Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Refining Chemotherapy Regimens Plus/Minus MRD Evaluation to Optimize Outcomes in AML - Mon, Dec11, 23: 2:45PM-4:15PM San Diego Ballroom AB Marriott Marquis SD Marina - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

AML: Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Refining Chemotherapy Regimens Plus/Minus MRD Evaluation to Optimize Outcomes in AML

Link to Abstracts AML: Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Refining Chemotherapy Regimens Plus/Minus MRD Evaluation to Optimize Outcomes in AML

829 Optimization of Idarubicin and Cytarabine Induction Regimen with Homoharringtonine for Newly Diagnosed AML Based on the Peripheral Blast Clearance Rate: First Result of the Multicenter, Randomized, Phase 3 Trial (RJ-AML 2016)
830 MRD Directed Treatment Intensification with Either FLAG-Ida or DA-Cladribine Improves Survival in Older AML Patients: Results from the NCRI AML18 Randomised Trial
831 A Randomized Comparison of Liposomal Daunorubicin/Daunorubicin Combined with Low-Dose Cytarabine and Etoposide or High-Dose Cytarabine and Fludarabine in Induction Treatment of Pediatric AML Using MRD-Based Risk Stratification in the NOPHO-DBH AML 2012 Protocol
832 Quantum-First Trial: FMS-like Tyrosine Kinase 3-Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD)â€“Specific Measurable Residual Disease (MRD) Clearance Assessed through Induction (IND) and Consolidation (CONS) Is Associated with Improved Overall Survival (OS) in Newly Diagnosed (nd) FLT3-ITD+ AML Patients (pts)
833 A Phase 2 Study of the Fully Oral Combination of ASTX727 (Decitabine/Cedazuridine) Plus Venetoclax for Older and/or Unfit Patients with Acute Myeloid Leukemia
834 Venetoclax Plus Azacitidine, Low Dose Cytarabine, Aclarubicin and G-CSF (VA-CAG Regimen) for Newly Diagnosed Young Patients with Acute Myeloid Leukemia: A Prospective, Multicenter, Single-Arm Phase 2 Clinical Trial

Yunxiang Zhang, Qiusheng Chen, Xiangqin Weng, Master, et al.

829 Optimization of Idarubicin and Cytarabine Induction Regimen with Homoharringtonine for Newly Diagnosed AML Based on the Peripheral Blast Clearance Rate: First Result of the Multicenter, Randomized, Phase 3 Trial (RJ-AML 2016)

Junge AML-Patienten in der D5-PBCR (+)-Gruppe können von zusätzlicher Gabe von HHT profitieren

Die Kombination von Idarubicin und Cytarabin (IA) ist nach wie vor die Basis der Induktionstherapie der akuten myeloischen Leukämie (AML). Wie bereits in der RJ-AML-Studie 2014 [1] berichtet, kann laut den Studienautoren die periphere Blasten-Clearance-Rate an Tag 5 (D5-PBCR) als Indikator für ein frühes Ansprechen auf die Therapie verwendet werden, und bei Patienten in der D5-PBCR (+)-Gruppe zeigte die Zugabe von Homoharringtonin (HHT) zur konventionellen IA-Induktion eine gute Wirksamkeit und Sicherheit. Um die Wirksamkeit im Langzeitverlauf weiter zu untersuchen, haben die Autoren die RJ-AML-Studie 2016 konzipiert. Hier berichten sie über die neuesten Ergebnisse zu Ansprechen und Überleben.

Studiendesign

Die RJ-AML 2016 Studie ist eine multizentrische, randomisierte, klinische Phase-3-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit der HHT bei neu diagnostizierter junger AML.
Patientinnen und Patienten in der D5-PBCR(+)-Gruppe kamen für eine zusätzliche HHT in Frage und wurden im Verhältnis 1:1 entweder der Interventions- oder der Kontrollgruppe zugeteilt.
Der primäre Endpunkt war die ereignisfreie Überlebenszeit (EFS). Sekundäre Endpunkte waren komplette Remission (CR oder CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung), frühe Mortalität, messbare Resterkrankung, Medikamententoxizität und Sicherheit.
Die Autoren gingen davon aus, dass die 3-Jahres-Überlebensrate von 30% auf 50% steigen könnte, weshalb die Stichprobengröße der Patienten, die an der Randomisierung teilnehmen, 250 betragen sollte.
Basierend auf historischen Daten lag die Rate für D5-PRCR(+) bei 43%. Unter der Annahme, dass 10 % der Patienten bis zur Nachbeobachtung verloren gehen könnten, waren mindestens 638 in Frage kommende Patienten erforderlich.
Alle Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, erhielten das gleiche Induktionsschema wie in der RJ-AML-Studie 2014.
D5-PRCR(+)-Patienten, die der Interventionsgruppe zugeordnet wurden, erhielten eine zusätzliche Chemotherapie (HHT 2 mg/m² an den Tagen 6-10).
Die Gruppe mit günstigen zytogenetischen/molekularen Risiken erhielt vier Kurse HiDAC zur Konsolidierung.
Patienten mit mittlerem und ungünstigem Risiko wurde eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation empfohlen.

