Cellular Immunotherapies: Late Phase and Commercially Available Therapies: Prediction and Management of CAR-T Cell Related Toxicity

Link to Abstracts Cellular Immunotherapies: Late Phase and Commercially Available Therapies: Prediction and Management of CAR-T Cell Related Toxicity

355 Predictors of Cytokine Release Syndrome and Neurotoxicity in Patients with Large B-Cell Lymphoma and Their Impact on Survival
356 Itacitinib for the Prevention of Immune Effector Cell Therapy–Associated Cytokine Release Syndrome: Results from the Phase 2 Incb 39110-211 Placebo-Controlled Randomized Cohort
357 A Phase II Trial of Prophylactic Anakinra to Prevent Neurotoxicity in Patients Receiving Anti-CD19 CAR T-Cell Therapy for Relapsed or Refractory Lymphoma: Final Results from Cohort 2
358 Adverse Effects and Non-Relapse Mortality of BCMA-Directed Immunotherapies : An FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) Database Study
359 Applying the Novel EHA/EBMT Grading System for Icaht Following CAR-T Therapy: Comparative Incidence across Disease Entities and Association with Infections and Mortality
360 CAR19 Therapy Drives Expansion of Clonal Hematopoiesis and Associated Cytopenias

Roni Shouval, Christopher Strouse, Soyoung Kim, et al.

355 Predictors of Cytokine Release Syndrome and Neurotoxicity in Patients with Large B-Cell Lymphoma and Their Impact on Survival

Hohe Belastung durch CRS und ICANS bei LBCL-Patienten

Die autologe, gegen CD19 gerichtete CAR-T-Therapie ist laut den Studienautoren eine wirksame Behandlung des rezidivierten oder refraktären großzelligen B-Zell-Lymphoms (LBCL). Die mit der CAR-T-Toxizität verbundene Morbidität und Mortalität gibt jedoch weiterhin Anlass zur Sorge. Ziel dieser Studie ist es, die Muster, Risikofaktoren und Auswirkungen des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) nach CD19-CAR-T-Therapie bei LBCL zu untersuchen.

Fazit

In der laut den Studienautoren bisher größten Analyse von CD19-CAR-T-Zelltherapie-Toxizitäten beobachteten die Autoren eine hohe Belastung durch CRS und ICANS bei LBCL-Patienten. Der CAR-T-Zelltyp war durchgängig mit einer höheren Inzidenz, einem früheren Auftreten und einem höheren Schweregrad beider Toxizitäten assoziiert. Eine hohe LDH, ein höheres Alter und ein niedriger Performance Score beeinflussten ebenfalls den Schweregrad und das Auftreten dieser Nebenwirkungen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, neue Strategien zu entwickeln, um die Inzidenz zu verringern und die Behandlung dieser Patienten zu optimieren, um ihre Ergebnisse zu verbessern.

Matthew J. Frigault, Richard T Maziarz, Jae H. Park, et al.

356 Itacitinib for the Prevention of Immune Effector Cell Therapy–Associated Cytokine Release Syndrome: Results from the Phase 2 Incb 39110-211 Placebo-Controlled Randomized Cohort

Prophylaktisch Itacitinib: Gut verträglich und mit geringerer Rate und geringerem Grad an CRS und ICANS

Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (IECANS) sind laut den Studienautoren häufige unerwünschte Wirkungen nach einer IEC-Therapie. Januskinase (JAK)-Signalwege sind wichtig für die Signalisierung verschiedener Zytokine, die an der CRS-Pathogenese beteiligt sind. Itacitinib ist ein potenter, selektiver JAK1-Inhibitor mit einem breiten antiinflammatorischen Wirkungsspektrum. Die Autoren stellen die vorläufigen Ergebnisse des randomisierten, plazebo-kontrollierten Teils der Studie vor, in der Itacitinib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich (bid) zur Prävention von CRS untersucht wird.

