicht.
ASC 40 oder 60 mg QD + IMA 400 mg QD, ASC 40 mg BID + NIL 300 mg BID und ASC 80 mg QD + DAS 100 mg QD waren die empfohlenen Dosierungen für eine Verlängerung.

Die Kombinationstherapie mit ASC ist eine neue Therapiestrategie, die einigen Patienten helfen kann, ihre Therapieziele zu erreichen.

Qian Jiang, Zongru Li, Gongli Zhang, et al.

869 Olverembatinib (HQP1351) Demonstrates Efficacy Vs. Best Available Therapy (BAT) in Patients (Pts) with Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Chronic-Phase (CML-CP) in a Registrational Randomized Phase 2 Study

Olverembatinib erwies sich als besser verträglich und wirksamer als eine herkömmliche Therapie

Vorliegend geht es um eine multizentrische, randomisierte, zulassungsrelevante Phase-2-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olverembatinib im Vergleich zu BAT bei Patienten mit CML-CP, die gegenüber drei TKIs (Imatinib [I], Dasatinib [D], Nilotinib [N]) resistent waren und/oder diese nicht vertrugen.

Studiendesign

Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit CML-CP, die resistent und/oder intolerant gegenüber 3 TKIs waren, einen ECOG-Score von 0-2 hatten und eine ausreichende Organfunktion aufwiesen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 dem Prüfpräparat Olverembatinib (40 mg täglich) oder dem BAT-Arm randomisiert, der nach Wahl des Prüfarztes aus einer der folgenden Therapien bestehen konnte: TKI (I, D oder N), Interferon (IFN), Hydroxyharnstoff (HU) und Homoharnstoffin (HHT).
Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS, einschließlich der Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten von AP oder BP), Gesamtmortalität, Rezidiv, Therapieversagen (keine komplette Remission [CR] innerhalb von 3 Zyklen), Verlust des kompletten hämatologischen Ansprechens (CHR) und Therapieunverträglichkeit, je nach Prüfarzt und Sponsor der Studie.
Die Wirksamkeit wurde in der Intention-to-Treat-Population (ITT) und die Sicherheit bei Patienten, die >1 Dosis Olverembatinib erhielten, analysiert.

Behandlungsergebnisse

Es wurden insgesamt 144 Patienten (96, Olverembatinib; 48, BAT) in die Studie eingeschlossen, davon 69,4% Männer und 30,6% Frauen mit einem medianen Alter (Range) von 49,0 (18-77) Jahren.
Insgesamt waren 129 Patienten (89,6%) zuvor mit > 3 TKIs (I, D, N) behandelt worden. 15 Patienten (10,5%) mit T315I-Mutation erhielten > 1 TKI, davon 9 (6,3%) 2.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,67 (0,0-40,9) bzw. 2,94 (0,0-40,4) Monate in den Olverembatinib- und BAT-Armen.
Insgesamt hatten 66 (45,8%) Patienten eine >1 BCR::ABL1-Mutation und 39 (27,1%) eine BCR::ABL1T315I-Mutation.
Insgesamt brachen 97 Patienten die Therapie ab (56 [58,3%] Olverembatinib, 41 [85,4%] BAT) aufgrund von Krankheitsprogression/Behandlungsversagen, SAR, Rücknahme der Einverständniserklärung, schlechter Compliance oder Tod.

Verträglichkeit

In der Sicherheitspopulation traten bei 82/96 (85,4 %) der mit Olverembatinib behandelten Patienten und bei 31/46 (67,4 %) der mit BAT behandelten Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 auf.
Zu den Nebenwirkungen jeglichen Grades (Inzidenz > 20 %) gehörten Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, erhöhte CPK-, ALT- und AST-Werte sowie Hypertriglyceridämie.
Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen (>5%) gehörte Thrombozytopenie.
Insgesamt wurden 7 SUEs mit Olverembatinib in Verbindung gebracht: 1 akuter Myokardinfarkt, 3 Fälle von koronarer Herzkrankheit, 2 zerebrale Infarkte und 1 kongestive Herzinsuffizienz.
Die häufigsten Nebenwirkungen (>10%), die zum Abbruch, zur Dosisreduktion oder zum Absetzen der Behandlung führten, waren Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie.