Baseline

Es wurden insgesamt 747 Patienten gescreent, 649 wurden in die Intention-to-Treat-Population (ITT) aufgenommen und erhielten eine IA-Induktion an 6 Standorten in China.
Die D5-PBCR wurde bei 647 Patienten analysiert, von denen 275 (42,5%) eine D5-PBCR (+) aufwiesen.
Von den 275 Patienten mit D5-PBCR (+) wurden 145 der Interventionsgruppe zugeordnet, während 20 Patienten die Studie abbrachen, von denen 4 einen zusätzlichen FLT3-Inhibitor erhielten und 16 die IA-Induktion fortsetzten;
von den 130 Patienten, die der Kontrollgruppe zugeordnet wurden, brachen 5 die IA-Therapie an Tag 6 oder 7 ab. Von den 372 D5-PBCR (-)-Patienten brachen 2 die IA ab.
Die Ausgangscharakteristika, einschließlich Alter, Geschlecht, Blastenzahl im Knochenmark und zytogenetische Parameter, waren in beiden Gruppen ähnlich.
Die Patienten in der D5-PBCR (-)-Gruppe hatten jedoch eine höhere Anzahl weißer Blutkörperchen vor der Behandlung.
Patienten mit CBFÎ²-MYH11-Fusions-, NPM1- und CEBPA bZIP-Mutationen waren empfindlicher für die IA-Induktion.
Hochrisikogene wie ASXL1, RUNX1, TP53 und U2AF1 waren in der D5-PBCR (+) Gruppe weiter verbreitet. Einzelheiten sind der Tabelle im Originalabstract zu entnehmen.

Behandlungsergebnisse

Die Gesamt-CR-Rate nach Induktionstherapie betrug in der ITT-Kohorte 73,2%.
In der D5-PBCR (-)- und D5-PBCR (+)-Gruppe betrug die CR-Rate 82,8% bzw. 60,4% (P<0,001).
In der ITT-Kohorte der D5-PBCR (+)-Gruppe betrug die CR-Rate 51,1% in der Kontrollgruppe und 68,3% in der Interventionsgruppe (P=0,0046).
In der Per-Protocol (PP)-Kohorte betrugen die CR-Raten 52,8% bzw. 71,2% für den IA- bzw. IA+HHT-Arm (P=0,0027).
Die Gesamtfrühsterblichkeit betrug in der Gesamtkohorte 4,9% und war zwischen den beiden Behandlungsarmen ähnlich.

Das letzte Nachbeobachtungsdatum war April 2023. Patienten der PP-Kohorte, die vor April 2022 in die Studie aufgenommen wurden, wurden in diese Überlebenszeitanalyse eingeschlossen (n=486) und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 23,4 Monate.

Das mediane EFS betrug in der PP-Kohorte 40,6 Monate, mit einem signifikanten Unterschied zwischen der D5-PBCR (-) und der D5-PBCR (+) Gruppe [D5-PBCR (-): nicht erreicht, D5-PBCR (+): 16,0±1,9 Monate, P<0,001].
In der D5-PBCR (+)-Gruppe zeigte sich kein signifikanter Unterschied im 3-Jahres-EFS bis zur letzten Nachbeobachtung.
Die 3-Jahres-Überlebensrate verbesserte sich jedoch von 34,0±5,5% auf 47,1±6,1%, wenn die HHT hinzugefügt wurde (P=0,086).

Fazit

Die vorliegende Analyse deutet darauf hin, dass laut den Studienautoren junge AML-Patienten in der D5-PBCR (+)-Gruppe von der zusätzlichen Gabe von HHT profitieren können. Eine vollständige Nachbeobachtung in Kombination mit zytogenetischen und molekularen Informationen kann zuverlässigere Ergebnisse liefern.

Nigel H. Russell, Abin Thomas, Robert Hills, et al.

830 MRD Directed Treatment Intensification with Either FLAG-Ida or DA-Cladribine Improves Survival in Older AML Patients: Results from the NCRI AML18 Randomised Trial

Signifikanter Langzeitüberlebensvorteil für die intensivierte Therapie mit DAC und FLAG-Ida

Nach einer intensiven Chemotherapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) identifiziert die Resterkrankung laut den Studienautoren eine Patientengruppe mit niedrigem Risiko (beurteilt anhand des Nicht-Erreichens einer Remission (CR/CRi) oder des Vorhandenseins einer messbaren Resterkrankung (MRD) in Remission). In der NCRI-AML-Studie16 bei älteren Erwachsenen (>60 Jahre) hatten Patienten, die nach Kurs 1 im Knochenmark in Remission MRD+ve waren, aufgrund eines höheren Rückfallrisikos ein signifikant schlechteres Überleben (26% nach 3 Jahren gegenüber 42% bei MRD-ve) (Freeman et al JCO 2016). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die durchflusszytometrische MRD nach Kurs 1 zur Risikostratifizierung für die weitere Behandlung verwendet werden könnte, indem Patienten mit schlechtem Ansprechen auf die Standardtherapie identifiziert werden. Es ist jedoch laut den Studienautoren unklar, ob eine Intensivierung der Chemotherapie bei älteren Erwachsenen mit Resterkrankung von Nutzen ist, auch wenn sie nicht selten eingesetzt wird.