Studiendesign

In diesen randomisierten, plazebokontrollierten Teil der Phase-2-Studie INCB 39110-211 (NCT04071366) wurden Patienten im Alter von ≥18 Jahren eingeschlossen, die eine Behandlung mit Axicabtagene Ciloleucel bei rezidiviertem/refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom (rrLBCL) und follikulärem Lymphom (rrFL) planten.
Die Teilnehmenden erhielten oral 200 mg Itacitinib zweimal täglich, beginnend 3 Tage vor der Infusion von Axicabtagene und Ciloleucel, und setzten die Behandlung mit Itacitinib bis Tag 26 fort.
Das Protokoll erlaubte keine Behandlung mit Tocilizumab bei CRS vom Grad 1, es sei denn, das CRS besserte sich nach 72 Stunden adjuvanter Therapie nicht.
Patienten, die Tocilizumab für CRS Grad 1 erhielten, wurden nicht zensiert.
Der primäre Endpunkt war die Inzidenz von CRS Grad ≥2 an Tag 14 unter Verwendung des Klassifikationssystems der American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Sekundäre Endpunkte waren das Auftreten von ICANS an Tag 28, die Dauer von CRS und ICANS sowie die Sicherheit von Itacitinib.

Baseline

47 Patienten mit rrLBCL wurden in den Itacitinib-Arm (n=23; medianes Alter: 66 [Spanne: 29-80] Jahre; männlich, 65%) oder Placebo-Arm (n=24; medianes Alter: 64 [Spanne: 31-79] Jahre; männlich, 71%) randomisiert.
Der Median (Spanne) der Anzahl früherer Behandlungen betrug 2 (1-6) bzw. 1,5 (1-4).
An der Studie nahmen keine rrFL-Patienten teil. Zwei (8%) Patienten in der Itacitinib-Gruppe erhielten nach Tag 28 Thrombozytentransfusionen; in der Placebo-Gruppe wurden keine Transfusionen verabreicht.

Verträglichkeit

Insgesamt entwickelten 15 (65,2%) Patienten in der Itacitinib-Gruppe ein CRS (Grad 1, n=11 [47,8%]) im Vergleich zu 20 (87,0%) Patienten in der Placebo-Gruppe (Grad 1, n=7 [30,4%]; vgl. Abbildung im Originalabstract).
Bei den mit Tocilizumab behandelten Patienten mit Grad 1 CRS wurde keine Hypotonie oder Hypoxie beobachtet.
Ein CRS vom Grad 2 trat bei 4 (17,4%) bzw. 13 (56,5%) Patienten auf (p=0,003; 95%-KI: 0,14-0,65).
Ein CRS Grad 3 oder 4 trat in keiner der beiden Gruppen auf.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines CRS aller Grade betrug 2 (0-8) bzw. 3 (0-9) Tage; die mediane Dauer eines CRS Grad 2 betrug 2 (1-8) bzw. 2 (1-5) Tage.
Insgesamt wurde Tocilizumab zur Behandlung von CRS bei 4 (17,4%) Patienten in der Itacitinib-Gruppe und bei 15 (65,2%) Patienten in der Placebo-Gruppe eingesetzt, einschließlich 2 bzw. 6 Patienten, die Tocilizumab zur Behandlung von CRS Grad 1 erhielten.
ICANS trat bei 3 (13%; 95% CI: 3-34) Patienten im Itacitinib-Arm und bei 8 (34,8%; 95% CI: 16-57) Patienten im Placebo-Arm auf (Abbildung).
ICANS Grad ≥2 wurde bei 2 (8,6%; 95% CI: 1-28) bzw. 5 (21,7%; 95% CI: 8-44) Patienten beobachtet.
ICANS Grad 4 trat in keiner der beiden Gruppen auf.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ICANS jeglichen Grades betrug 5 (4-9) bzw. 6,5 (2-11) Tage, die mediane Dauer 2 (2-11) bzw. 3,5 (2-13) Tage.
Eine anhaltende Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 an Tag 28 wurde bei 8 (38,1%; [Grad 4: n=4]) Patienten in der Itacitinib-Gruppe und bei 4 (18,2%; [Grad 4: n=0]) Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet.
Eine anhaltende Neutropenie Grad 3 oder 4 an Tag 28 wurde bei 7 (33,3 %; [Grad 4: n=3]) Patienten in der Itacitinib-Gruppe und bei 3 (13,6 %; [Grad 4: n=0]) Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet.
Infektionen vom Grad ≥3 traten bis zum 28. Tag bei 2 (8,7%) Patienten im Itacitinib-Arm (Harnwegsinfektion [UTI], n=2) und bei 3 (12,5%) Patienten im Placebo-Arm auf (Sepsis, n=2; UTI, n=1).
Tödliche unerwünschte Ereignisse traten nicht auf.

Behandlungsergebnisse

Nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 28 Tagen zeigte sich kein Unterschied im Gesamtansprechen der Lymphome auf Axicabtagene Ciloleucel zwischen den beiden Gruppen.

