Cellular Immunotherapies: Late Phase & Commercially Available Therapies: Cellular Therapy for MM, B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia & B Cell Lymphomas: Clinical Trial and Real World Data
- 1027 Real World Outcomes with Idecabtagene Vicleucel (Ide-Cel) CAR-T Cell Therapy for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
- 1028 Idecabtagene Vicleucel (ide-cel) Versus Standard (std) Regimens in Patients (pts) with Triple-Class–Exposed (TCE) Relapsed and Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Updated Analysis from KarMMa-3
- 1029 Real-World Outcomes of Brexucabtagene Autoleucel (brexu-cel) for Relapsed or Refractory (R/R) Adult B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-cell ALL): Evidence from the CIBMTR Registry
- 1030 Brexucabtagene Autoleucel in Adults with Relapsed/Refractory B-Cell ALL: Outcomes and Novel Insights from the Real-World Outcomes Collaborative of CAR T in Adult ALL (ROCCA)
- 1031 Efficacy of CD19-Directed CAR T Cell Therapy in Patients with Primary or Secondary CNS Lymphoma – an Analysis of the EBMT Lymphoma WP and the Gocart Coalition
- 1032 Five Year Outcomes of Patients with Large B-Cell Lymphoma Treated with Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel: Results from the US Lymphoma CAR-T Cell Consortium
Surbhi Sidana, Nausheen Ahmed, Othman S Akhtar, et al.
1027 Real World Outcomes with Idecabtagene Vicleucel (Ide-Cel) CAR-T Cell Therapy for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
Ergebnisse unterstützen ide-cel als therapeutische Option für eine breite reale Patientenpopulation mit RRMM
Idecabtagene Vicleucel (ide-cel) war laut den Studienautoren die erste BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapie, die von der FDA für die Behandlung des rezidivierten/refraktären multiplen Myeloms (RRMM) zugelassen wurde. Klinische Studien sind jedoch sehr selektiv und unterliegen strengen Zulassungskriterien. Ziel dieser Studie war es, die Sicherheit und Wirksamkeit der Standardtherapie Ide-Cel zu untersuchen.
Studiendesign
- Patienten, die mit Ide-Cel behandelt wurden, wurden dem CIBMTR-Register gemeldet, um die Sicherheit und Wirksamkeit langfristig zu verfolgen.
- Die aktuelle Analyse umfasst die ersten 603 erwachsenen Patienten, die eine Infusion mit kommerziellem die-cel zur Behandlung von RRMM erhalten haben und für die mindestens ein Nachbeobachtungsbogen vorliegt.
- Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien behandelt wurden oder nicht konforme Produkte erhielten, wurden ausgeschlossen. Die multivariate Analyse erfolgte mittels Cox-Regression.
Baseline
- Die mittlere Nachbeobachtungszeit der 603 Patienten beträgt 6,6 Monate, eine aktualisierte Nachbeobachtungszeit wird auf der Tagung vorgestellt.
- Wie in Tabelle 1a im Originalabstract dargestellt, lag das Durchschnittsalter der Patienten bei 65 Jahren, 26% (n=157) waren ≥70 Jahre alt und 59% (n=354) waren männlich.
- Schwarze und hispanische Patienten machten 13% (n=77) bzw. 7% (n=42) der Kohorte aus; 23% (n=137) hatten einen Karnofsky Performance Status <80%, 75% (n=451) hatten ≥ 1 signifikante Komorbidität und 13% (n=77) hatten Thrombozyten <50.000/µL.
- Bei den Patienten, für die Daten zu früheren Therapielinien (LoT) dokumentiert waren (n=470), lag der Median der früheren LoT bei 7 (4-21), 36% (n=217) hatten eine penta-refraktäre Erkrankung und 5% (n=28) hatten zuvor eine BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapie erhalten.
- Daten zum Einsatz anderer BCMA-gerichteter Substanzen werden derzeit erhoben.
- 17% (56/331 mit PET-CT-Daten) der Patienten hatten eine extramedulläre Erkrankung (EMD) und 1,5% (n=9) eine Plasmazell-Leukämie.
- Eine Hochrisikozytogenetik [del17p, t(4;14), t(14;16) und/oder t(14;20)] lag bei 23% (n=141/523) und bei 45% (n=269/523) vor, wenn 1q-Anomalien (ab1q) einbezogen wurden.
- 36% (n=101/283) der Patienten hatten ein ISS II und 16% (n=46/283) eine ISS-Erkrankung im Stadium III.
Behandlungsergebnisse
Bei 95% (n=574) der Patienten wurde eine Lymphdrainage mit Fludarabin + Cyclophosphamid durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine ide-cel-Dosis von 300-460 Millionen CAR-T-Zellen, wobei 56% der Patienten eine Dosis von mehr als 400 Millionen erhielten.