Verlauf

Das mediane (range) EFS betrug 21,22 (95% CI, 10,15-NR) Monate im Olverembatinib-Arm und 2,86 (95% CI 2,53-4,73) Monate im BAT-Arm (P < .001; HR, 0,352; 95% CI, 0,228-0,545).
Im Vergleich zum BAT-Kontrollarm reduzierte Olverembatinib das Ereignisrisiko um 65%.
In der Olverembatinib-Gruppe betrug die geschätzte EFS nach 6, 12 und 24 Monaten 73 % (95 % KI, 62,5-81,0), 58,7 % (95 % KI, 47,5-68,2) bzw. 46,9 % (95 % KI, 35,9-57,2).
In der BAT-Gruppe waren es 32,6% (95% KI, 19,7-46,2), 26,1% (95% KI, 14,5-39,3) bzw. 16,9% (95% KI, 7,7-29,2).
Das mediane OS war in beiden Gruppen NR (P = .41).
Bis zum Datenschnitt wurden 34 (71%) Patienten im BAT-Kontrollarm nach Erreichen des OS-Endpunkts auf die Behandlung mit Olverembatinib umgestellt.
In der ITT-Wirksamkeitsgruppe erreichten 51/60 (85%) der mit Olverembatinib behandelten Patienten eine CHR, 42/88 (47,7%) eine MCyR, 32/88 (36,4%) eine CCyR und 24/88 (27,3%) eine MMR.
In der BAT-Gruppe erreichten 8/23 (34,8%) Patienten eine CR, 11/37 (29,7%) eine MCyR, 6/37 (16,2%) eine CCyR und 3/37 (8,1%) eine MMR.

Fazit

Diese Studie repräsentiert laut den Studienautoren die größte Population von Patienten mit CML-CP, die sowohl gegen 1G- als auch gegen 2G-TKI resistent sind oder diese nicht vertragen. Olverembatinib erwies sich bei der Behandlung dieser Patienten als besser verträglich und wirksamer als BAT (NCT04126681).

Fadi G. Haddad, Elias Jabbour, Koji Sasaki, et al.

870 Phase 2 Study of Dasatinib with and without Venetoclax in Patients with Early Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (ECP-CML)

Kombination von Dasatinib 50 mg/d und Venetoclax sicher und wirksam bei Patienten mit ECP-CML

Die therapiefreie Remission (TFR) ist laut den Studienautoren ein therapeutisches Ziel für ECP-CML-Patienten nach Erreichen einer tiefen molekularen Remission (DMR) mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Nur ein Bruchteil der Patienten erreicht eine anhaltende (3+ Jahre) molekulare Remission mit einer 4,0-4,5 log-Reduktion (MR4,5). Präklinische Studien haben gezeigt, dass BCL-2 ein wichtiger Überlebensfaktor für CML-Stamm-/Progenitorzellen ist. Daher hat die Kombination von TKIs und Venetoclax, die auf BCR::ABL1 und BCL-2 abzielen, das Potenzial, die DMR und damit die TFR-Raten signifikant zu verbessern. Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination zu untersuchen.

Studiendesign

In Frage kamen Patienten mit ECP-CML oder akzelerierter Phase (AP; nur durch klonale Entwicklung definiert); Patienten mit < 1 Monat vorheriger TKI-Therapie waren teilnahmeberechtigt.
Die Patienten erhielten in den ersten 3 Monaten Dasatinib als Monotherapie in einer Dosierung von 50 mg/d. Ab dem 4. Monat wurde Venetoclax jeden Monat an den Tagen 1 bis 14 gleichzeitig mit Dasatinib über insgesamt 3 Jahre verabreicht.
Die ersten 16 Patienten erhielten 200 mg Venetoclax täglich, wobei die Dosis rasch gesteigert wurde, beginnend mit 50 mg an Tag 1, dann 100 mg an Tag 2 und schließlich 200 mg täglich ab Tag 3.
Aufgrund der beobachteten Neutropenie bei kontinuierlicher Gabe von 200 mg Venetoclax täglich wurde das Protokoll geändert: Ab Patient Nr. 17 wurde Venetoclax in einer Dosierung von 200 mg täglich an 14 Tagen pro Monat verabreicht und nach Erreichen von MR4,5 wurde Venetoclax auf 100 mg täglich an 7 Tagen pro Monat reduziert.
Nach 3 Jahren Kombinationstherapie erhielten die Patienten Dasatinib als Monotherapie.
Die TFR wurde nach 3 Jahren DMR bestimmt.
Der primäre Endpunkt war die Rate des primären molekularen Ansprechens (MMR) nach 12 Monaten unter der Kombination.
Sekundäre Endpunkte waren die MR4,5-Rate nach 12 Monaten und die kumulative MR4,5-Gesamtrate, die MR4,5-Raten nach 6, 12, 18, 24 und 36 Monaten Behandlung mit der Kombination, der Anteil der Patienten mit anhaltender MR4,5-Rate über 3 Jahre oder länger, die TFR-Rate, das Gesamtüberleben und die Sicherheit der Kombination.
Die kumulativen Ansprechraten wurden unter Berücksichtigung des Therapieversagens als konkurrierendes Ereignis berechnet.
Das versagensfreie Überleben (FFS) wurde vom Therapiebeginn bis zum Verlust des zytogenetischen Hauptansprechens (MCyR), dem Übergang in die AP- oder Blastenphase, dem Therapieabbruch aus irgendeinem Grund außer TFR oder dem Tod berechnet.

