Cellular Therapy for B Cell Lymphomas: Prospective Clinical Trials and Real World Data - Saturday, December 9, 2023: 9:30 AM-11:00 AM Room 6A (San Diego Convention Center) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Cellular Immunotherapies: Late Phase and Commercially Available Therapies: Cellular Therapy for B Cell Lymphomas: Prospective Clinical Trials and Real World Data

Link to Abstracts Cellular Immunotherapies: Late Phase and Commercially Available Therapies: Cellular Therapy for B Cell Lymphomas: Prospective Clinical Trials and Real World Data

103 Real-World Evidence in the United States (US) of the Impact of Bridging Therapy Prior to Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) for the Treatment of Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma (R/R LBCL)
104 Multicenter, Real-World Study in Patients with R/R Large B-Cell Lymphoma (LBCL) Who Received Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) in the United States (US)
105 Lisocabtagene Maraleucel as Second-Line Therapy for R/R Large B-Cell Lymphoma in Patients Not Intended for Hematopoietic Stem Cell Transplant: Final Analysis of the Phase 2 PILOT Study
106 Outcomes of Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma (R/R MCL) Treated with Brexucabtagene Autoleucel (Brexu-cel) in ZUMA-2 and ZUMA-18, an Expanded Access Study
107 Real-World Outcomes of Brexucabtagene Autoleucel (Brexu-cel) for Relapsed or Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL): A CIBMTR Subgroup Analysis of High-Risk Characteristics
108 Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Richter’s Transformation: An International Multicenter Retrospective Study

Michael Roderick Cook, Roni Shouval, Miguel-Angel Perales, et al.

103 Real-World Evidence in the United States (US) of the Impact of Bridging Therapy Prior to Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) for the Treatment of Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma (R/R LBCL)

Ansprechen auf Bridging-Therapien könnte eine günstigere Prognose für die Ergebnisse nach der axi-cel-Infusion darstellen

Der Einsatz von Axi-cel hat laut den Studienautoren zugenommen, nachdem ein überlegenes ereignisfreies Überleben bei Patienten mit früh rezidiviertem oder primär refraktärem LBCL nachgewiesen werden konnte (Locke, et al. NEJM. 2022) und durch ein verbessertes Gesamtüberleben (OS) bei diesen Patienten verstärkt wurde (Westin, et al. NEJM. 2023). Trotz der steigenden Nachfrage gibt es nur wenige Daten über die Auswirkungen von Bridging-Therapien (BT) auf das Outcome der Patienten. Daher liegt der Einsatz von BT zwischen Leukapherese und Lymphdrainage (LD) weitgehend im Ermessen des behandelnden Arztes. In dieser Studie untersuchten die Autoren den Einfluss der BT auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Ergebnisse nach axi-cel.

Studiendesign

Patienten, die zwischen 2017 und 2020 in den USA axi-cel für 3L+ LBCL erhielten, wurden prospektiv über das CIBMTR-Register in eine Post-Zulassungs-Sicherheitsstudie eingeschlossen; Daten bis Mai 2023 wurden eingeschlossen.
Wirksamkeitsendpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR), die Ansprechrate (CR), die Ansprechdauer (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
Die Sicherheitsendpunkte umfassten das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) gemäß ASTCT-Klassifikation, die rezidivfreie Mortalität (NRM) und andere wichtige unerwünschte Ereignisse.

Baseline

Von 1497 registrierten Patienten hatten 1307 BT-Daten und wurden in die Studie eingeschlossen (mediane Nachbeobachtungszeit: 36 Monate).
Insgesamt erhielten 430 Patienten (33%) eine BT (mediane Zeit von Leukapherese bis LD 23 Tage [IQR, 21-28]).
Eine systemische Therapie erhielten 403 Patienten (31%), davon 305 (23%) mit einer Chemotherapie (CT) basierten BT (19% mit CT + monoklonalem Anti-CD20-Antikörper [mAb; hauptsächlich Rituximab] und 4% nur mit CT) und 98 (7%) mit einer nicht-CT-basierten systemischen Therapie (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Eine Strahlentherapie (± systemische Therapie) wurde bei 44 Patienten (3%) durchgeführt.

Behandlungsergebnisse

Patienten mit ≥3 vorangegangenen Therapielinien (Odds Ratio [OR], 10,67 [95% CI, 7,17-15,87]) oder leichter Leberschädigung vor der Infusion (OR, 1,64 [1,06-2,55]) hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, eine BT zu erhalten, während Patienten mit histologischer Transformation (OR, 0,69 [0,51-0,92]) oder längerer Zeit zwischen Diagnose und Leukapherese eine geringere Wahrscheinlichkeit hatten, eine BT zu erhalten.
Die ORR für Axi-Cel betrug 70% bzw. 79% (CR-Raten 51% bzw. 64%) für Patienten mit bzw. ohne BT.
Die unbereinigte DOR, das PFS und das OS nach 3 Jahren betrugen 40%, 28% bzw. 37% bei Patienten mit BT im Vergleich zu 49%, 39% bzw. 49% bei Patienten ohne BT.
Nach multivariater Anpassung wurde keine statistische Signifikanz zwischen BT und einem der Wirksamkeitsendpunkte gefunden. Die adjustierten Hazard Ratios (HRs) für BT betrugen 1,13 (95% CI, 0,94-1,36) für das PFS und 1,11 (95% CI, 0,92-1,34) für das OS (Abbildung).