Verträglichkeit
- Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde bei 81% (n=490) der Patienten beobachtet (Grad ≥3: 3%), mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 2 Tagen.
- Neurotoxizität wurde bei 27% (n=164) der Patienten beobachtet (Grad ≥3: 4%) mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 2 Tagen.
- Eine anhaltende Neutropenie (definiert als Nichterholung der ANC ≥ 500/uL bis Tag 30) und Thrombozytopenie (Nichterholung der Thrombozyten ≥ 20.000/uL bis Tag 30) wurde bei 13% (n=81) bzw. 25% (n=148) der Patienten beobachtet.
- Ein hämophagozytisches Lymphohistiozytose-ähnliches Syndrom wurde bei 1% (n=6) und ein Tumorlyse-Syndrom bei 1,5% (n=9) der Patienten beobachtet.
- Klinisch relevante Infektionen traten bei 42% (n=252) der Patienten auf (bakteriell: 22%, viral: 23%, mykotisch: 2%).
- Zweitmalignome traten bei 4,5% (n=27) der Patienten auf, darunter AML/MDS bei 5 Patienten.
- Tabelle 1b zeigt eine multivariate Analyse für CRS und Neurotoxizität.
- Risikofaktoren, die mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für CRS >2 assoziiert waren, waren Alter ≥ 70 Jahre, weibliches Geschlecht und Thrombozytenwerte < 50.000/uL.
- In ähnlicher Weise wurde ein höheres Risiko für Neurotoxizität bei höherem Alter, Hochrisikozytogenetik, niedrigerem Leistungsstatus und Thrombozyten < 50.000/uL festgestellt.
Ansprechen
- Die Gesamtansprechrate betrug 71% (n=421), die ≥ sehr gute partielle Ansprechrate 53% (n=319) und die ≥ komplette Ansprechrate (CR) 27% (n=162).
- In der multivariaten Analyse des Ansprechens waren das Vorliegen einer EMD, eine CAR-T-Zelldosis ≤ 400 Millionen, eine penta-refraktäre Erkrankung und ein niedrigerer Performance-Status mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für eine CR assoziiert.
- Das geschätzte progressionsfreie Überleben (PFS) nach 6 Monaten betrug 62% (95% KI: 58-66%) und das Gesamtüberleben (OS) nach 6 Monaten 82% (95% KI: 79-85 %).
- Bis zur letzten Nachbeobachtung verstarben 26% der Patienten, die meisten aufgrund einer Krankheitsprogression (70%, n=108); die Todesursachen der übrigen 47 Patienten waren Infektionen (n=15), CRS (n=1), Neurotoxizität (n=2), Tumorlyse (n=1), Organversagen (n=7), Zweitkrebs (n=5), intrakranielle Blutung (n=3) und andere (n=13).
Fazit
Dies ist laut den Studienautoren die größte Studie zur ide-cel CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit RRMM. Die Autoren beobachteten ein günstiges Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil in dieser realen Population, trotz einer sehr stark vorbehandelten Population und einem hohen Anteil von Patienten mit Komorbiditäten, die sie für die klinische KarMMa-Studie nicht geeignet gemacht hätten. Diese Ergebnisse unterstützen ide-cel als therapeutische Option für eine breite reale Patientenpopulation mit RRMM.
Paula Rodríguez Otero, Sikander Ailawadhi, Bertrand Arnulf, et al.
1028 Idecabtagene Vicleucel (ide-cel) Versus Standard (std) Regimens in Patients (pts) with Triple-Class–Exposed (TCE) Relapsed and Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Updated Analysis from KarMMa-3
Daten sprechen weiterhin für den Einsatz von ide-cel bei Patienten mit TCE RRMM
Eine einzelne Infusion von Ide-Cel zeigte laut den Studienautoren ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zu Standardtherapien (13,3 vs. 4,4 Monate [mo], HR 49,95% CI 38,38,65) mit tiefem und anhaltendem Ansprechen. 4,4 Monate [mo], HR 0,49, 95% CI 0,38-0,65, P < 0,001) mit tiefem und anhaltendem Ansprechen bei stark vorbehandelten TCE RRMM in einer Zwischenanalyse (IA) von KarMMa-3 (NCT03651128); die Sicherheitsdaten stimmten mit früheren Studien überein (Rodríguez-Otero et al. NEJM 2023). Die Vorteile von Ide-cel waren konsistent bei Patienten in Hochrisiko-Untergruppen und bei Patienten mit 2-4 vorherigen Therapielinien (Tx). Die Ergebnisse der geplanten abschließenden PFS-Analyse von KarMMa-3 mit einer zusätzlichen Nachbeobachtung von 12,3 Monaten werden berichtet.