Fazit

Die Ergebnisse des randomisierten, plazebokontrollierten Teils der Studie INCB 39110-211 zeigen laut den Studienautoren , dass die prophylaktische Behandlung mit Itacitinib 200 mg bid gut verträglich ist und zu einer geringeren Rate und einem geringeren Grad an CRS und ICANS nach Lymphombehandlung mit Axicabtagene Ciloleucel führt. Die Inzidenz von Neutropenie und Thrombozytopenie Grad 3/4, die am Tag 28 noch nicht abgeklungen war, war unter Itacitinib höher als unter Placebo. Die Rate schwerer Infektionen war in beiden Gruppen vergleichbar. Längere Nachbeobachtungsdaten zum Lymphomansprechen werden bei der Präsentation vorliegen. Biomarker-Analysen zum Vergleich der Wirkung von Itacitinib auf die Proliferation und Funktion von CAR-T-Zellen werden derzeit durchgeführt.

Karthik Nath, Sean M. Devlin, Craig S Sauter, et al.

357 A Phase II Trial of Prophylactic Anakinra to Prevent Neurotoxicity in Patients Receiving Anti-CD19 CAR T-Cell Therapy for Relapsed or Refractory Lymphoma: Final Results from Cohort 2

Früher prophylaktischer Einsatz von Anakinra: Sicher, praktikabel und weniger schwere ICANS

Während laut den Studienautoren Tocilizumab bei der Behandlung des mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) assoziierten Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) wirksam ist, gibt es keine zielgerichteten Therapien für das mit Immuneffektorzellen assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS). Die Raten schwerer (≥ Grad 3) ICANS sind bei Axicabtagene (axi-cel) und Brexucabtagene (brexu-cel) mit > 30 % weiterhin hoch. In präklinischen Modellen konnte gezeigt werden, dass Anakinra, ein IL-1-Rezeptor-Antagonist, die CAR-vermittelten Immuntoxizitäten reduziert, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Basierend auf diesen Daten haben die Autoren eine Phase-2-Studie mit prophylaktischem Anakinra bei Patienten durchgeführt, die ein kommerzielles Anti-CD19-CAR-T gegen r/r B-Zell-Lymphome erhalten (NCT04148430). Die Studie wurde in 2 unabhängigen Kohorten durchgeführt. Kürzlich berichteten die Autoren über die Ergebnisse der Kohorte 1, in der die Patienten ab dem 2. Tag bis mindestens zum 10. Tag nach der CAR-Infusion subkutan (SC) Anakinra erhielten, und zeigten, dass prophylaktisches Anakinra die Rate schwerer ICANS auf 9,7% reduzierte (Park, Nat Med, 2023). Im Folgenden berichten die Autore über die Ergebnisse der Kohorte 2 der Studie, in der Anakinra als vollprophylaktische Strategie eingesetzt wurde.

Studiendesign

Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit der Diagnose eines r/r großzelligen B-Zell-Lymphoms (LBCL), eines hochgradigen B-Zell-Lymphoms (HGBCL), eines follikulären Lymphoms (FL) oder eines Mantelzell-Lymphoms (MCL), die mit einer kommerziellen Anti-CD19-CAR-T-Therapie behandelt wurden.
Die Patienten erhielten SC Anakinra 100 mg täglich ab Tag 0 für mindestens 7 Tage.
Bei persistierendem oder progredientem CRS und ICANS konnte die Häufigkeit der Anakinra-Gabe auf bis zu 100 mg alle 6 Stunden und die Dauer über 7 Tage hinaus erhöht werden.
Die Anwendung von Tocilizumab und Steroiden war bei persistierendem oder progredientem CRS und ICANS erlaubt.

Baseline

37 Patienten wurden untersucht, 31 eingeschlossen und 30 behandelt (LBCL=13, HGBCL=6, FL=6, MCL=5).
Ein eingeschlossener Patient wurde aufgrund einer COVID-19-Infektion nicht weiter behandelt.
Das Durchschnittsalter der Kohorte betrug 65 Jahre (Spanne: 24 - 81 Jahre) und die Patienten erhielten Axi-Cel (19 Patienten; 63%), Brexu-Cel (5 Patienten; 17%), Lisocabtagene (4 Patienten; 13%) und Tisagenlecleucel (2 Patienten; 7%).
Die Patienten hatten im Median 3 vorangegangene Therapielinien erhalten (Spanne: 1 - 7); 22 (73%) waren refraktär auf die unmittelbar vorangegangene Therapie; 17 (57%) hatten eine Überbrückungstherapie erhalten und 3 (10%) hatten zum Zeitpunkt der CAR-Infusion eine aktive ZNS-Erkrankung.
Die Tumorlast vor Therapie, gemessen als mediane Summe der Durchmesserprodukte, betrug 1638 mm2 (Bereich: 0 - 21.570 mm²).