Verträglichkeit

Die meisten Sicherheitsendpunkte waren unabhängig vom BT konsistent.
Grad ≥3 CRS und ICANS traten bei 12% bzw. 30% der Patienten auf, die BT erhielten, im Vergleich zu 10% bzw. 24% der Patienten, die keine BT erhielten.
Der Einsatz von BT war mit einer höheren Inzidenz von prolongierter Neutropenie (OR, 2,24 [1,44-3,50]) und Thrombozytopenie (OR, 2,33 [1,67-3,24]) assoziiert, jedoch nicht mit einer höheren Inzidenz von Infektionen oder NRM (Tabelle).
Von den mit BT behandelten Patienten erreichten 74 (17%) eine CR oder ein partielles Ansprechen auf BT. Das mediane PFS und OS nach Infusion betrug 12,7 Monate (3,8 - nicht auswertbar [NE]) bzw. 48,7 Monate (18,6 - NE). Das Ansprechen auf BT war mit einer höheren CR-Rate (OR, 2,00 [1,07-3,75]), einem besseren PFS (HR, 0,69 [0,49-0,99]) und OS (HR, 0,59 [0,40-0,88]) sowie einer geringeren ICANS (OR, 0,51 [0,29-0,92]) assoziiert.
Bei Betrachtung der verschiedenen BT-Strategien waren die Wirksamkeit und die meisten Sicherheitsergebnisse für CT + Anti-CD20 mAb im Vergleich zur Nicht-CT-Behandlung ohne signifikante Unterschiede vergleichbar.
CT + Anti-CD20 mAb war mit einer verbesserten ORR (OR, 1,90 [1,00-3,60]), einem verbesserten PFS (HR, 0,69 [0,49-0,98]) und OS (HR, 0,66 [0,46-0,95]) assoziiert, führte aber zu einem erhöhten CRS aller Grade (OR, 2,16 [1,02-4,57]) im Vergleich zu CT allein.
Die CT war mit einem erhöhten Risiko für eine persistierende Thrombozytopenie assoziiert (41% gegenüber 24% bei Patienten, die keine CT erhielten; OR, 2,37 [1,39-4,02]).
Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Einsatz der Strahlentherapie als BT und einem der Outcomes gefunden.

Fazit

Diese Ergebnisse aus der Praxis in den USA deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die zusätzliche Bestrahlung vor der Axi-Cel-Behandlung mit häufigeren prolongierten Zytopenien assoziiert ist, aber keinen Einfluss auf die Wirksamkeit oder andere kritische Sicherheitsendpunkte hat. Das Ansprechen auf die BT könnte eine günstigere Prognose für die Ergebnisse nach der axi-cel-Infusion darstellen. Weitere Studien sind erforderlich, um das optimale Überbrückungsschema zu bestimmen.

Jennifer L. Crombie, Loretta J. Nastoupil, Charalambos Andreadis, et al.

104 Multicenter, Real-World Study in Patients with R/R Large B-Cell Lymphoma (LBCL) Who Received Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) in the United States (US)

Ergebnisse unterstützen Liso-Cel als therapeutische Option mit einem günstigen Nutzen-Risiko-Profil für eine breite, reale Patientenpopulation mit R/R LBCL

Liso-cel ist laut den Studienautoren ein autologes, CD19-gesteuertes 4-1BB CAR T-Zell-Produkt, das in gleichen Zieldosen von CD8+ und CD4+ CAR+ T-Zellen verabreicht wird und in klinischen Studien Wirksamkeit und gute Sicherheit gezeigt hat. Liso-cel ist in den USA für die Behandlung von Erwachsenen mit R/R LBCL nach einer oder mehreren systemischen Therapielinien zugelassen, aber es gibt nur wenige Daten über die Ergebnisse von Patienten, die in der Praxis mit Liso-cel behandelt wurden. Die Autoren berichten über die tatsächliche klinische Wirksamkeit und Sicherheit des kommerziellen Liso-cel bei Patienten mit R/R LBCL auf der Basis einer Post-Marketing-Studie mit Daten, die am Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) gesammelt wurden.

Studiendesign

Es handelt sich um eine nicht-interventionelle, multizentrische Beobachtungsstudie von US-Patienten, die zwischen Februar 2021 und November 2022 nach einer Infusion mit kommerziellem liso-cel (nur konformes Produkt) zur Behandlung von R/R LBCL im CIBMTR-Zelltherapie-Register nachbeobachtet wurden.
Patienten, die ein nicht konformes Produkt erhalten haben, werden in einer separaten Post-Marketing-Studie beobachtet.
Das primäre Ziel der Studie war es, die tatsächliche klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit R/R LBCL, die mit liso-cel behandelt wurden, zu evaluieren, einschließlich ORR, CR, Dauer des Ansprechens (DOR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Risiko für Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS). Die Ergebnisse wurden analysiert und deskriptiv dargestellt.

