Cellular Immunotherapies: Late Phase and Commercially Available Therapies: Translational Data and Prognostic Factors
Link to Abstracts Cellular Immunotherapies: Late Phase and Commercially Available Therapies: Translational Data and Prognostic Factors
- 223 Baseline Immune State and T Cell Clonal Kinetics Are Associated with Response to CAR-T Therapy in Large B-Cell Lymphoma
- 224 An Inflammatory Biomarker Signature Reproducibly Predicts CAR-T Treatment Failure in Patients with Aggressive Lymphoma across the Zuma Trials Cohorts
- 225 Circulating Tumor DNA Dynamics as Early Outcome Predictors for Lisocabtagene Maraleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma from the Phase 3 TRANSFORM Study
- 226 Pre- and Post-Treatment Immune Contexture Correlates with Long Term Response in Large B Cell Lymphoma Patients Treated with Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel)
- 227 The Post-CAR Prognostic Index (PC-PI): A New Prognostic Score to Predict Overall Survival in Large B-Cell Lymphoma Patients Progressing after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy
- 228 Efficacy of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy Is Not Impaired By Previous Bispecific Antibody Treatment in Patients with Large B-Cell Lymphoma
Katie Maurer, Isabella N. Grabski, Roch Houot, et al.
223 Baseline Immune State and T Cell Clonal Kinetics Are Associated with Response to CAR-T Therapy in Large B-Cell Lymphoma
Immunologischer Ausgangszustand des Patienten beeinflusst Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf CART
Die adoptive Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART), die gegen CD19 gerichtet sind, hat laut den Studienautoren die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) revolutioniert. Ein besseres molekulares Verständnis der Patienten- und Behandlungscharakteristika, die mit dem Ansprechen assoziiert sind, ist daher dringend erforderlich, um die Grundlagen für das Erreichen einer anhaltenden Remission zu definieren.
Einzelzelltechnologien sind in der Lage, heterogene Populationen zu untersuchen und bieten beispiellose Möglichkeiten, die klonale Kinetik von T-Zellen zu verfolgen. Hier konzentrierten sich die Autoren auf Patienten mit R/R LBCL, die mit axicabtagene ciloleucel (axi-cel) behandelt wurden, von denen sie serielle Proben peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC) von Tag -30 bis +28 in Bezug auf die CAR-T-Infusion und Infusionsbeutel (IPs) sammelten.
Fazit
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der immunologische Ausgangszustand des Patienten die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf CART beeinflusst, indem er die Zusammensetzung des T-Zell-Aphereseprodukts moduliert und ein günstigeres zirkulierendes Immunkompartiment vor der Therapie fördert. Diese Eigenschaften, die sich durch leicht zugängliche klinische Messwerte nachweisen lassen, könnten für eine bessere Patientenauswahl und eine verbesserte CAR-T-Herstellung genutzt werden.
Sandeep Raj, Jin Xie, Teng Fei, et al.
224 An Inflammatory Biomarker Signature Reproducibly Predicts CAR-T Treatment Failure in Patients with Aggressive Lymphoma across the Zuma Trials Cohorts
InflaMix : Mögliche klinische Anwendungen sind die Prognose und die fundierte Planung klinischer Studien in Hochrisikopopulationen
Das Fortschreiten der Erkrankung und Rezidive stellen laut den Studienautoren weiterhin eine große Herausforderung für die chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie bei rezidivierten/refraktären großzelligen B-Zell-Lymphomen (LBCL) dar. Mit Hilfe eines unüberwachten maschinellen Lernansatzes, der auf Laborwerte und Zytokine vor der Infusion angewandt wurde, um Organfunktionen und Entzündungen zu bewerten, konnten die Autoren einzigartige Signaturen (entzündliche vs. nicht-entzündliche Cluster) identifizieren. Das entzündliche Cluster war angereichert mit Patienten mit erhöhten Entzündungsmarkern, erhöhtem Zellumsatz oder Entzündungsfolgen an den Endorganen (z.B. Hepatitis, Knochenmarksuppression) und korrelierte stark mit dem Versagen der CAR-T-Behandlung in der klinischen Umgebung (Raj S et al., ASH 2022).
- Die Autoren validierten das InflaMix genannte Modell und evaluierten seinen Nutzen in einer großen Kohorte von Patienten mit LBCL (n=352), die in den Zulassungsstudien ZUMA-1 (NCT02348216; n=182, 52%) und ZUMA-7 (NCT03391466; n=170, 48%) mit Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel) behandelt wurden. InflaMix wurde auf der Basis von 14 Labor- und Zytokinmessungen (Hämoglobin, Thrombozyten, Leukozyten, CRP, Ferritin, IL-6, IL-10, TNF∝, d-Dimer, Aspartat-Transaminase, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, LDH, Albumin) vor der Infusion an Tag 0 angewendet.