Studiendesign

Im Rahmen der AML18-Studie haben wir daher eine Kurs-2-Randomisierung durchgeführt, um die MRD-gesteuerte Intensivierung der Chemotherapie bei älteren Erwachsenen zu untersuchen.
AML18-Patienten, die nach dem ersten Kurs keine MRD-Negativität erreichten (entweder keine CR/CRi oder MRD+ve oder MRD unbekannt), wurden randomisiert, um entweder die Behandlung mit bis zu zwei Kursen Standard-DA (Daunorubicin, AraC) (DA3+8, gefolgt von DA2+5) fortzusetzen oder um bis zu zwei Kurse intensivierte Chemotherapie zu erhalten:
- Entweder FLAG-Ida oder DA mit Cladribin (DAC) (DA3+8, gefolgt von DA2+5, beide mit Cladribin 5 mg/m² x 5 Tage).
Kurs 1 umfasste DA (3+10) mit 0, 1 oder 2 Dosen Gemtuzumab Ozogamicin.
Die Dosis von FLAG-Ida wurde bei Patienten über 70 Jahren und im Kurs 3 bei allen Patienten reduziert (Fludarabin von 30 mg/m² Tag 1-5 auf 25 mg/m² Tag 1-4, Idarubicin von 8 mg/m² Tag 3-5 auf 5 mg/m2 Tag 2-4).
Die DAC-Randomisierung wurde im Mai 2019 aufgrund von Lieferengpässen beendet.

Baseline

Zwischen November 2014 und Januar 2023 nahmen 523 Patienten (medianes Alter 67 Jahre) an der Randomisierung teil (193 DA, 191 FLAG-Ida, 139 DAC), nachdem das Ansprechen auf Kurs 1 beurteilt worden war.
Von diesen Patienten waren 164 (31%) nicht in CR/CRi, 260 (50%) in CR/CRi MRD+ve und die restlichen 99 (19%) in CR/CRi, aber mit unbekannter MRD (aufgrund des Fehlens eines Leukämie-assoziierten Immunphänotyps bei der Diagnose oder unzureichender/fehlender Proben).
99/477 (21%) der Patienten hatten eine ungünstige Risikozytogenetik. Alle Merkmale waren zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 51 Monate.

Behandlungsergebnisse

Nach Kurs 2 wurden 47% (78/164) der Patienten, die nach Kurs 1 kein CR/CRi hatten, innerhalb von 50 Tagen CR/CRi: 55%, 57%, 34% für DA, DAC bzw. FLAG-Ida (DA vs. DAC P=0,63, DA vs. FLAG P=0,015).
Von 282 Patienten, die sowohl nach Kurs 1 als auch nach Kurs 2 MRD-Befunde lieferten, waren 51% (60/117), 63% (50/79) und 58% (50/86) MRD-negativ nach DA, DAC bzw. FLAG-Ida (DA vs. DAC P=0,16, DA vs. FLAG P=0,33).
Eine höhere hämatologische Toxizität wurde bei DAC oder FLAG-Ida im Vergleich zu DA beobachtet (P<.001 für die Erholung der Thrombozyten und Neutrophilen).
Die Mortalität an Tag 60 war bei den mit FLAG-Ida behandelten Patienten erhöht (9% gegenüber 4% bei DA und 4% bei DAC, P=0,032).
Insgesamt erhielten 213 (41%) Patienten eine allogene SZT (DA 42%, DAC 47%, Flag-Ida 35%).
Das OS nach 5 Jahren betrug 27%, 32% bzw. 32% für DA, DAC und Flag-Ida (DAC vs DA HR=0,82 95%CI 0,62-1,09, P=0,174; Flag-Ida vs DA HR=0,90 95%CI 0,70-1,16, P=0,407).
In Subgruppenanalysen, in denen Patienten mit bekanntem und unbekanntem MRD-Status verglichen wurden, zeigte sich für Patienten mit unbekannter MRD kein nachweisbarer Überlebensvorteil durch die Intensivierung (FLAG-Ida vs. DA RR 1,52 95%CI 0,92-2,50, P-Wert = 0,105; DAC vs. DA RR 1,10, 95%CI 0,81-1,45, P-Wert = 0,549).
In einer Sensitivitätsanalyse, in der Patienten mit unbekannter MRD ausgeschlossen wurden, zeigte sich sowohl für DAC (OS nach 5 Jahren, 32% vs. 22% für DA; RR 0,84, 95%CI 0,77-0,98, P=0,029,vgl. Abbildung A im Originalabstract) als auch für FLAG-Ida (OS nach 5 Jahren, 34% vs. 23% für DA; RR 0,71, 95%CI 0,54-0,96, P=0,026, Abbildung B) ein signifikanter Vorteil für das OS.