Baseline

Es wurden 323 Patientinnen und Patienten in die Analyse eingeschlossen, die an mehr als 50 Behandlungsorten kommerzielles Liso-Cel erhalten hatten.
Die mediane Zeit von Vene zu Vene (von Leukapherese bis Liso-Cel-Infusion) betrug 36 Tage (IQR, 34-42), was mit klinischen Studien zu Liso-Cel übereinstimmt.
Das mediane Alter betrug 70 Jahre (Spannweite 24-91). Unter den Patienten waren auch solche mit Hochrisikoerkrankungen (Tabelle).
Die meisten Patienten hatten ein nicht anderweitig spezifiziertes DLBCL (NOS; 81%), 27% eine aus einem indolenten Lymphom transformierte Erkrankung, 12% ein hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL), 37% einen International Prognostic Index (IPI) ≥ 3, 6% eine aktive ZNS-Beteiligung und 15% eine vorherige Transplantation.
Die mediane Anzahl der vorangegangenen systemischen Therapielinien betrug 3 (Bereich 0-11), wobei 25% der Patienten ≥ 4 Linien erhalten hatten.
Die mediane Zeit von der Diagnosestellung bis zur Liso-Cel-Infusion betrug 1,4 Jahre (Spanne: 0,2-29,7).

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten betrug die ORR-Rate 79% und die CR-Rate 65%.
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,2 Monate (IQR: 1,0-3,1).
Die mediane DOR wurde nicht erreicht, die DOR-Rate nach 6 Monaten betrug 73% (95% CI, 66%-79%).
Das mediane PFS und das mediane OS waren zum Zeitpunkt des Datenschnitts noch nicht erreicht.
Die geschätzten 6-Monats-PFS- und OS-Raten lagen bei 64% bzw. 82%.

Verträglichkeit

Die meisten CRS- und ICANS-Ereignisse waren von geringem Ausmaß, wobei bei 48% bzw. 70% der Patienten keine CRS oder ICANS auftraten.
Insgesamt traten bei 52 % der Patienten CRS und bei 3 % Ereignisse vom Grad ≥ 3 auf.
Es bestand eine hohe Übereinstimmung bei der Klassifikation von CRS nach den Kriterien von Lee 2014 und der American Society for Transplantation and Cellular Therapy.
Die häufigsten Behandlungen für CRS waren Tocilizumab (20%) und Kortikosteroide/Tocilizumab (12%).
ICANS trat bei 30% der Patienten auf, mit Ereignissen ≥ 3 Grad bei 11%.
ICANS wurde am häufigsten mit Kortikosteroiden (12 %) und Kortikosteroiden/Antipileptika (5 %) behandelt.
Basierend auf der zugeordneten Todesursache wurde bei 3 bzw. 3 Patienten ein CRS bzw. ICANS Grad 5 beobachtet und bei allen bis auf 2 Patienten gab es begleitende Todesursachen, darunter Krankheitsprogression (n = 3) und hämophagozytäre Lymphohistiozytose (n = 2).
Eine persistierende Zytopenie (Thrombozytopenie Grad 4 und/oder Neutropenie, die 30 Tage nach der Infusion anhielt) trat bei 10% der Patienten auf.

Fazit

Dies ist laut den Studienautoren die erste große, multizentrische, praxisnahe Studie an Patienten mit R/R LBCL, die in den USA mit kommerziellem Liso-Cel behandelt wurden. Die Ausgangscharakteristika der unter realen Bedingungen behandelten Patienten entsprachen denen der Zulassungsstudie mit liso-cel oder waren sogar schlechter, einschließlich des Prozentsatzes der Patienten, die zuvor ≥ 4 systemische Therapielinien erhalten hatten (25% vs. 26% in TRANSCEND). Eine einzelne Infusion von Liso-Cel zeigte ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen bei Patienten mit R/R LBCL in einem breiten Altersspektrum, einschließlich Patienten mit Hochrisikomerkmalen, die für eine schlechte Prognose charakteristisch sind. Die Inzidenz schwerer (Grad < 3) CRS und ICANS war gering. Diese Ergebnisse unterstützen Liso-Cel als therapeutische Option mit einem günstigen Nutzen-Risiko-Profil für eine breite, reale Patientenpopulation mit R/R LBCL.

Alison R Sehgal, Daanish Hoda, Peter A Riedell, et al.

105 Lisocabtagene Maraleucel as Second-Line Therapy for R/R Large B-Cell Lymphoma in Patients Not Intended for Hematopoietic Stem Cell Transplant: Final Analysis of the Phase 2 PILOT Study

Ergebnisse sprechen weiterhin für Liso-Cel als Zweitlinientherapie

Für die 30-40 % der Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL), die nach der Erstlinientherapie nicht geheilt sind, besteht laut den Studienautoren die traditionelle Zweitlinientherapie aus Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) und hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT). Neuere Studien haben dieses Paradigma in Frage gestellt und einen PFS/OS-Vorteil der CAR-T-Zelltherapie gegenüber der HDCT/HSCT bei Patienten mit Hochrisikoerkrankung und Transplantationswunsch beim ersten Rezidiv gezeigt. Aufgrund des Mangels an wirksamen therapeutischen Optionen waren die Ergebnisse für Patienten, die nicht für eine HDCT/HSCT in Frage kommen, in der Vergangenheit schlecht. Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) ist ein autologes, CD19-gesteuertes 4-1BB CAR T-Zell-Produkt, das in gleichen Zieldosen von CD8+ und CD4+ CAR+ T-Zellen verabreicht wird. Die offene Phase-2-PILOT-Studie (NCT03483103) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von liso-cel bei Patienten mit R/R-LBCL, die nach einer vorangegangenen Therapie nicht für eine HSCT in Frage kamen. In der primären Analyse wurde der primäre Endpunkt mit einer ORR von 80% erreicht. Die Autoren berichten hier die endgültigen Analyseergebnisse der PILOT-Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,2 Monaten (Range 1,2-32,8).