Fazit
InflaMix identifiziert eine einzigartige entzündliche Biomarker-Signatur, die durch eine einfache Blutentnahme vor der CAR-T-Infusion gewonnen werden kann. Die Autoren zeigen, dass diese Signatur Patienten mit LBCL reproduzierbar nach dem Risiko eines Versagens der CAR-T-Therapie stratifiziert und ein schlechteres Überleben bei Patienten prognostiziert, die als Zweitlinientherapie oder später mit Axi-Cel behandelt werden. Mögliche klinische Anwendungen von InflaMix sind die Prognose und die fundierte Planung klinischer Studien in Hochrisikopopulationen.
Lara Stepan, Sahar Ansari, Abood Okal, et al.
225 Circulating Tumor DNA Dynamics as Early Outcome Predictors for Lisocabtagene Maraleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma from the Phase 3 TRANSFORM Study
Potentieller klinischer Wert des ctDNA-Monitorings als Biomarker für das Krankheitsmonitoring
Während der prognostische Wert der MRD durch hochsensitive Assays für zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) nach Erstlinien-Immunchemotherapie des DLBCL belegt ist (Roschewski M, et al. Blood 2022;140[suppl 1]:785), bleibt die Relevanz für das Outcome nach Zweitlinienbehandlung (2L) mit CD19-gerichteter CAR-T-Zelltherapie laut den Studienautoren unklar. Die Phase-3-Studie TRANSFORM (NCT03575351) zeigte statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen des ereignisfreien Überlebens (EFS), der CR-Rate und des PFS, der CR-Rate und des PFS für Lisocabtagene Maraleucel (Liso-Cel) im Vergleich zur Standardtherapie (SOC) bei Patienten (pts) mit primär refraktärem oder früh rezidiviertem großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL), die für eine autologe HSCT geeignet sind (Kamdar M, et al. Lancet 2022; Abramson JS, et al. Blood 2023). Hier berichten die Autoren über längs gemessene ctDNA-Werte aus TRANSFORM als prospektives Maß für die Krankheitslast und beschreiben den prädiktiven Wert der ctDNA nach 2L-Isozell-Therapie für LBCL.
Fazit
Das Erreichen einer nicht nachweisbaren ctDNA innerhalb der ersten 3 Monate und bereits 15 Tage nach der liso-cel-Infusion war laut den Studienautoren signifikant mit einem anhaltenden klinischen Nutzen assoziiert. Umgekehrt spiegelte nachweisbare ctDNA das nicht durch bildgebende Verfahren gemessene Rezidivrisiko wider. Diese Ergebnisse zeigen den potentiellen klinischen Wert des ctDNA-Monitorings als Biomarker für das Krankheitsmonitoring und als frühen Prädiktor für den klinischen Nutzen der Liso-Cel-Behandlung bei LBCL, der zukünftige klinische Studien leiten und beschleunigen könnte.
Mike Mattie, Melanie Grosso, Aurelie Auguste, et al.
226 Pre- and Post-Treatment Immune Contexture Correlates with Long Term Response in Large B Cell Lymphoma Patients Treated with Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel)
axi-cel Behandlung beeinflusst Mobilisierung, Infiltration und Kontextualisierung des Tumorimmunsystems drastisch und korreliert mit langfristigem Ansprechen
Axi-cel ist laut den Studienautoren eine in den USA und der EU zugelassene autologe Anti-CD19 chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom nach vorangegangener Behandlung im Rahmen der ZUMA-7-Studie (NCT. In ZUMA-1 (NCT02348216), der Zulassungsstudie, die ursprünglich zur Zulassung von axi-cel im 3L+ Setting führte, lag die objektive Ansprechrate bei 83% (58% komplette Ansprechrate; Locke et al. Lancet Oncol. 2019) und nach 5 Jahren Follow-up bei einer OS-Rate von 42,6%, 5 Jahren anhaltendem Ansprechen und 5 Jahren krankheitsspezifischem Überleben von 51% (Neelapu et al. Blood 2023). Die T-Zell-bezogene Biologie (Immunosign 21; Immunoscore®IC), die vor der Behandlung in der Tumormikroumgebung (TME) gemessen wurde, war mit dem Ansprechen auf axi-cel assoziiert (Scholler et al., 2022). Eine erhöhte Dichte an aktivierten PD-1+LAG-3+/-TIM-3-CD8+ T-Zellen, die vor der Behandlung gemessen werden kann, begünstigt das klinische Ansprechen der Patienten nach axi-cel. Diese erweiterte Analyse charakterisiert die Auswirkungen der axi-cel-Behandlung auf den TME-Immunkontext und untersucht Zusammenhänge zwischen Immunzell-Subgruppen und Rezidiven.