Studiendesign
- In der Phase-3-Studie KarMMa-3 wurden Patienten mit RRMM, die 2 bis 4 vorangegangene Therapien erhalten hatten, darunter ein Immunmodulator, ein Proteasom-Inhibitor und Daratumumab, und die auf die letzte Therapie refraktär waren, im Verhältnis 2:1 in den ide-cel-Arm oder einen Standardtherapie-Arm (DPd, DVd, IRd, Kd oder EPd) randomisiert.
- Im ide-cel-Arm konnten die Patienten ≤ 1 Zyklus einer optionalen Überbrückungstherapie zur Krankheitskontrolle erhalten.
- Patienten in der Standardtherapie konnten ide-cel nach bestätigter Krankheitsprogression (PD) erhalten.
- Der primäre Endpunkt war das IRC-beurteilte PFS in der ITT-Population; das endgültige PFS sollte mit ~289 Ereignissen analysiert werden. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die IRC-bewertete Gesamtansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS);
- weitere sekundäre Endpunkte waren die komplette Ansprechrate (CRR), die Dauer des Ansprechens (DOR), der Status der minimalen Resterkrankung (MRD), die Zeit bis zur nächsten Anti-Myelom-Therapie (TTNT; Zeit von der Randomisierung bis zur nächsten Anti-Myelom-Therapie (MTx)), ereignisfreies Überleben (EFS; Zeit von der Randomisierung bis zum ersten PD, bis zur nächsten MTx oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt), PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zum zweiten objektiven PD oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt), Sicherheit und gesundheitsbezogene Lebensqualität (QOL).
Studienergebnisse
- Von 386 randomisierten Patienten (ide-cel, n = 254; Standardtherapie, n = 132) erhielten 225 ide-cel und 126 Standardtherapie.
- Die Baselinecharakteristika waren im Allgemeinen ausgeglichen.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit von der Randomisierung bis zum Datenschnitt (28. April 2023) betrug 30,9 Monate (12,7-47,8).
- Ide-Cel verbesserte das mediane PFS signifikant (95% KI) im Vergleich zur Standardtherapie (13,8 [11,8-16,1] vs. 4,4 [3,4-5,8] Monate), was einem um 51% reduzierten Risiko für PD oder Tod entspricht (HR 0,49, 95% KI 0,38-0,63; vgl. Abbildung im Originalabstract); die PFS-Raten nach 18 Monaten betrugen 41% vs. 19%.
- Ide-Cel verbesserte signifikant die ORR im Vergleich zu Standardtherapien (71% vs. 42%) mit tieferen (CRR 44% vs. 5%; ≥CR und MRD-negativer Status [Sensitivitätslevel 10-5], 22% vs. 1%) und länger anhaltenden Ansprechraten (mediane DOR 16,6 vs. 9,7 Monate; Tabelle).
- PFS- und ORR-Vorteile von ide-cel gegenüber std-Therapien waren konsistent mit der IA.
- Das vorläufige OS wird in der Präsentation enthalten sein.
- Das mediane PFS (95% Konfidenzintervall) betrug 15,7 (12,5-18,9) bzw. 4,4 (3,4-5,8) Monate für Patienten, die ide-cel (n=225) bzw. die Standardtherapie (n=126) erhielten.
- In der ITT-Population waren die mediane TTNT, EFS und PFS2 mit ide-cel numerisch länger als mit den Standardtherapien.
- Die mediane TTNT betrug 20,9 (16,6-24,2) versus 7,0 (5,3-8,5) Monate.
- Das mediane (95% CI) EFS betrug 13,3 (11,3-15,7) vs. 3,9 (3,0-5,3) Monate.
- Das mediane PFS2 (95% KI) betrug 23,5 (18,4-27,9) vs. 16,7 (12,2-20,3) Monate; ide-cel war bei 70 (53%) der Patienten das nächste MTx in der Standardtherapie.
Verträglichkeit
- In der behandelten Population traten bei 66/249 (27%) Patienten in der ide-cel-Gruppe im Vergleich zu 25/126 (20%) in der Standardtherapiegruppe Infektionen vom Grad 3/4 auf.
- Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (gr) trat in der ide-cel-Sicherheitspopulation bei 197/225 (88%) Patienten auf, gr ≥ 3 bei 11 (5%); die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 1 Tag (1-14), die mediane Dauer 4 Tage (1-51).
- Eine vom Prüfarzt festgestellte Neurotoxizität trat bei 34/225 (15%) Patienten auf, gr ≥ 3 bei 7 (3%); die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3 Tage (Bereich 1-317); die mediane Dauer betrug 2,5 Tage (Bereich 1-252).