Studiendesign

Erwachsene mit R/R LBCL waren teilnahmeberechtigt, wenn sie eine vorangegangene Therapielinie mit einem Anthrazyklin und einem CD20-gerichteten Wirkstoff erhalten hatten, nicht für eine HSCT vorgesehen waren und ≥ 1 Prüfarztkriterium für eine nicht vorgesehene Transplantation erfüllten:
- (Alter ≥ 70 Jahre, ECOG PS von 2, Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid ≤ 60 %, LVEF < 50 %, CrCl < 60 ml/min oder Alaninaminotransferase/Aspartattransaminase > 2 x obere Normgrenze).
Die Patienten erhielten eine lymphozytenreduzierende Chemotherapie (30 mg/m² Fludarabin intravenös und 300 mg/m² Cyclophosphamid intravenös täglich über 3 Tage), gefolgt von einer Infusion von liso-cel 2-7 Tage später.
Primärer Endpunkt war die ORR gemäß den Kriterien des Lugano 2014 Independent Review Committee (IRC); sekundäre Endpunkte waren Sicherheit, CR-Rate, Dauer des Ansprechens (DOR) und PFS gemäß IRC sowie OS.

Baseline

Insgesamt wurden 61 Patienten in die mit Liso-Cel behandelte Analysegruppe eingeschlossen.
Das Durchschnittsalter betrug 74 Jahre (Bereich 53-84 Jahre; ≥ 75 Jahre, 46%), 39% waren weiblich,
26% hatten einen ECOG-PS von 2, 25% einen CrCl < 60 ml/min, 54% ein diffuses LBCL, nicht anderweitig spezifiziert,
30% ein hochgradiges Lymphom mit diffuser LBCL-Histologie (HGBCL), 33% eine Doppel-/Dreifach-Erkrankung und 54% eine refraktäre Erkrankung.

Behandlungsergebnisse

Die ORR betrug 80,3% (95% KI, 68,2-89,4), wobei 54,1% (95% KI, 40,8-66,9) eine CR erreichten (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Das Ansprechen war dauerhaft mit einer medianen DOR von 23,3 Monaten (95 % KI, 6,2 - nicht erreicht [NR]) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,1 Monaten (95 % KI, 22,9-23,3);
die mediane DOR für Patienten mit CR war NR (95 % KI, 21,65-NR) gegenüber 2,1 Monaten (95 % KI, 1,4-3,3) für Patienten mit PR.
Das mediane PFS betrug 9,0 Monate (95% KI, 4,2-NR) und das mediane OS war NR (95% KI, 16,3-NR).

Vierundzwanzig Patienten starben, die meisten aufgrund einer Krankheitsprogression (n = 20).

Verträglichkeit

In der behandlungsfreien Zeit (≤ 90 Tage nach Gabe von liso-cel) traten bei 96,7% der Patienten TEAEs (Grad ≥ 3, 78,7%) auf, 37,7% hatten ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS; Grad 3, 1,6 %; kein Grad 4-5), 31,1 % hatten neurologische Ereignisse (NE; Grad 3, 4,9 %; kein Grad 4-5), 8,2 % hatten eine Hypogammaglobulinämie und 6,6 % hatten Infektionen Grad ≥ 3.
Insgesamt wurden 57 Patienten in die Post-TE-Periode eingeschlossen (ab 91 Tagen nach Gabe von liso-cel, Beginn einer nachfolgenden Krebstherapie oder erneute Gabe von liso-cel vor Tag 91, je nachdem was zuerst eintrat).
Von diesen Patienten traten bei 50,9% UE auf (Grad ≥ 3, 17,5%; Tabelle).
Die häufigsten UE mit einem Grad ≥ 3 in der Zeit nach der TE waren Anämie (5,3 %) und Thrombozytopenie (5,3 %).
In der Zeit nach der TE traten bei 1 (1,8%) Patienten eine Hypogammaglobulinämie und bei 1 (1,8%) Patienten Infektionen (Bakteriämie und Sepsis) mit einem Grad ≥ 3 auf.
Insgesamt 2 (3,5%) Patienten hatten ein zweites primäres Malignom (Plattenepithelkarzinom der Haut und Malignom des äußeren Ohres [n = 1] und myelodysplastisches Syndrom [n = 1]).

Daten zur Zellkinetik und B-Zell-Aplasie werden präsentiert.