Fazit

Bei älteren AML-Patienten mit Zeichen einer Resterkrankung nach der ersten Induktionstherapie konnten die Autoren in einem randomisierten Vergleich mit DA einen signifikanten Langzeitüberlebensvorteil für die intensivierte Therapie mit DAC und FLAG-Ida zeigen. Dies geschah trotz der frühen Toxizität, die insbesondere nach FLAG-Ida beobachtet wurde. Die intensivierte DAC-Therapie war laut den Studienautoren offenbar besser verträglich, es konnten mehr Patienten transplantiert werden und es wurde häufiger eine MRD-Negativität erreicht.

Barbara De Moerloose, Nira Arad-Cohen, Daniel Cheuk, et al.

831 A Randomized Comparison of Liposomal Daunorubicin/Daunorubicin Combined with Low-Dose Cytarabine and Etoposide or High-Dose Cytarabine and Fludarabine in Induction Treatment of Pediatric AML Using MRD-Based Risk Stratification in the NOPHO-DBH AML 2012 Protocol

Eine der besten Heilungsraten bei neu diagnostizierter pädiatrischer AML

Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) im Kindesalter hat sich die durchflusszytometrisch messbare Resterkrankung (MRD) nach der Induktionstherapie laut den Studienautoren als einer der stärksten prognostischen Faktoren erwiesen. Sie haben eine Phase-III-Studie (NOPHO-DBH AML2012) konzipiert, in der eine intensivierte, Response-gesteuerte Induktionstherapie mit einer primär MRD-basierten Risikostratifizierung eingesetzt wurde.

Alle Hochrisikopatienten erhielten eine allogene Stammzelltransplantation (SCT). Die Studie beinhaltete zwei randomisierte Fragestellungen:

ein randomisierter Vergleich von Mitoxantron und liposomalem Daunorubicin (DNX) in der ersten Induktion, über den an anderer Stelle berichtet wird, und
ein Vergleich von AD(x)E (niedrig dosiertes Cytarabin, DNX, Etoposid), DNX, Etoposid) und FLAD(x) (Fludarabin, hochdosiertes Cytarabin, DNX [60 mg/m2 x III]), das sich bei refraktärer/rezidivierter AML in der zweiten Induktionsphase als wirksam erwiesen hat.

Studiendesign

Die Studie war bevölkerungsbasiert und wurde in den nordischen Ländern, Belgien, Hongkong und den Niederlanden durchgeführt (NOPHO-DBH-Kooperation).
Zwischen März 2013 und November 2017 wurden 194 Patienten im Verhältnis 1:1 in AD(x)E oder FLAD(x) randomisiert.
Zu diesem Zeitpunkt war DNX nicht mehr verfügbar und die Randomisierung wurde abgebrochen.
Nach fast 18 Monaten, als klar wurde, dass der Mangel dauerhaft war, wurde die Randomisierung wieder aufgenommen (Februar 2019-Juli 2021), allerdings mit Daunorubicin als Ersatz für DNX.
Insgesamt wurden 306 Patienten eingeschlossen (152 AD(x)E, 154 FLAD(x)).
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Behandlungsarm und Ansprechen auf Kurs 1.
Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit MRD <0,1% nach der zweiten Induktion.
Patienten mit MRD <0,1% nach Kurs 2 oder MRD <15% nach Kurs 1 oder mit FLT3-ITD und NPM1-Wildtyp wurden als Hochrisikopatienten (HR) eingestuft und mit SCT konsolidiert, während Standardrisikopatienten (SR) drei Chemotherapiekurse (CBFB::MYH11 zwei Kurse) erhielten (vgl. Abb. 1 im Originalabstract).
Das geschätzte Gesamtüberleben (OS) und das ereignisfreie Überleben (EFS) zum Zeitpunkt der Diagnose und nach 5 Jahren wurden nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet und als Prozentsatz ± Standardfehler angegeben, wobei die Unterschiede mittels Log-Rank-Test geprüft wurden.

Behandlungsergebnisse

Die Patienten- und Krankheitscharakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
Bei allen 306 randomisierten Patienten betrug das EFS 66,8±2,8% und das OS 80,5±2,4%.
232 (76%) hatten SR mit einem EFS von 71,1±3,1% und einem OS von 86,9±2,3%, während 56 (18%) HR mit einem EFS von 67,5±6,3% und einem OS von 70,1±6,3% hatten.
Die mediane Beobachtungszeit für ereignisfreie Patienten betrug 68 Monate.
Der Anteil der Patienten mit einer MRD < 0,1% unterschied sich nicht zwischen den randomisierten Gruppen: 112/152 (74%) in AD(x)E und 120/154 (78%) in FLAD(x).
Die CR-Raten betrugen 93,4% für AD(x)E und 96,1% für FLAD(x).
Die Überlebensraten für AD(x)E und FLAD(x) waren sehr ähnlich: EFS 67,9±3,8 vs. 65,9±3,9 (P=.93) und OS 82,0±3,2 vs. 79,1±3,4 (P=.60) (Abb. 1).
Die univariate Cox-Regression für alle Faktoren in Tabelle 1 zeigte eine statistische Signifikanz für RUNX1::RUNX1T1 mit einem besseren EFS (Hazard Ratio [HzR] 0,26 CI 0,10-0,70) und "andere" Aberrationen mit einem schlechteren EFS (HzR 2,21 CI 1,49-3,27).
Für das OS zeigten sowohl RUNX1::RUNX1T1 (HzR 0,12 CI 0,02-0,84) als auch CBFB::MYH11 (HzR 0,12 CI 0,02-0,88) ein besseres Ergebnis, während die Gruppe der "anderen" Aberrationen eine höhere HzR (1,77 CI 1,03-3,0) aufwies.
In der multivariaten Analyse waren RUNX1::RUNX1T1 und CBFB::MYH11 die einzigen Faktoren, die signifikant mit EFS und OS assoziiert waren.