Ide-Cel zeigte weiterhin anhaltende, klinisch signifikante Verbesserungen der von den Patienten berichteten Ergebnisse, einschließlich Symptomen, Funktionsfähigkeit und Lebensqualität, im Vergleich zu den Standardtherapien.
Fazit
In dieser abschließenden PFS-Analyse von KarMMa-3 wurde mit ide-cel laut den Studienautoren ein signifikant längeres PFS aufrechterhalten, das Risiko für Erkrankung oder Tod war um 51% reduziert und das Ansprechen war tiefer und länger anhaltend als mit den Standardtherapien. Die CRR unter ide-cel stieg seit der IA an, was auf ein tieferes Ansprechen hindeutet, während sie unter den Standardtherapien unverändert blieb. Eine einmalige Infusion von ide-cel führte im Vergleich zu einer kontinuierlichen Behandlung mit Standardtherapien zu einer längeren medianen TTNT und einem längeren PFS2, was auf eine verbesserte langfristige Krankheitskontrolle hindeutet. Das Sicherheitsprofil von ide-cel stimmte mit früheren Berichten überein; es wurden keine Fälle von Parkinsonismus oder Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Diese Daten sprechen weiterhin für den Einsatz von ide-cel bei Patienten mit TCE RRMM.
Evandro Bezerra, Taha Itani, Kistada Wudhikarn, et al.
1029 Real-World Outcomes of Brexucabtagene Autoleucel (brexu-cel) for Relapsed or Refractory (R/R) Adult B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-cell ALL): Evidence from the CIBMTR Registry
Ansprech- und Sicherheitsergebnisse stimmen mit denen der ZUMA-3-Studie überein
Brexu-cel ist eine CD19-CAR-T-Therapie, die von der FDA laut den Studienautoren erstmals für erwachsene Patienten (pts) mit R/R B-Zell-ALL im Jahr 2021 zugelassen wurde. In der zulassungsrelevanten, einarmigen Phase-II-Studie ZUMA-3 erzielte brexu-cel eine hohe Rate (71%) an kompletten Remissionen oder kompletten Remissionen mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CR/CRi) bei einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse von brexu-cel in einer breiten Patientenpopulation aus der Praxis.
Studiendesign
- Insgesamt 197 Patienten mit B-Zell-ALL wurden mit brexu-cel infundiert und zwischen Juli 2021 und Mai 2023 prospektiv in das CIBMTR-Register an 67 Zentren in den USA aufgenommen.
- In diese Analyse wurden 138 Patienten mit mindestens einer geplanten Nachbeobachtung an Tag 100 und auswertbaren Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnissen eingeschlossen.
Baseline
- Das Durchschnittsalter betrug 43 Jahre (19,4-79,4 Jahre; 19 % waren ≥60 Jahre alt), 52 % der Patienten waren männlich.
- Die Patienten hatten unterschiedliche ethnische Hintergründe: 50% waren Weiße, 28% Hispanoamerikaner, 11% Schwarze und 7% Asiaten, die nicht Hispanoamerikaner waren.
- Mehr als die Hälfte (55%) der Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen schlechten zytogenen Risikowert.
- Vor der Lymphdrainage (LD) hatte die Mehrzahl der Patienten einen einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 (80%), mindestens eine klinisch relevante Komorbidität (79%) und eine Ph-negative Erkrankung (64%).
- Darüber hinaus wiesen 44% einen Blastenanteil im Knochenmark von ≤5% auf, von diesen (n=49) waren 65% MRD-negativ.
- Eine extramedulläre Erkrankung und eine ZNS-Beteiligung wurden bei 22% bzw. 10% der Patienten vor der LD beobachtet.
- Basierend auf angepassten Kriterien, die in den Registerdaten verfügbar waren, wären 91% der Patienten in dieser Kohorte nicht für ZUMA-3 geeignet gewesen.
- Die Patienten hatten im Median 4 vorausgegangene Therapielinien erhalten (Spanne 1-13); 46% hatten zuvor Inotuzumab und 58% Blinatumomab erhalten.
- Ein Drittel (35%) hatte zuvor eine allogene Stammzelltransplantation (SCT) erhalten. Außerdem hatten 41% der Patienten vor der LD eine Überbrückungstherapie erhalten.
Behandlungsergebnisse
- Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion von Brexu-Cel betrug 32 Tage (Inter-Quartile Range [IQR] 27-42)) und die mediane Nachbeobachtungszeit 5,9 Monate (95% CI: 5,1-6,1) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
- Die Gesamt-CR/CRi-Rate an Tag 100 nach Infusion betrug 76%;
- 70% der Patienten waren 6 Monate nach dem ersten Ansprechen noch in Remission (95% CI: 55-80).