Fazit

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,2 Monaten zeigte die finale Analyse der PILOT-Studie laut den Studienautoren eine hohe CR-Rate und anhaltende CRs mit der Liso-Cel-Behandlung bei Patienten mit R/R LBCL, für die eine HSCT nicht vorgesehen war. Trotz der hohen Inzidenz von HGBCL, der primär refraktären Erkrankung, des fortgeschrittenen Alters und der Begleiterkrankungen in dieser Patientengruppe entsprach das Sicherheitsprofil früheren Berichten, ohne dass neue oder verstärkte Sicherheitssignale auftraten. Diese Ergebnisse sprechen weiterhin für Liso-Cel als Zweitlinientherapie für diese unterversorgte Patientenpopulation mit R/R LBCL.

Andre Goy, Caron A Jacobson, Ian W. Flinn, et al.

106 Outcomes of Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma (R/R MCL) Treated with Brexucabtagene Autoleucel (Brexu-cel) in ZUMA-2 and ZUMA-18, an Expanded Access Study

Insgesamt unterstützen Ergebnisse weiteren Einsatz von brexu-cel zur Behandlung des R/R MCL

Brexu-cel ist laut den Studienautoren eine autologe chimäre Anti-CD19-Antigen-Rezeptor (CAR)-T-Zelltherapie, die in den USA für die Behandlung von Erwachsenen mit R/R MCL und in der EU für die Behandlung von Erwachsenen mit R/R MCL zugelassen ist, die ≥2 Vorbehandlungen, einschliesslich eines Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi), erhalten haben. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35,6 Monaten in der zulassungsrelevanten multizentrischen Phase-2-Studie ZUMA-2 zeigte brexu-cel eine objektive Ansprechrate (ORR) von 91%, eine komplette Ansprechrate (CR) von 68% und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 46,6 Monaten bei allen 68 behandelten Patienten mit R/R MCL und ein medianes OS, das bei Patienten mit einer CR nicht erreicht wurde (Wang et al. J Clin Oncol. 2022). ZUMA-18 ist eine multizentrische, offene Studie mit erweitertem Zugang zu brexu-cel zur Behandlung von Patienten mit R/R MCL. Hier berichten die Autoren über die OS-Ergebnisse nach 4 Jahren in ZUMA-2 und die primäre Analyse von ZUMA-18.

Studiendesign

In ZUMA-2 erhielten Erwachsene (≥18 Jahre) mit R/R MCL und ≤5 Vortherapien einschließlich BTKi eine Leukapherese und konditionierende Chemotherapie, gefolgt von einer Infusion von brexu-cel (2×10⁶ anti-CD19 CAR T-Zellen/kg).
ZUMA-18 bestand aus 2 Kohorten. Die primären Ziele waren, Patienten mit R/R MCL Zugang zu brexu-cel zu verschaffen, bis es kommerziell verfügbar ist (Kohorte 1), und Patienten mit R/R MCL, deren hergestelltes Produkt nicht den Spezifikationen für eine kommerzielle Freigabe entsprach (Kohorte 2).
In Kohorte 1 erhielten Erwachsene (≥18 Jahre) mit R/R MCL und ≥1 Vorbehandlung eine Leukapherese und konditionierende Chemotherapie, gefolgt von einer einmaligen Infusion von brexu-cel in einer Zieldosis von 2×10⁶ Zellen/kg (oder einer fixen Dosis von 2x10⁸ anti-CD19 CAR T-Zellen für Patienten mit ≥100 kg).
In Kohorte 2 erhielten die Patienten die Behandlung aus Kohorte 1 ohne Leukapherese (das ursprüngliche Leukaphereseprodukt wurde verwendet). Die primären Endpunkte waren Sicherheit, ORR und OS.

Behandlungsergebnisse

Am 23. Juli 2022 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für alle 68 behandelten Patienten in ZUMA-2 47,5 Monate (Bereich 37,9-68,3) und das mediane Überleben 46,4 Monate (Bereich 1,2-63,0), wobei 30 Patienten (44%) noch am Leben waren.
Das mediane OS für Patienten mit CR (n=46), partiellem Ansprechen (PR; n=16) und keinem Ansprechen (n=6) betrug 58,7 (4,8-61,9), 16,3 (1,2-63,0) bzw. 8,5 Monate (2,3-22,9).
Am 3. Februar 2023 waren 27 Patienten in ZUMA-18 eingeschlossen und 23 (Kohorte 1, n=21; Kohorte 2, n=2) erhielten Brexu-Cel mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,5 Monaten (24,5-35,3).
Das mittlere Alter betrug 69,0 Jahre (Spannweite 43-79), 78% waren männlich und die mittlere Anzahl an Vortherapien lag bei 4 (Spannweite 1-10).
Die vom Prüfarzt berechnete ORR betrug 87% (95% KI, 66,4-97,2); 13 Patienten (57%), einschließlich der beiden Patienten in Kohorte 2, erreichten eine CR (95% KI, 34,5-76,8), 7 Patienten (30%) eine PR (95% KI, 13,2-52,9) und 2 Patienten (9%) zeigten eine progrediente Erkrankung (PD) als bestes Ansprechen auf Brexu-Cel (95% KI, 1,1-28,0); 1 Patient war zum Zeitpunkt der Dateneinreichung noch nicht untersucht).
Das mediane OS wurde bei Datenende nicht erreicht (95% Konfidenzintervall, 10,4 - nicht auswertbar), die OS-Rate nach 24 Monaten betrug 58% (Abbildung 1).
Bei Datenschluss waren 14 Patienten (61%) noch am Leben und 9 Patienten (39%) verstorben; 5 aufgrund unerwünschter Ereignisse, 2 aufgrund von Parkinson und 2 aufgrund anderer Ursachen.