Behandlungsergebnisse

Fünfundsechzig Patientinnen und Patienten wurden zwischen April 2018 und August 2021 in die Studie eingeschlossen und behandelt.
Das mediane Alter bei Behandlungsbeginn betrug 46 Jahre (Spanne 23-73 Jahre) und 57% der Patienten waren weiblich.
Einundzwanzig (32 %) der Patienten hatten eine Splenomegalie, 46 (71 %) eine Erkrankung mit niedrigem und 3 (5 %) eine Erkrankung mit hohem Sokalrisiko (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
Nach 12 Monaten unter der Kombinationstherapie hatten 85% der Patienten eine MMR oder ein tieferes Ansprechen erreicht.
Die mediane Zeit bis zum Erreichen von MMR, MR4 und MR4,5 betrug 6,2 Monate, 13 Monate bzw. 23,9 Monate ab Beginn der TKI-Behandlung.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,7 Monaten (Spanne 8,7-48,1) beendeten zwei Patienten die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse (GI-Intoleranz und Pleuraerguss), die 2-Jahres-FFS betrug 96%.
Ein Patient wechselte die TKI-Therapie aufgrund eines fehlenden kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) nach 18 Monaten; es wurden kein Verlust des CCyR, keine Transformation und kein Tod beobachtet.

Anschließend verglichen die Autoren die Ergebnisse der Kombination mit denen von 85 Patienten, die mit Dasatinib als Monotherapie behandelt wurden:

Die kumulativen 12-Monats-MMR-Raten ab Beginn der TKI-Therapie betrugen in der Dasatinib-Monotherapie-Gruppe 78% und in der Dasatinib + Venetoclax-Gruppe 79%.
Die kumulativen 24-Monats-Raten für CCyR, MMR, MR4 und MR4,5 sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
In der Dasatinib-Einzelwirkstoffgruppe wechselten 3 Patienten die TKI-Therapie aufgrund des Fehlens von 12-Monats-MCyR, 18-Monats-CCyR und des Erwerbs einer ABL1-Mutation (jeweils 1);
3 Patienten wechselten die TKI-Therapie aufgrund des Verlustes von CCyR; 2 Patienten starben während der Therapie (Todesfälle ohne CML-Bezug).

Verträglichkeit

Innerhalb eines Jahres nach Therapiebeginn betrug die Inzidenz von Grad 1/2-Neutropenien (absolute Neutrophilenzahl unter dem unteren Normalbereich bis 1.000 x10⁹/L) 21% bzw. 52% in den Dasatinib-Monotherapie- und Dasatinib+Venetoclax-Gruppen (P<0,001);
die Inzidenz von Grad 3/4-Neutropenien (absolute Neutrophilenzahl unter 1.000 x10⁹/L) betrug 8% bzw. 17% (P<0,001).
Neutropenisches Fieber trat in der Dasatinib + Venetoclax-Gruppe nicht auf.

Fazit

Die Kombination von Dasatinib 50 mg/d und Venetoclax ist laut den Studienautoren sicher und wirksam bei Patienten mit ECP-CML. Nach einem medianen Follow-up von 2 Jahren ist die kumulative Überlebenszeit unter Dasatinib + Venetoclax vergleichbar mit der von Dasatinib als Monotherapie, ohne signifikante zusätzliche Toxizitäten. Zur Beurteilung der TFR ist eine weitere Nachbeobachtung erforderlich.