- Von den Patienten, die vor der LD nicht angesprochen hatten, erreichten 63% eine CR/CRi.
- Die rezidivfreie Überlebensrate nach 6 Monaten betrug 53 % (95 % KI: 42-62).
- Die Gesamtüberlebensrate nach 6 Monaten betrug 78% (95% KI: 69-84);
- die Haupttodesursachen waren primäre Erkrankungen (n=13/32, 41%) und Infektionen (n=7/32, 22%).
- Etwa ein Drittel (31%) der Responder erhielt anschließend eine allogene SZT.
- Hohe Ansprechraten wurden bei allen Patienten beobachtet, unabhängig von Alter, Vorbehandlung mit Blinatumomab, allogener SZT oder Vorliegen einer extramedullären Erkrankung vor der LD.
Verträglichkeit
- Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad ≥3 und ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS, ASTCT-Konsens) traten bei 9% bzw. 24% der Patienten auf (Tabelle 2).
- Die Behandlung von CRS und/oder ICANS bestand hauptsächlich aus Tocilizumab (67%) und Kortikosteroiden (51%).
- Die meisten dieser unerwünschten Ereignisse klangen innerhalb von 3 Wochen nach der Infusion ab (CRS, 94%; ICANS, 80%).
- Eine anhaltende Zytopenie und Neutropenie 30 Tage nach der Infusion trat bei 42% bzw. 33% der Patienten auf.
Fazit
In dieser laut den Studienautoren bislang größten Studie mit echter Evidenz zu brexu-cel bei erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL stimmten die Ansprech- und Sicherheitsergebnisse mit denen der ZUMA-3-Studie überein, obwohl 91% der Patienten die ZUMA-3-Kriterien nicht erfüllten. Aktualisierte Daten mit einer längeren Nachbeobachtungszeit werden bei der Präsentation vorgestellt.
Gregory W Roloff, Ibrahim Aldoss, Noam E. Kopmar, et al.
1030 Brexucabtagene Autoleucel in Adults with Relapsed/Refractory B-Cell ALL: Outcomes and Novel Insights from the Real-World Outcomes Collaborative of CAR T in Adult ALL (ROCCA)
Brexu-Cel bei r/r B-ALL: Sehr hohe Ansprechraten (CR/CRi: 90%; 82% MRD-)
Im Oktober 2021 erhielt brexucabtagene autoleucel (brexu-cel) laut den Studienautoren die FDA-Zulassung als erste CAR-T-Zelltherapie für Erwachsene mit rezidivierter/refraktärer (r/r) akuter lymphoblastischer Leukämie (B-ALL) auf Basis der Phase-II-Studie ZUMA-3 mit 55 Patienten. Anschließend haben die Autoren ROCCA gegründet und berichten nun über die bisher größte Kohorte von Patienten, die mit dem kommerziellen Brexu-Cel bei r/r B-ALL behandelt wurden.
Studiendesign
- Erwachsene (18+ Jahre) mit r/r B-ALL, die in 25 US-amerikanischen Zentren mit kommerziellem Brexu-Cel infundiert wurden, wurden in die Studie eingeschlossen.
- Zur Beurteilung von CRS und ICANS wurden die ASTCT-Konsensuskriterien verwendet.
- Die Methoden zur Bewertung der MRD (minimaler Schwellenwert von 10-4) umfassten Durchflusszytometrie, NGS oder qPCR, je nach Praxis der Einrichtung.
- Die Dauer der Remission (DOR) wurde ab dem Zeitpunkt des kompletten Ansprechens (CR) berechnet; das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) wurden ab dem Tag der Infusion von Brexu-Cel berechnet und nicht für hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) oder Erhaltungstherapie zensiert.
- Alle lebenden Patienten wurden zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung vor dem Datenende am 30. Juni 2023 zensiert.
Studienergebnisse
- Von den 152 infundierten Patienten war das Durchschnittsalter 46 Jahre (18-81 Jahre), 57% waren männlich und 34% hispanischer Herkunft.
- Die meisten (67%) hatten eine Ph-ALL, waren stark vorbehandelt (im Median 4 vorangegangene Therapielinien) und begannen die Apherese mit einer hohen Krankheitslast (57%).
- Zum Zeitpunkt der Apherese hatten 23% der Patienten nur eine MRD+ Erkrankung und 15% waren in kompletter molekularer Remission.
- Während 82% der Patienten ein CRS entwickelten, handelte es sich bei den meisten um Grad 1-2, wobei 9% der Gesamtkohorte ein Grad 3-4 CRS aufwiesen.