Verträglichkeit

Alle 23 Patienten in der ZUMA-18-Studie hatten mindestens ein unerwünschtes Ereignis vom Grad ≥3, und 18 Patienten (78 %) hatten mindestens ein unerwünschtes Ereignis vom Grad ≥3 im Zusammenhang mit der Behandlung, wobei Neutropenie (43 %), Anämie (30 %), Thrombozytopenie (30 %), Enzephalopathie (22 %) und Leukopenie (22 %) am häufigsten auftraten.
Zytokinfreisetzungssyndrom und neurologische Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 1 Patienten (4 %) bzw. 8 Patienten (35 %) auf.
Es traten 5 SARs vom Grad 5 auf, von denen 1 mit der Brexu-Cel-Therapie in Verbindung gebracht wurde (Syndrom multipler Organdysfunktionen an Tag 20) und 4 nicht mit der Brexu-Cel-Therapie in Verbindung gebracht wurden (Sepsis [2, Tag 123 und 219], Aspiration [1, Tag 49] und Enzephalopathie [1, Tag 68]).

Das kombinierte mediane Überleben der ZUMA-2- und ZUMA-18-Patienten (N=91) betrug 46,4 Monate (Spanne 0,7-63,0) mit einer Überlebensrate von 62% nach 24 Monaten (Abbildung 2).

Fazit

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren in ZUMA-2 profitierten die Patienten laut den Studienautoren weiterhin von Brexu-Cel, mit einer medianen Überlebenszeit von fast 5 Jahren bei Patienten mit CR. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen von ZUMA-2 zeigte Brexu-Cel in ZUMA-18 eine hohe Wirksamkeit bei Patienten mit R/R MCL mit einer ORR von 87% und einem medianen OS, das nach 33,5 Monaten noch nicht erreicht war. Darüber hinaus wurden in ZUMA-18 keine neuen Sicherheitssignale entdeckt. Aufgrund der geringen Stichprobengröße (n=2) können aus den Ergebnissen der Kohorte 2 allein keine abschließenden Schlussfolgerungen gezogen werden. Insgesamt unterstützen diese Ergebnisse laut den Studienautoren den weiteren Einsatz von brexu-cel zur Behandlung des R/R MCL.

Swetha Kambhampati, Nausheen Ahmed, Mehdi Hamadani, et al.

107 Real-World Outcomes of Brexucabtagene Autoleucel (Brexu-cel) for Relapsed or Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL): A CIBMTR Subgroup Analysis of High-Risk Characteristics

Daten unterstützen Brexu-Cel als Standardbehandlung für Patienten mit R/R MCL, einschließlich Patienten mit Hochrisikomerkmalen

Für Patienten mit R/R MCL und TP53 Mutation/Deletion oder hohem Ki-67 Proliferationsindex (PI) gab es in der Vergangenheit laut den Studienautoren nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten mit unbefriedigenden Ergebnissen. Brexu-cel ist eine CAR-T-Zelltherapie, die in den USA für Erwachsene mit R/R MCL zugelassen ist. Die Daten aus der Praxis stimmen mit denen aus klinischen Studien überein (Kambhampati et al. 2023). In einem 3-Jahres-Follow-up von ZUMA-2 (Wang et al. 2022) waren die Ergebnisse in verschiedenen Hochrisiko-Subgruppen (TP53-Mutation, Ki-67 PI ≥ 30% oder ≥ 50%) vergleichbar. Hier beschreiben die Autoren die tatsächlichen Ergebnisse von Brexu-Cel bei R/R MCL nach Hochrisikomerkmalen, einschließlich Deletion von TP53 oder 17p, Ki-67 PI und nach ZUMA-2 Zulassung.

Studiendesign

Insgesamt 500 Patienten, die Brexu-Cel bei R/R MCL zwischen 07/2020 und 12/2022 in 84 US-Zentren erhielten, wurden prospektiv in die CIBMTR Beobachtungsdatenbank für eine Post-Zulassungs-Sicherheitsstudie aufgenommen.
In die Analyse wurden 446 Patienten eingeschlossen, wobei Patienten mit vorheriger Zelltherapie außerhalb der Transplantation, fehlenden Daten für die Analyse oder fehlender Nachbeobachtung ausgeschlossen wurden.