Verträglichkeit

Ein Patient in jedem Arm starb an Toxizität nach Kurs 2.
Bei Patienten, die mit FLAD(x) behandelt wurden, zeigte sich ein Trend zu mehr Toxizität: 134 Toxizitäten vom Grad 3 (CTCAE4.0) wurden nach Kurs 2 registriert, verglichen mit 103 bei AD(x)E und 37 gegenüber 27 Toxizitäten vom Grad 4.
Außerdem mussten 18 Patienten in der FLAD(x)-Gruppe auf die Intensivstation, verglichen mit 9 bei AD(x)E.

Fazit

Die im NOPHO-DBH AML 2012 Protokoll verwendete Risikostratifizierung auf der Basis von MRD FCM und Response-basierter Induktion führte laut den Studienautoren zu einer der besten Heilungsraten, die bei neu diagnostizierter pädiatrischer AML berichtet wurde. Die Stratifizierung ermöglichte es 75% der Patienten, eine Standardbehandlung ohne SCT in der Primärtherapie zu erhalten. Patienten mit suboptimalem Ansprechen (d.h. der HR-Gruppe) profitierten von einer SZT in der ersten Remission. Angesichts der Wirksamkeit bei rezidivierter AML war es für die Autoren vielleicht überraschend, dass FLAD(x) das Outcome im Vergleich zu AD(x)E nicht verbesserte. Da die Toxizität höher war, haben sie sich für die SZT entschieden.

Alexander Perl, Harry P. Erba, Pau Montesinos, et al.

832 Quantum-First Trial: FMS-like Tyrosine Kinase 3-Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD) Specific Measurable Residual Disease (MRD) Clearance Assessed through Induction (IND) and Consolidation (CONS) Is Associated with Improved Overall Survival (OS) in Newly Diagnosed (nd) FLT3-ITD+ AML Patients (pts)

Potentieller prognostischer Nutzen von FLT3-ITD-spezifischen MRD-Messungen

FLT3-ITD ist eine der häufigsten rezidivierenden Mutationen in der AML und laut den Studienautoren mit einer schlechteren Prognose assoziiert als FLT3-Wildtyp und FLT3-TKD+ AML. Der routinemäßige Einsatz des FLT3-ITD-Nachweises in Remission als Prädiktor für das Rezidivrisiko oder das Überleben wurde bisher durch die geringe Sensitivität sowohl herkömmlicher PCR-basierter Nachweismethoden als auch der breiten NGS-Plattformen in der klinischen Praxis limitiert. Seit kurzem zeigen FLT3-ITD-spezifische PCR-NGS-Assays wie getITD (PMID: 31089248) eine höhere Sensitivität und eine einfachere Interpretation, was auf eine mögliche klinische Routineanwendung hindeutet. Der klinische Wert dieser Messungen wurde jedoch noch nicht prospektiv in großen randomisierten kontrollierten Studien mit FLT3-Inhibitoren untersucht. Die Phase-3-Studie QuANTUM-First (NCT02668653) untersuchte den neuartigen, potenten und hochselektiven Typ-II-FLT3-Inhibitor Quizartinib (Quiz) bei nd FLT3-ITD+ AML-Patienten und zeigte, dass Quiz in Kombination mit einer intensiven IND- und CONS-Therapie (Â± Transplantation), gefolgt von einer alleinigen Fortsetzung der Therapie (CONT), zu einer signifikanten Verbesserung des OS führte (PMID: 37116523). Die Autoren untersuchten, ob die FLT3-ITD-spezifische MRD bei QuANTUM-First-Patienten einen Einfluss auf das klinische Outcome oder den Nutzen von QuANTUM bei nd FLT3-ITD+ AML-Patienten hat.

Studiendesign

Genomische DNA, die aus Knochenmarkaspiraten oder peripherem Blut von Patienten nach Erreichen einer Remission nach 1 oder 2 IND-Kursen und am Ende der CONS (vor Transplantation oder CONT Zyklus 1 Tag 1 [C1D1] bei Transplantationspatienten und vor CONT C1D1 bei Nicht-Transplantationspatienten) isoliert wurde, wurde mit einem speziell für diese Studie entwickelten FLT3-ITD PCR-NGS Assay analysiert (PMID: 31722002).
Die nach der IND entdeckten ITD-Mutationen wurden mit den ITD-Mutationen verglichen, die bei der Aufnahme der einzelnen Patienten in die Studie entdeckt wurden.
ITD-Mutationen wurden identifiziert und Varianten-Allel-Häufigkeiten (VAFs) mit einer Sensitivität von 10^-5 MRD wurde als nicht nachweisbar (mit einem Grenzwert von 0) oder als nachweisbar über oder unter einem vordefinierten Grenzwert von 10^-4(basierend auf der unteren Quantifizierungsgrenze des Assays) klassifiziert.