Behandlungsergebnisse - Verträglichkeit

Alle Patienten begannen die Behandlung mit Anakinra am Tag 0. Die Anakinra-Dosis wurde bei 24 Patienten (80%) während der CRS erhöht, bei einem Patienten auf maximal 100 mg q12h und bei 23 Patienten auf 100 mg q6h. Die mediane Dauer der Anakinra-Gabe betrug 9,5 Tage (IQR 8 - 13). Kein Patient setzte Anakinra aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab.
Insgesamt traten bei 3 Patienten (10%) schwere UAW auf, die alle Grad 3 waren.
Bei 9 Patienten (30%) traten ICANS jeglichen Grades auf (vgl. Abb. 1A im Originalabstract).
Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ICANS betrug 6,5 Tage (Bereich: 4 - 10 Tage).
Bei 24 Patienten (80%) trat eine ICANS aller Schweregrade auf.
Die meisten CRS-Ereignisse waren von Grad 1 oder 2, mit Ausnahme von 3 Ereignissen von Grad 3 (10%) (Abb. 1A).
Bei den 24 Patienten, die mit CD28-haltigen CARs (axi-cel und brexu-cel) behandelt wurden, betrug die Rate der schweren und schweren CRS 29% bzw. 12,5% (Abb. 1B).
Bei den 3 Patienten mit aktiver ZNS-Erkrankung gab es 1 ICANS-Ereignis vom Grad 2 und 1 vom Grad 3.
23 Patienten (77%) erhielten Tocilizumab und 18 (60%) Steroide für CRS und/oder ICANS.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,8 Monate. Die beste ORR bis Tag 100 betrug 83% (95% CI 65-94%) mit einer CR-Rate von 73% (95% CI 54-89%).
Das geschätzte progressionsfreie und Gesamtüberleben nach 6 Monaten betrug 72% (95% KI 50-93%) bzw. 81% (95% KI 66-86%).

Fazit

Der frühe prophylaktische Einsatz von Anakinra war laut den Studienautoren sicher, praktikabel und reduzierte die Rate schwerer ICANS ohne Beeinträchtigung der Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten, die eine Anti-CD19-CAR-T-Behandlung des r/r B-Zell-Lymphoms erhielten. Die Raten schwerer ICANS waren in den Kohorten 1 und 2 sehr ähnlich und betrugen 9,7 % bzw. 10 % in allen Kohorten und 11 % bzw. 12,5 % bei Patienten, die mit CD28-haltigen CARs behandelt wurden. Die risikoangepasste Dosierung von Anakinra trug laut den Studienautoren wahrscheinlich zu den niedrigen Raten schwerer ICANS in dieser Studie bei. Ein detaillierter Vergleich der Ergebnisse der Kohorte 1, eine Analyse der Dosis-Wirkungs-Beziehung von Anakinra sowie Serum- und Liquor-Biomarker werden auf der Konferenz vorgestellt.

Zimu Gong, Godsfavour Umoru, Jorge Monge, et al.

358 Adverse Effects and Non-Relapse Mortality of BCMA-Directed Immunotherapies : An FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) Database Study

Hohes Risiko für CRS und ICANS unter der CAR-T-Therapie sowie hohes Risiko für infektionsbedingte Mortalität unter Teclistamab

Die von der FDA zugelassenen BCMA-gerichteten Immuntherapien, bestehend aus chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapien (CAR T) wie idecabtagene Vicleucel (ide-cel) und ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) sowie dem bispezifischen Antikörper teclistamab, haben laut den Studienautoren die Ergebnisse für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (MM) verbessert. Trotz ihrer Wirksamkeit weisen diese Therapien unterschiedliche Toxizitätsprofile auf, darunter das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), die Nicht-ICANS-Neurotoxizität und das Infektionsrisiko, die alle zur Mortalität ohne Rezidiv beitragen. In dieser Studie analysierten die Autoren diese unerwünschten Ereignisse anhand von Daten aus der FDA-Datenbank FAERS (Adverse Event Reporting System).