Baseline

Von den 446 eingeschlossenen Patienten mit verfügbaren Daten wiesen 20% (44/220) zum Zeitpunkt der Diagnose eine Deletion von TP53/17p auf;
ein Ki-67 PI ≥ 50% zum Zeitpunkt der Diagnose wurde bei 42% (107/252) festgestellt.
Patienten mit einer TP53/17p-Deletion hatten seltener eine autologe hämatopoetische Zelltransplantation erhalten (11% vs. 30%).
Patienten mit einem Ki-67 PI ≥ 50% erhielten häufiger einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) (92% vs. 81%) und eine Überbrückungstherapie (52% vs. 37%), aber seltener Bendamustin (47% vs. 62%).
Bei Patienten mit einem der beiden Risikomerkmale war die Zeit zwischen Diagnose und Brexu-Cel-Infusion tendenziell kürzer.
Insgesamt erfüllten 67% (297/446) der Patienten nicht die ZUMA-2-Entscheidungskriterien, hauptsächlich aufgrund von Lungenproblemen (33%), Herzproblemen (21%), früheren malignen Erkrankungen (21%), niedrigen Thrombozytenzahlen (20%) und keiner früheren BTKi-Therapie (18%).

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,2 Monaten wurden DOR, PFS und OS nach 12 Monaten ausgewertet.
Die Chancen auf Heilung lagen bei 84% (ORR, 95%; DOR, 46%; PFS, 54%; OS, 55%) der Patienten mit TP53/17p-Deletion im Vergleich zu 80% (ORR, 90%; DOR, 65%; PFS, 61%; OS, 77%) der Patienten ohne Deletion.
CR für Patienten mit Ki-67 PI ≥ 50% vs < 50% war 84% (ORR, 93%; DOR, 60%; PFS, 58%; OS, 77%) vs 83% (ORR, 92%; DOR, 69%; PFS, 63%; OS, 73%);
Bei Patienten, die für ZUMA-2 in Frage kamen bzw. nicht in Frage kamen, lag die CR bei 84% (ORR, 92%; DOR, 73%; PFS, 70%; OS, 82%) bzw. 79% (ORR, 90%; DOR, 60%; PFS, 57%; OS, 71%).

Verträglichkeit

Die Sicherheitsendpunkte waren in allen Subgruppen weitgehend konsistent.
Prolongierte Neutropenie und Thrombozytopenie traten bei Patienten mit und ohne TP53/17p-Deletion häufiger auf (25% bzw. 12% bzw. 28% bzw. 17%).
CRS vom Grad ≥ 3 traten häufiger bei Patienten auf, die für die ZUMA-2-Behandlung nicht in Frage kamen, als bei Patienten, die für die Behandlung in Frage kamen (13% vs. 7%).

Nach multivariater Anpassung waren alle Wirksamkeits- und die meisten Sicherheitsergebnisse unabhängig von der Deletion von TP53/17p konsistent.

Die Deletion von TP53/17p war mit einem verkürzten OS assoziiert (HR 1,79 [95% CI 0,99-3,25]) und häufiger mit verlängerter Neutropenie (OR 2,85 [1,30-6,27]) und verlängerter Thrombozytopenie (OR 2, 18 [1,04-4,57]) assoziiert, nicht jedoch mit behandlungsbedürftigen Infektionen (HR 1,22 [0,79-1,90]) oder NRM (HR 2,00 [0,77-5,21]).
Die übrigen Ergebnisse waren unabhängig von der TP53/17p-Deletion konsistent. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei Patienten mit einem Ki-67 PI ≥ 50% und < 50% beobachtet.

Fazit

Diese realen Ergebnisse mit einer Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten deuten darauf hin, dass die Ergebnisse der Brexu-Cel-Behandlung weitgehend konsistent sind, einschließlich einer hohen CR-Rate, unabhängig von der ZUMA-2-Zulassung oder den analysierten Hochrisiko-Subgruppen. Obwohl Patienten ohne TP53/17p-Deletion ein längeres Überleben zu haben schienen als Patienten mit TP53/17p-Deletion, unterstützen laut den Studienautoren die Daten Brexu-Cel als Standardbehandlung für Patienten mit R/R MCL, einschließlich Patienten mit Hochrisikomerkmalen. Es ist geplant, einen aktualisierten Datensatz zu analysieren und die Ergebnisse auf der Konferenz vorzustellen.

Adam S Kittai, David A. Bond, Ying Huang, et al.

108 Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Richter’s Transformation: An International Multicenter Retrospective Study

Früherer Einsatz von CD19 CART könnte im Krankheitsverlauf der RT gerechtfertigt sein

Aggressive Lymphome, meist großzellige B-Zell-Lymphome (LBCL), die im Rahmen einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) auftreten, werden als Richter-Transformation (RT) bezeichnet und sind laut den Studienautoren mit schlechten Behandlungsergebnissen verbunden. CD19 CART hat die Behandlung von LBCL revolutioniert und zu anhaltenden Erfolgen bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung geführt. Patienten mit RT wurden von den meisten großen CD19-CART-Studien ausgeschlossen. Daher gibt es nur wenige Daten über die Ergebnisse von Patienten mit RT, die mit CD19-CART behandelt wurden.

Studiendesign

Die Autoren führten eine internationale, multizentrische, retrospektive Studie bei Patienten mit RT durch, die an 9 akademischen Zentren mit einer für hämatologische Malignome zugelassenen CD19 CART behandelt wurden.
RT wurde definiert als Patienten mit LBCL mit vorheriger oder gleichzeitiger Diagnose von CLL.
Es wurden Patienten-, Krankheits- und Behandlungscharakteristika erfasst.
Das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) wurden ab dem Zeitpunkt der Infusion von CD19 CART gemessen und mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.