Ergebnisse

In QuANTUM-First wurden 539 nd FLT3-ITD+ AML-Patienten auf Quiz (n=268) oder Placebo (PBO; n=271) randomisiert.
Von den 539 randomisierten Patienten erreichten 368 (68,3%) nach 1 oder 2 IND-Behandlungen eine CRc, und bei 321 (87,2%) dieser Patienten (162 Patienten unter Quiz und 159 Patienten unter PBO) wurde eine MRD-Analyse anhand von Proben durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Responsebeurteilung während der IND vor der weiteren Behandlung entnommen wurden.
Bei 337 Patienten (172 Patienten in der Quiz-Studie und 165 Patienten in der PBO-Studie) wurde die MRD auch am Ende von bis zu 4 Zyklen der CONS-Therapie vor der CONT/Erhaltungstherapie bestimmt.
Von diesen Patienten erhielten 166 zusätzlich eine Transplantation (87 in Quiz, 79 in PBO).
Der Prozentsatz der Patienten mit CRc am Ende der IND mit einer FLT3-ITD-MRD von <10^-4 war zwischen den Studienarmen ähnlich (25,4% in Quiz vs. 21,8% in PBO, nominal p = 0,3430), jedoch hatte ein größerer Prozentsatz der Patienten mit CRc in Quiz eine nicht nachweisbare MRD als in PBO (12,3% vs. 7,0%, nominal p = 0,0403).
Bei Patienten mit CRc am Ende der IND war der mediane beste FLT3-ITD VAF am Ende der CONS mit Quiz niedriger als bei PBO (0% vs. 0,0017%; nominal p = 0,0006) (vgl. Abb. 1 im Originalabstract). 1), und bei Verwendung des Cutoffs 0 am Ende der IND wurde mit Quiz im Vergleich zu PBO ein längeres OS beobachtet, unabhängig vom MRD-Status, wobei der Effekt mit Quiz größer war (HR, 0,789 bei MRD'-Patienten; HR, 0,749 bei MRD+-Patienten; Abb. 2).
Die Durchführung dieser Analyse mit einem MRD-Cutoff von 10^-4 führte zu ähnlichen Ergebnissen (HR, 0,696 bei MRD-Patienten; HR, 0,800 bei MRD+ Patienten).
Weitere Daten zum Einfluss der MRD auf die Transplantation in dieser Studie werden vorgestellt.

Fazit

Diese Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren den potentiellen prognostischen Nutzen von FLT3-ITD-spezifischen MRD-Messungen in der klinischen Behandlung von Patienten mit FLT3-ITD+ AML. Ihre Daten deuten darauf hin, dass der langfristige OS-Vorteil von Quiz teilweise aus einer tiefgreifenden und anhaltenden Reduktion der FLT3-ITD+ Leukämielast resultiert.

Alexandre Bazinet, Guillermo Garcia-Manero, Nicholas J. Short, et al.

833 A Phase 2 Study of the Fully Oral Combination of ASTX727 (Decitabine/Cedazuridine) Plus Venetoclax for Older and/or Unfit Patients with Acute Myeloid Leukemia

Rein orale Therapie mit ASTX727 und Venetoclax: Wirksam und gut verträglich

Die Kombination eines hypomethylierenden Wirkstoffs (HMA) mit Venetoclax ist laut den Studienautoren die Standardtherapie für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die älter als 75 Jahre sind und/oder für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind. ASTX727 (orales Decitabin/Cedazuridin) ist eine orale Formulierung von Decitabin mit einer pharmakokinetischen AUC, die der von intravenösem Decitabin entspricht. Die Autoren haben eine Phase-2-Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von ASTX727 plus Venetoclax in der Erstlinienbehandlung (FL) und in der rezidiv-refraktären Behandlung (R/R) zu untersuchen.

Studiendesign (NCT04746235)

In die Studie eingeschlossen wurden Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit einer AML gemäß WHO-Definition 2016.
Die FL-Kohorte umfasste neu diagnostizierte Patienten mit ECOG <3, die entweder >75 Jahre alt waren oder aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kamen.
Für die R/R-Kohorte kamen Patienten mit einem Alter von 18 Jahren und einem ECOG von 2 in Frage.
Patienten mit einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) in der Anamnese, einschließlich bereits behandeltem MDS, waren teilnahmeberechtigt.
Die Behandlung bestand aus ASTX727 (Decitabin/Cedazuridin) 35/100 mg PO täglich x 5 Tage und Venetoclax 400 mg PO täglich (angepasst für Azole) für 28 Tage während der Induktion (beibehalten, wenn Blasten-Clearance am Tag 21 Knochenmarkuntersuchung) und 21 Tage in der Konsolidierung.
Dosisreduktionen waren aufgrund von Toxizität/Verträglichkeit erlaubt. Die Therapie wurde in 28-tägigen Zyklen für bis zu 24 Zyklen verabreicht. Die Risikostratifizierung und das Ansprechen wurden gemäß ELN 2022 bestimmt.