- Im Gegensatz dazu entwickelten 55% der Patienten ein CANS, wobei 32% der Gesamtkohorte ein Grad 3-4 CANS aufwiesen.
- Acht Patienten (5%) starben an Toxizität/Infektion vor der Beurteilung des Ansprechens bei T+28.
- Von den 133 Patienten, bei denen ein Ansprechen beobachtet wurde, erreichten 120 (90%) eine morphologische CR, von denen 82% MRD-, 15% MRD+ und 3% MRD-unbekannt waren.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit der Überlebenden betrug 8,4 Monate; 45 Patienten erlitten ein Rezidiv und 42 Patienten starben.
- Das mediane DOR wurde nicht erreicht. Das mediane PFS und OS betrug 8,6 Monate bzw. 15,6 Monate.
- Das geschätzte PFS und OS der gesamten Kohorte betrug 61% (95% KI, 52-68) bzw. 81% (95% KI, 73-87) nach 6 Monaten und 47% (95% KI, 37-56) bzw. 63% (95% KI, 53-72) nach 12 Monaten.
- Die Autoren fanden keinen Zusammenhang zwischen der Krankheitslast vor CAR und dem PFS/OS nach CAR.
- Allerdings hatten Patienten mit MRD- Ansprechen nach CAR ein besseres PFS als Patienten mit MRD+ CR (median 14 Monate vs. 5 Monate, p=0,002).
- Im Anschluss an die CAR erhielten 44 Patienten eine Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie, während sie sich in CR befanden: 25 allogene HCT, 15 TKI, 2 POMP und 3 andere/unbekannt.
- Um den Effekt der Konsolidierungstherapie/Erhaltungstherapie nach Brexu-Cel zu untersuchen, führten die Autoren eine Landmark-Analyse des PFS durch, die auf Patienten beschränkt war, die 2 Monate nach der CAR-Infusion noch lebten und sich in CR befanden (N=113).
- Anschließend untersuchten die Autoren das MRD-Ansprechen nach CAR-Infusion in Kombination mit einer Konsolidierung/Erhaltungstherapie nach CAR-Infusion und stellten fest, dass selbst bei Patienten mit MRD-negativem Ansprechen die Konsolidierung/Erhaltungstherapie nach CAR-Infusion zu einem besseren PFS führte (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
Fazit
Bei 152 Erwachsenen, die in 25 US-Institutionen mit dem kommerziellen Brexu-Cel bei r/r B-ALL behandelt wurden, fanden die Autoren sehr hohe Ansprechraten (CR/CRi: 90%; 82% MRD-), die mit den Zuma-3-Daten übereinstimmen. Während die Raten schwerer CRS niedrig waren, wurde bei 32% der Patienten ein Grad 3-4 ICANS beobachtet, was weitere Untersuchungen rechtfertigt. Die Autoren zeigen die prognostische Bedeutung des Erreichens einer MRD-negativen CR und die sich abzeichnende Rolle von Konsolidierungs-/Erhaltungstherapien zur Verbesserung der Dauerhaftigkeit des Ansprechens nach Brexu-cel bei erwachsenen r/r B-ALL-Patienten.
Anna Ossami Saidy, Stephan Fuhrmann, Christophe Peczynski, et al.
1031 Efficacy of CD19-Directed CAR T Cell Therapy in Patients with Primary or Secondary CNS Lymphoma – an Analysis of the EBMT Lymphoma WP and the Gocart Coalition
CART-Therapie als bevorzugte Behandlungsoption für Patienten mit ZNS-Beteiligung und r/r LBCL
Die Prognose für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) mit Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) ist laut den Studienautoren düster. Die Standardbehandlung für Patienten mit r/r LBCL ist die chimäre Antigen-Rezeptor T-Zelltherapie (CART) gegen CD19. Mehrere Berichte mit kleinen Patientenzahlen deuten darauf hin, dass CART auch eine wirksame Behandlung für Patienten mit ZNS-Lymphomen sein könnte. Ziel dieser EBMT-Registerstudie war es, Daten zu sammeln, um das Potential von CART bei Patienten mit primären (PCNSL) oder sekundären ZNS-Lymphomen (SCNCL) zu untersuchen.
Studiendesign
- Zentren, die zur EBMT Datenbank beitragen, wurden nach Fällen von PCNSL und SCNSL gefragt, die zwischen 01.2018 und 07.2022 mit CART behandelt wurden. Die gemeldeten Patienten wurden in der Datenbank identifiziert, Patientencharakteristika und Vorbehandlung wurden erfasst und die wichtigsten klinischen Endpunkte analysiert. Für die Berechnung des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) ab dem Zeitpunkt der CART-Infusion wurden Kaplan-Meier-Schätzer verwendet, für die Rezidivhäufigkeit (RI) und die Nichtrezidivmortalität (NRM) die kumulative Inzidenz.