Studiendesign

Die Autoren führten eine umfassende Suche in der FAERS-Datenbank von 2019 bis 2023 durch, um Berichte über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Ide-Cel, Cilta-Cel und Teclistamab zu identifizieren.
Um die Genauigkeit der Daten zu gewährleisten, wurden doppelte Meldungen und Fälle, in denen mehrere BCMA-Wirkstoffe mit einem einzelnen Vorfall in Verbindung gebracht wurden, ausgeschlossen.
Das Melde-Wahrscheinlichkeits-Verhältnis (Reporting Odds Ratio, ROR) wurde berechnet, indem die Wahrscheinlichkeit, dass ein bestimmtes Ereignis mit einem bestimmten Wirkstoff auftritt, durch die Wahrscheinlichkeit, dass dasselbe Ereignis mit allen anderen BCMA-Wirkstoffen in derselben Datenbank auftritt, dividiert wurde.
Für die Bewertung der NRM wurden auch Berichte über progressives oder refraktäres MM aus der Analyse der tödlichen Fälle ausgeschlossen.

Studienergebnisse

Insgesamt wurden 1314 Einzelfälle mit 3377 berichteten Nebenwirkungen identifiziert.
Davon waren 353 Fälle mit Cilta-Cel, 496 mit Ide-Cel und 465 mit Teclistamab assoziiert.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren CRS (12,8 %), gefolgt von Fatigue (3,9 %), Pyrexie (3,2 %), ICANS (3,0 %) und Neurotoxizität ohne ICANS (1,9 %).
Ide-cel zeigte die höchste ROR für CRS (1,64, 95 % CI 1,33-2,02), während die ROR für ICANS bei Teclistamab am niedrigsten war (0,55, 95 % CI 0,32-0,93).
Ide-cel hatte die höchste ROR für Nicht-ICANS-Neurotoxizität (2,45, 95% CI: 1,86-3,23).
Bell’s Paralyse wurde ausschließlich mit Cilta-Cel in Verbindung gebracht (11 berichtete Fälle), während Parkinsonismus in 6 Fällen mit Cilta-Cel, in 2 Fällen mit Ide-Cel und in keinem Fall mit Teclistamab berichtet wurde.
Der Anteil infektionsbedingter Ereignisse war bei Teclistamab mit 23,7% aller gemeldeten Fälle deutlich höher als bei Cilta-Cel (13,7%) und Ide-Cel (2,9%). Die ROR für Infektionen war bei Teclistamab mit 5,21 (95 % CI: 4,14 - 6,56) am höchsten.
Von den insgesamt berichteten Todesfällen (n=225 Fälle) wurde bei 189 Patienten eine NRM beobachtet, was 84% aller Todesfälle entspricht.
Bei der Analyse der unerwünschten Ereignisse wurde ide-cel mit 42 berichteten Todesfällen in Verbindung gebracht, wobei CRS (n=17; 40%), ICANS (n=8; 19%), Sepsis (n=7; 17%) und hämophagozytäre Lymphohistiozytose (HLH) (n=6; 14%) die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse in dieser Gruppe waren.
Für Cilta-Cel wurden 59 Todesfälle berichtet, wobei CRS (n=17; 29%), ICANS (n=13; 22%) und HLH (n=9; 15%) die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Patienten mit NRM waren.
Bei Teclistamab waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse unter den 88 NRM-Fällen COVID-19 (11,4 %), Pneumonie (11,4 %), Sepsis (9,1 %) und septischer Schock (9,1 %). Teclistamab hatte mit 1,73 die höchste OR für NRM, verglichen mit 1,28 für Cilta-Cel und 0,42 für Ide-Cel.
Die Ergebnisse werden mit aktualisierten Daten präsentiert.

Fazit

Die Analyse des FAERS-Datensatzes zeigt laut den Studienautoren ein hohes Risiko für CRS und ICANS unter der CAR-T-Therapie sowie ein hohes Risiko für infektionsbedingte Mortalität unter Teclistamab. Die nicht durch ICANS bedingte Neurotoxizität war bei ide-cel stärker ausgeprägt als bei cilta-cel, was möglicherweise auf die längere Nachbeobachtungszeit und die breitere Akzeptanz von ide-cel zurückzuführen ist, da es die erste von der FDA zugelassene CAR-T-Therapie war. Die Autoren stellen außerdem fest, dass sowohl Cilta-Cel als auch Teclistamab eine höhere NRM aufweisen als ide-cel. Obwohl die genauen Merkmale der NRM in der Datenbank nicht verfügbar sind, waren Komplikationen der CAR-T-Therapie und Infektionen die häufigsten Ereignisse in der Gruppe mit NRM. Unsere Analyse ist durch den Charakter der FAERS-Datenbank eingeschränkt, in der keine Meldepflicht besteht, so dass ein Selektionsbias nicht ausgeschlossen werden kann. Da diese Substanzen eine ähnliche Indikation beim MM haben, müssen Kliniker ihre unterschiedlichen Toxizitätsprofile bei der Auswahl und Abfolge der Behandlungen sorgfältig berücksichtigen.