Baseline

52 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen (42 in der FL-Kohorte und 10 in der R/R-Kohorte).
Das Durchschnittsalter in der FL-Kohorte betrug 79 Jahre (Spanne 50-92 Jahre).
17/42 (40%) Patienten hatten eine MDS-Vorgeschichte (davon 8 [19%] mit behandelter sekundärer AML) und 6/42 (14%) hatten eine therapieinduzierte AML (t-AML).
Nach ELN 2022 waren 6 (14%) günstig, 3 (7%) intermediär und 33 (79%) ungünstig.
9/42 (21%) hatten eine komplexe Zytogenetik und 6 (14%) hatten TP53-Mutationen.
In der R/R-Kohorte (n=10) betrug das Durchschnittsalter 71 Jahre (46-75).
2 (20%) der Patienten hatten MDS in der Vorgeschichte und 2 (20%) hatten t-AML.
Nach ELN 2022 waren 3 (30%) intermediär und 7 (70%) bösartig.
5/10 (50%) hatten eine komplexe Zytogenetik und 2/10 (20%) hatten TP53 Mutationen.
Die mediane Anzahl der vorherigen Therapielinien in der R/R-Kohorte betrug 2 (1-4), wobei 5 (50%) Patienten 2 oder mehr vorherige Therapielinien hatten.

Behandlungsergebnisse

Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen betrug 3 (1-12).
In der FL-Kohorte betrug die ORR 67% (28/42 Patienten: 15 [36%] CR, 11 [26%] CRi, 2 [5%] MLFS).
Bei den FL-Patienten mit Ansprechen war die messbare Resterkrankung (MRD) bei 7/22 (32%) Patienten mit ausreichendem Probenmaterial mittels Durchflusszytometrie nicht mehr nachweisbar.
In der R/R-Kohorte betrug die ORR 50% (5/10 Patienten: 3 [30%] CR, 2 [20%] CRi).
Die mediane Anzahl der Zyklen bis zum ersten und besten Ansprechen betrug 1 (1-4) bzw. 1 (1-7).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,8 Monaten betrug das mediane OS 12,7 Monate in der FL-Kohorte und 7,6 Monate in der R/R-Kohorte (vgl. Abbildung A im Originalabstract).
Bei Patienten, die eine CR/CRi erreichten (n=26 FL und 5 RR), betrug die mediane RFS 9,8 Monate in der FL-Kohorte und 4,6 Monate in der R/R-Kohorte (Abbildung B).
Die mediane DOR betrug 13,2 bzw. 4,6 Monate in der FL- und R/R-Kohorte.
2 (4%) Patienten (1 FL und 1 R/R) schieden aus dem Protokoll aus, um sich einer Stammzelltransplantation zu unterziehen.

Anschließend stratifizierten die Autoren die FL-Patienten in drei genetische Gruppen (Gruppe 1: TP53wt, K/NRASwt, kein FLT3-ITD; Gruppe 2: TP53wt, K/NRASmut oder FLT3-ITD positiv; Gruppe 3: TP53mut) wie zuvor beschrieben (Döhner, ASH 2022).

Das mediane OS in Gruppe 1 (n=24), Gruppe 2 (n=12) und Gruppe 3 (n=6) betrug 16,2, 9,1 bzw. 1,4 Monate.
Bei den FL-Patienten, die eine CR/CRi erreichten, betrug das mediane OS in Gruppe 1 (n=17), Gruppe 2 (n=7) und Gruppe 3 (n=2) 13,2, 8,1 bzw. 9,8 Monate.
Das OS in der FL-Kohorte war bei Patienten unter 80 Jahren (n=21, median 12,7 Monate) ähnlich wie bei Patienten über 80 Jahren (n=21, median 14,8 Monate), p=0,98.

Verträglichkeit

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3/4 waren neutropenisches Fieber (23%), Pneumonie (13%), Bakteriämie (8%), Zellulitis (6%), Sepsis (6%) und Atemstillstand (6%).
Die Mortalität nach 4 bzw. 8 Wochen betrug 10% bzw. 15%.
Die mediane Zeit bis Zyklus 2 betrug 38 Tage (26-70).
Bei Patienten, bei denen sich die Thrombozytenzahl in Zyklus 1 erholte, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen von Thrombozytenzahlen > 50 x 109/L und absoluten Neutrophilenzahlen > 1,0 x 109/L 23 (18-55) bzw. 42 (28-69) Tage.
Eine Dosisreduktion in Zyklus 2 erfolgte bei 27/42 (64%) Patienten (21 Dosisreduktionen von Venetoclax, 6 Dosisreduktionen beider Medikamente).
Von den 29 beobachteten Todesfällen traten 15 (52%) bei Non-Respondern auf, 11 (38%) nach einem AML-Rezidiv und nur 3 (10%) bei Patienten mit anhaltendem Ansprechen (1 Sepsis, 1 gastrointestinale Blutung und 1 palliativmedizinische Versorgung).