Studienergebnisse
- 88 Patienten mit PCNSL (n=10) oder SCNSL (n=78) mit vollständigen Informationen zu den wichtigsten Endpunkten wurden analysiert.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 20,3 Monate [95% CI: 16-27]. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (31-80), 52 Patienten (59%) waren männlich. Der ECOG-Score war bei 19 von 86 Patienten (22%) ≥ 2.
- 41 von 65 Patienten (63%) hatten ≥3 vorangegangene Therapielinien durchlaufen, 56 von 82 Patienten (68%) waren gegenüber mindestens einer vorangehenden Chemotherapielinie refraktär.
- 29 von 86 Patienten (34%) hatten eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten.
- Von 84 Patienten waren 68% zum Zeitpunkt der CART nicht in Remission, 8% in kompletter Remission (CR) und 24% in partieller Remission (PR). Für vier Patienten fehlten Angaben zum Krankheitsstatus.
- 49 Patienten wurden mit Axicabtagene Ciloleucel und 39 Patienten mit Tisagenlecleucel behandelt.
- Die OS- und PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 47% [95% CI: 37-61] und 32% [CI: 23-45] für die gesamte Kohorte (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
- Die IR nach 24 Monaten betrug 58% [KI: 47-68], die NRM 10% [KI: 4-19].
- OS und PFS für Patienten in CR/PR lagen bei 58% [KI 40-85] und 51% [KI 33-77].
- Bei 57 Patienten, die zum Zeitpunkt der CART-Infusion nicht in Remission waren, lagen OS und PFS bei 42% [KI: 30-59] bzw. 24% [KI: 14-39].
Fazit
Mit einer OS-Rate von 47% nach 24 Monaten scheint CART laut den Studienautoren eine sehr effektive Therapieoption beim stark vorbehandelten r/r LBCL mit ZNS-Manifestation zu sein. Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit denen, die für die konventionelle Behandlung berichtet wurden, einschließlich der Patienten, die mit ASCT behandelt wurden. Tatsächlich sind diese Ergebnisse vergleichbar mit denen, die in realen Analysen von CART bei LBCL ohne ZNS-Manifestation berichtet wurden (Bethge et al., 2021, Le Gouill et al., 2021). Aufgrund dieser vielversprechenden ersten Ergebnisse betrachten wir die CART-Therapie als bevorzugte Behandlungsoption für Patienten mit ZNS-Beteiligung und r/r LBCL.
Jay Y. Spiegel, Michael D. Jain, Loretta J. Nastoupil, et al.
1032 Five Year Outcomes of Patients with Large B-Cell Lymphoma Treated with Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel: Results from the US Lymphoma CAR-T Cell Consortium
5-Jahres-PFS und OS von 28,5% bzw. 40,3%
Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) ist laut den Studienautoren eine autologe Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Zelltherapie, die bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom ein dauerhaftes Ansprechen induziert. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 63,1 Monaten in der ZUMA-1-Studie betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 25,8 Monate mit einem geschätzten 5-Jahres-OS und PFS (progressionsfreies Überleben) von 42,6% (95% CI, 32,8-51,9) bzw. 31,8% (95% CI, 22,9-41,1) (Neelapu, Blood 2023). Die Autoren haben bereits über die Ergebnisse von axi-cel-Patienten berichtet, die mit einer Standardtherapie behandelt wurden, von denen 42% aufgrund von Komorbiditäten die Einschlusskriterien für ZUMA-1 nicht erfüllten (Nastoupil, JCO 2020). Die Autoren berichten hier über die Ergebnisse dieser Kohorte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 58 Monaten sowie über interessante Spätfolgen.
Studienergebnisse
- Das US Lymphoma CAR-T Consortium besteht aus 17 akademischen Zentren in den USA, die herstellerunabhängig Daten beisteuerten.
- Bis zum 30. September 2018 erhielten 298 Patienten eine Leukapherese mit axi-cel als Standardtherapie (n=298). Für die infundierten Patienten (n=275) wurden OS und PFS ab dem Infusionsdatum berechnet.
- Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 58 Monaten betrug das mediane OS 34,9 Monate (95% CI 23,4 - 44,8) mit einem OS nach 3, 4 und 5 Jahren von 49,1% (95% CI 42,9 - 54,9%), 43% (95% CI 36,8 - 48,9%) bzw. 40,3% (95% CI 34,2 - 46,4%).