Kai Rejeski, Doris K. Hansen, Yucai Wang, et al.

359 Applying the Novel EHA/EBMT Grading System for Icaht Following CAR-T Therapy: Comparative Incidence across Disease Entities and Association with Infections and Mortality

Ergebnisse sprechen für die Angabe des ICAHT-Grades in klinischen Studien zur Bewertung etablierter und neuer CAR-Konstrukte

Hämatologische Toxizität ist laut den Studienautoren eine häufige Nebenwirkung der CAR-T-Therapie und prädisponiert zu schweren infektiösen Komplikationen. Kürzlich wurde das EHA/EBMT Consensus Grading für Immuneffektorzell-assoziierte Hämatotoxizität (ICAHT) entwickelt (Rejeski et al. Blood 2023). Im Gegensatz zu bestehenden Klassifikationssystemen wie dem CTCAE berücksichtigt die neue ICAHT-Klassifikation sowohl die Tiefe als auch die Dauer der Neutropenie. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass der ICAHT-Schweregrad mit wichtigen klinischen Konsequenzen wie Transfusionsbedarf, Hospitalisierung, schweren Infektionen und ungünstigen Behandlungsergebnissen assoziiert ist.

Fazit

Die Daten der Autoren unterstreichen die klinische Relevanz des neuen EHA/EBMT ICAHT Klassifikationssystems. Wichtig ist, dass der Schweregrad der ICAHT eng mit Transfusionsabhängigkeit, erhöhter Infektionsinzidenz und ungünstigem Behandlungsergebnis bei hoher NRM assoziiert ist. Insgesamt sprechen diese Ergebnisse laut den Studienautoren für die Angabe des ICAHT-Grades in klinischen Studien zur Bewertung etablierter und neuer CAR-Konstrukte.

Mark P. Hamilton, Brian J. Sworder, Stefan K. Alig, et al.

360 CAR19 Therapy Drives Expansion of Clonal Hematopoiesis and Associated Cytopenias

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Nicht-invasive Genotypisierung könnte helfen, Patienten mit dem Risiko einer persistierenden Zytopenie nach CAR19 frühzeitig zu identifizieren

Bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom (rrLBCL) verbessern CD19-gerichtete chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR19) laut den Studienautoren das Überleben im Vergleich zur autologen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT). Zu den wichtigsten Nebenwirkungen der CAR19-Therapie gehören jedoch lang anhaltende Zytopenien und damit verbundene Infektionen. Um den Einfluss von CAR19 auf diese Toxizitäten besser zu verstehen, haben die Autoren eine Kohorte von LBCL-Patienten mit dauerhaften Remissionen untersucht, um die Immunregeneration nach einer CAR19-Therapie zu evaluieren.

Sie verglichen (1) die Immunrekonstitution bei HCT- und CAR19-behandelten Patienten, (2) führten eine molekulare Analyse der zytopenischen Knochenmarkproben nach CAR19 durch und (3) erstellten ein Profil der auftretenden Mutationen in der zellfreien DNA (cfDNA) vor und nach CAR19.

Fazit

Patienten, die mit CAR19 behandelt wurden, zeigten laut den Studienautoren eine geringere Immunrekonstitution und eine höhere Infektionsrate als Patienten, die mit HCT behandelt wurden. Knochenmarkbefunde zeigen, dass eine persistierende CAR19-Zytopenie häufig mit einer klonalen Zytopenie unklarer Signifikanz (CCUS) assoziiert ist. Trotz persistierender Lymphomremissionen sind kanonische myeloische klonale Expansionen nach CAR19 häufig und mit Myelosuppression assoziiert. Eine nicht-invasive Genotypisierung könnte helfen, Patienten mit dem Risiko einer persistierenden Zytopenie nach CAR19 frühzeitig zu identifizieren und über Maßnahmen zur Verringerung der damit verbundenen Komplikationen zu informieren.