Fazit

Eine rein orale Therapie, bestehend aus ASTX727 und Venetoclax, war laut den Studienautoren wirksam und gut verträglich in dieser älteren und sehr risikoreichen Patientenpopulation mit AML.

Xiaoping Li, Xiaoyan Li, Yanling Jin, et al.

834 Venetoclax Plus Azacitidine, Low Dose Cytarabine, Aclarubicin and G-CSF (VA-CAG Regimen) for Newly Diagnosed Young Patients with Acute Myeloid Leukemia: A Prospective, Multicenter, Single-Arm Phase 2 Clinical Trial

Mit VA-CAG-Regime hohe Raten an kompletten Remissionen und MRD-Negativität

Venetoclax ist in Kombination mit Hypomethylierungsmitteln oder niedrig dosiertem Cytarabin für neu diagnostizierte Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zugelassen, die älter als 75 Jahre sind oder für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen. Die Wirksamkeit von Venetoclax-basierten Therapien bei jüngeren, fitten AML-Patienten muss laut den Studienautoren jedoch noch weiter untersucht werden. Mit der Kombination von Anthrazyklin und Cytarabin konnte bei diesen Patienten zwar eine Remissionsrate von etwa 70% erreicht werden, der klinische Nutzen wurde jedoch durch die niedrige Komplettansprechrate bei Risikopatienten, die starken Nebenwirkungen und die lange Dauer der Myelosuppression eingeschränkt. Die Autoren vermuteten, dass Venetoclax plus Azacitidin in Kombination mit niedrig dosierten CAG-Therapien (G-CSF-Priming, niedrig dosiertes Cytarabin und Aclarubicin) eine bessere Komplettremission bei akzeptablem Sicherheitsprofil erzielen könnte.

Studienanlage (NCT05662956)

Patienten mit neu diagnostizierter AML im Alter von 18 bis 65 Jahren ohne aktive Infektionen, Blutungen oder schwere Herz-Lungen-Insuffizienz wurden in die Studie eingeschlossen.
Die Teilnehmer erhielten zur Induktion Azacitidin 75 mg/m² subkutan einmal täglich an den Tagen 1-7, Cytarabin 10 mg/m² subkutan alle 12 Stunden an den Tagen 1-7, Aclacinomycin 12 mg/m²an den Tagen 1,3,5,7, Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor 5µg/kg an den Tagen 1-7 und Venetoclax oral einmal täglich (100 mg d1, 200 mg d2, 400 mg d3-21).
Die Venetoclax-Dosis wurde entsprechend der gleichzeitigen Gabe von CYP3A-Inhibitoren angepasst.
Die Wirksamkeit wurde anhand der Knochenmarkmorphologie und der Durchflusszytometrie an Tag 28 von Zyklus 1 beurteilt.
Die primären Endpunkte waren die Sicherheit und die Rate kompletter Remissionen.

Behandlungsergebnisse

Sechsundzwanzig Patienten aus acht Zentren wurden zwischen dem 1. Januar 2023 und dem 20. Juni 2023 in die Studie aufgenommen.
Das Durchschnittsalter betrug 52 Jahre (18-63 Jahre).
Dreizehn Patienten (50,0%) hatten ein ungünstiges Risiko, sieben Patienten (26,9%) ein mittleres Risiko und sechs Patienten (23,1%) ein günstiges Risiko.
Alle 26 Patienten (100%) erreichten nach Zyklus 1 eine komplette Remission und 21 Patienten (80,8%) waren durchflusszytometrisch MRD-negativ.
Zwei Patienten (7,7%) wurden aufgrund einer ineffektiven Thrombozytentransfusion und einer schweren Infektion während der Behandlung für 14 Tage mit Venetoclax behandelt.
Zweiundzwanzig Patienten (84%) nahmen Azolpräparate zur Vorbeugung von Pilzinfektionen ein.
Die mediane Dauer der Myelosuppression betrug 13 Tage (Spanne 5-22 Tage) und die medianen Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen 5,5 u (Spanne 0-11,5 u) bzw. 30 u (Spanne 0-170 u).
Bei 11 Patienten (42,3%) traten Infektionen auf (u.a. Lungenpilzinfektionen, oraler Herpes, neue Coronavirusinfektionen usw.), und bei 2 Patienten (7,7%) kam es zu einer invasiven Pilzinfektion, die jedoch gut behandelt werden konnte.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3/4 waren Knochenmarksuppression (92,3%), Leberschäden (19,2%), gastrointestinale Reaktionen (11,5%) und Gerinnungsstörungen (3,8%).
Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle.

Fazit

Mit dem VA-CAG-Regime wurden laut den Studienautoren hohe Raten an kompletten Remissionen und MRD-Negativität bei jungen erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter AML erzielt. Dieses Kombinationsschema hat ein akzeptables Sicherheitsprofil mit einer geringen Inzidenz von Infektionen und Transfusionsabhängigkeit.