Baseline

62 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der CD19-CART-Infusion betrug 65 Jahre (Spanne: 27-80 Jahre).
Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien für CLL oder RT betrug jeweils 2 (CLL: 0-10, RT: 0-7).
52 (84%) der Patienten hatten zuvor einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) oder einen BCL2-Inhibitor (BCL2i) gegen CLL oder RT erhalten.
Der mediane Ki-67-Wert in der pathologischen Probe lag bei 80% (Bereich: 40-100),
der mediane SUV-Wert des hellsten Lymphknotens (LN) im PET-CT bei 15,0 (Bereich: 3-50,6), die mediane Größe des größten LN bei 3,8 cm (Bereich: 0-16) und der mediane LDH-Wert vor CD19-CART bei 244 (Bereich: 96-2878, ULN-Bereich: 190-271).
Die mediane Zeit von der Apherese bis zur CD19-CART-Infusion betrug 33 Tage (Bereich: 24-100) und 52 (84%) der Patienten erhielten eine Überbrückungstherapie.
40 (65%), 14 (23%), 7 (11%) bzw. 1 (2%) Patienten erhielten axicabtagenes Ciloleucel (axi-cel), tisagenlecleucel (tisa-cel), lisocabtagenes Maraleucel (liso-cel) bzw. brexucabtagenes Autoleucel (brexu-cel).

Behandlungsergebnisse

Die Gesamtansprechrate betrug 65%, wobei 29 (47%) bzw. 11 (18%) Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) bzw. ein partielles Ansprechen (PR) erreichten.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,1 Monaten (mos) ab CD19-CART-Infusion betrug das mediane PFS 4,7 mos (95% KI: 2,3-6,9) und das mediane OS 8,5 mos (95% KI: 5,1-32,5) (vgl. Abbildung im Originalabstract).
Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,5 Monate (95% KI: 4,0-NR), mit einem Median von nicht erreicht (NR) (95% KI: 13,1-NR) für Patienten, die eine CR erreichten, und einem Median von 2,3 Monaten (95% KI: 1,0-3,3) für Patienten, die eine PR erreichten.
Von den 39 Patienten, die starben, starben 28 (72%) aufgrund der Krankheitsprogression (PD) und 11 (28%) aus anderen Gründen, darunter 8 Infektionen (4 COVID), 1 septischer Schock, 1 Schlaganfall und 1 Atemstillstand.
Die kumulative Inzidenz der Sterblichkeit ohne Rezidiv nach 12 Monaten betrug 13 % (95 % CI: 6,2-23,4).
3 Patienten mit CR unterzogen sich einer allogenen Stammzelltransplantation, 2 von ihnen waren zum Zeitpunkt des letzten bekannten Follow-ups noch am Leben (3,9 und 24,2 Monate nach Transplantation),
1 Patient starb 21 Monate nach Transplantation an PD.
55 (89%) Patienten hatten ein CRS, davon 9 (15%) mit Grad ≥3. 43 (69%) Patienten hatten ein ICANS, davon 23 (38%) mit Grad ≥3.

Die univariate Analyse zeigte, dass ein Anstieg von Ki-67 und LDH mit einem schlechteren PFS und OS assoziiert war, während das Erreichen einer CR mit CD19 CART mit einem besseren PFS und OS assoziiert war.
In der multivariaten Analyse erwiesen sich erhöhte Ki-67- und LDH-Werte sowie eine höhere Anzahl früherer RT-Therapielinien als unabhängige prognostische Variablen für ein schlechteres PFS und OS, während das Erreichen einer CR mit einem besseren OS assoziiert war.
Alle anderen Variablen, einschließlich der Art des erhaltenen CD19-CART-Produkts, waren nicht mit PFS oder OS korreliert (Tabelle).

Fazit

Die Autoren berichten über die Ergebnisse der größten Kohorte von Patienten mit RT, die mit CD19 CART behandelt wurden. Bemerkenswert für die Autoren ist, dass 84% der Patienten entweder BTKi oder BCL2i zur Behandlung von CLL oder RT erhielten. RT ist nach wie vor eine Erkrankung mit ungedecktem Bedarf, da die mediane Überlebenszeit in dieser Studie 8,5 Monate betrug. Es gibt jedoch einige Fortschritte, da in der Vergangenheit das mediane Überleben von Patienten mit RT, die zuvor mit BTKi behandelt wurden, bei 4 Monaten lag (Kittai et al AJH 2023). Da eine höhere Anzahl von Vortherapien mit einem schlechteren OS assoziiert ist, könnte laut den Studienautoren ein früherer Einsatz von CD19 CART im Krankheitsverlauf der RT gerechtfertigt sein. Unsere Daten sprechen für den Einsatz von CD19 CART bei Patienten mit RT, wobei die Krankheit bei einer Untergruppe von Patienten dauerhaft kontrolliert werden kann. Angesichts der beobachteten hohen Ansprechrate auf CD19 CART und der Tatsache, dass die meisten Patienten einen frühen Rückfall erleiden, sollte bei Ansprechen eine allogene Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden. Derzeit laufen prospektive klinische Studien, in denen CD19 CART mit neuen Wirkstoffen für die RT untersucht wird.