Fazit
Untersuchungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Ausgangskonzentration von M2-Makrophagen im Protumor ein Rezidiv nach axi-cel Behandlung vorhersagen kann. Nach der Infusion ist ein Rückfall auch mit einer räumlichen Anreicherung von M-MDSC verbunden, während ein anhaltendes Ansprechen mit einer Zunahme der Dichte von T-Zell-Subpopulationen einschließlich zytotoxischer T-Zellen, T-Helferzellen, TC1/TC2-Verhältnissen und angeborenen T-Subpopulationen verbunden ist. Diese Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die axi-cel Behandlung die Mobilisierung, Infiltration und Kontextualisierung des Tumorimmunsystems drastisch beeinflusst, was mit dem langfristigen Ansprechen korreliert.
Gloria Iacoboni, Victor Navarro Garce, Josu Iraola, et al.
227 The Post-CAR Prognostic Index (PC-PI): A New Prognostic Score to Predict Overall Survival in Large B-Cell Lymphoma Patients Progressing after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy
Post-CAR Prognostic Index (PC-PI), ein klinisch nützliches Instrument zur Vorhersage des Gesamtüberlebens und zur risikoadaptierten Behandlungsplanung bei LBCL-Patienten mit Progress nach CAR-T-Zelltherapie
Bei 60 % der Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) in der dritten oder späteren Therapielinie führt die Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) laut den Studienautoren nicht zu einem dauerhaften Ansprechen. Es gibt keine Standardbehandlung für die Zeit nach der CAR-T-Zelltherapie, und bei dieser Patientenpopulation wird ein breites Spektrum an Ergebnissen beobachtet. Neben dem Intervall zwischen der CAR-T-Zell-Infusion und dem Fortschreiten der Erkrankung gibt es nur wenige Daten über prognostische Faktoren zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Erkrankung. Das Ziel der Autoren war es, ein neues Prognoseinstrument zur Vorhersage des Gesamtüberlebens (OS) nach Progression der CAR-T-Zell-Therapie mit leicht verfügbaren Markern aus der klinischen Routine zu entwickeln.
Fazit
Der Post-CAR Prognostic Index (PC-PI) ist laut den Studienautoren ein klinisch nützliches Instrument zur Vorhersage des Gesamtüberlebens und zur risikoadaptierten Behandlungsplanung bei LBCL-Patienten mit Progress nach CAR-T-Zelltherapie. Darüber hinaus helfen die Ergebnisse bei der Stratifizierung in klinischen Studien mit Patienten, die bereits eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben.
Gloria Iacoboni, Gilles Crochet, Audrey Couturier, et al.
228 Efficacy of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy Is Not Impaired By Previous Bispecific Antibody Treatment in Patients with Large B-Cell Lymphoma
Vorbehandlung mit bispezifischen Antikörpern gegen verschiedene Antigene ohne negativen Einfluss auf das Überleben nach CAR-T-Zell-Therapie
Eine mögliche Erschöpfung der T-Zellen nach einer Behandlung mit bispezifischen Antikörpern (BsAb) ist laut den Studienautoren nach wie vor eine offene Frage, die zu der theoretischen Befürchtung führt, dass eine vorherige BsAb-Behandlung die nachfolgende Wirksamkeit der chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR) beeinträchtigen könnte. Klinische Daten zur Wirksamkeit von CAR-T-Zellen nach vorheriger BsAb-Behandlung beim großzelligen B-Zell-Lymphom (LBCL) sind rar und werden dringend erwartet, um die Therapiesequenz bei rezidivierten/refraktären (R/R) Patienten besser festlegen zu können.
- Die Autoren führten eine retrospektive, internationale Studie durch, in die Patienten mit rezidiviertem/refraktärem LBCL eingeschlossen wurden, die zwischen Juli 2018 und Januar 2023 in 15 Zentren mit CD19-gerichteten CAR-T-Zellen behandelt wurden und vor der Apherese mit BsAbs behandelt wurden. Anschließend identifizierten sie eine Kontrollkohorte von Patienten, die in das DESCAR-T-Register aufgenommen wurden (n=764). Sie führten ein 1:1 Propensity Score Matching (PSM) durch, um ein Gleichgewicht zwischen den Kohorten zu erreichen; 13 Baseline-Kovariablen wurden in das PSM aufgenommen. Sie verglichen die Ansprechraten, Überlebensraten und Toxizität nach CAR-T-Zell-Therapie in Abhängigkeit von der vorherigen BsAb-Exposition.
Fazit