- Das mediane PFS betrug 8,7 Monate (95% CI 5,87 - 16,6) und das 3-, 4- und 5-Jahres-PFS 36,1% (95% CI 30,4 - 41,8%), 30,7 (95% CI 25,2 - 36,4%) bzw. 28,5% (95% CI 23 - 34,2%).
- Die Ergebnisse der multivariaten Modellierung waren ähnlich wie in unserer vorherigen Analyse und die folgenden Faktoren waren mit einem verkürzten OS assoziiert:
- männliches Geschlecht (HR 1,56, 95% CI 1,08 - 2,27, p = 0,02);
- LDH über dem oberen Normalbereich (HR 1,6, 95% CI 1,12 - 2,30, p = 0,01). 30, p = 0,01),
- ECOG-Status 2-4 (HR 2,02, 95% CI 1,33 - 3,07, p = <0,001) und
- erhöhtes Bilirubin > 1,5 (HR 5,68, 95% CI 2,21 - 14,6, p = <0,001).
- Faktoren, die mit einem verkürzten PFS assoziiert waren, waren
- männliches Geschlecht (HR 1,68, 95% CI 1,20 - 2,37, p = 0,003),
- LDH über der oberen Normgrenze (HR 1,82, 95% CI 1,31 - 2,53, p = <0,001),
- ECOG-Status 2-4 (HR 1. 93, 95 % CI 1,30 - 2,86, p = 0,001),
- erhöhtes Bilirubin (HR 3,68, 95 % CI 1,45 - 9,37, p = 0,006) und
- Erhalt von 3 oder mehr vorherigen Therapielinien (HR 1,49, 95 % CI 1,03 - 2,13, p = 0,032).
Die Autoren untersuchten auch Ereignisse von Interesse, darunter späte PFS-Ereignisse und Ursachen für Nicht-Rückfall-Mortalität (NRM).
- Während der Nachbeobachtungszeit traten nach der axi-cel-Infusion einhunderteinundneunzig PFS-Ereignisse auf, von denen 151 auf eine Lymphomprogression und 40 auf eine NRM zurückzuführen waren.
- Innerhalb der ersten 12 Monate nach der Infusion traten 131 Progressionsereignisse auf, 13 zwischen 1 und 2 Jahren nach der Infusion und 7 Rezidive nach 2 Jahren, wobei das letzte 46,4 Monate nach der Infusion auftrat.
- Dreizehn NRM-Ereignisse traten im ersten Jahr nach der Infusion auf, 6 zwischen 1 und 2 Jahren nach der Infusion und 21 später als 2 Jahre nach der Infusion.
- Von den 40 unerwünschten Ereignissen waren 21 auf Infektionen zurückzuführen, darunter Pilzinfektionen (n = 3, 2 Candidosen, 1 Candidose und Pneumocystis jiroveci-Pneumonie), JC-Enzephalitis (n = 1) und COVID-19 (n = 2).
- Neun Todesfälle wurden sekundären Malignomen zugeschrieben.
- Andere Ursachen für NRM waren Hirnödem (n=1), HLH (n=1), intrakranielle Blutung (n=1), Suizid (n=1) und unbekannt (n=6).
- Das kumulative 5-Jahres-Risiko für ein Rezidiv betrug 55,2% und das 5-Jahres-Risiko für einen Tod ohne Rezidiv 16,2%.
- Unter Ausschluss von Nicht-Melanom-Hautkrebs wurde bei 23 von 275 (8%) Patienten nach der axi-cel-Behandlung ein weiteres Malignom diagnostiziert: Myeloische Malignome (MDS (n=11), AML (n=2), CMML (n=1)) wurden bei 14/275 (5%) Patienten diagnostiziert, weitere Malignome waren anale Plattenepithelkarzinome (ca) (n=1); histiozytäres Sarkom (n=1), Prostatakarzinom (n=1), Endometriumkarzinom (n=1), Lungenkarzinom (n=1), Merkelzellkarzinom (n=1), Mesotheliom (n=1), B-ALL (n=1) und AITL (n=1).
Fazit
Diese multizentrische retrospektive Studie zeigte mit einem 5-Jahres-PFS und OS von 28,5% bzw. 40,3% laut den Studienautoren ähnliche 5-Jahres-Ergebnisse wie die ZUMA-1-Studie, obwohl auch Patienten eingeschlossen wurden, die aufgrund von Komorbiditäten die ZUMA-1-Kriterien nicht erfüllten. Die Mortalität ohne Rezidiv war hauptsächlich auf Infektionen und sekundäre Malignome zurückzuführen. Dieser Bericht bestätigt das kurative Potenzial von axi-cel, weist jedoch auf das konkurrierende Risiko von NRM in dieser Hochrisikopatientengruppe hin.