AML: Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Improving Intensive Chemotherapy Regimens for Treatment of AML
Link to Abstracts AML: Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Improving Intensive Chemotherapy Regimens for Treatment of AML
- 967 Current Results of Intensive Therapy in Younger Adults with Acute Myeloid Leukemia (AML): The Large Randomized French Backbone Intergroup (BIG)-1 Study on Behalf of the Filo, ALFA, and SFGM-TC Study Groups
- 968 Phase Ib/2 Study of Oral Decitabine/Cedazuridine (ASTX727) and Venetoclax in Combination with the Targeted Mutant IDH1 Inhibitor Ivosidenib or the Targeted Mutant IDH2 Inhibitor Enasidenib: 2023 Update
- 969 Venetoclax Combined with Daunorubicin and Cytarabine (2 + 6) in Acute Myeloid Leukemia: Updated Results of a Phase II Trial
- 970 Comparing the Efficacy and Safety of Venetoclax Combined with Decitabine Versus Conventional Chemotherapy As Induction Therapy for Young Adults with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia - Interim Analysis of a Multicenter, Randomized, Phase 2b Trial
- 971 A Comparison of Acute Myeloid Leukemia (AML) Regimens: Hypomethylating Agents Combined with Ivosidenib or Venetoclax in Newly Diagnosed Patients with IDH1 Mutations: A Real-World Evidence Study
- 972 Quantum-First: Safety By Treatment Phase and By Age in Newly Diagnosed (nd) Patients (pts) with FMS-like Tyrosine Kinase3: Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD) Positive Acute Myeloid Leukemia (AML)
Hunault-Berger Mathilde, Cecile Pautas, Sarah Bertoli, et al.
967 Current Results of Intensive Therapy in Younger Adults with Acute Myeloid Leukemia (AML): The Large Randomized French Backbone Intergroup (BIG)-1 Study on Behalf of the Filo, ALFA, and SFGM-TC Study Groups
IDAC als Standard zur Konsolidierung bestätigt
In dieser multizentrischen Studie wurden laut den Studienautoren verschiedene Strategien der intensiven Standardchemotherapie (ICT) bei erwachsenen AML-Patienten randomisiert untersucht: Idarubicin in hoher Dosierung (IDA) versus Daunorubicin in hoher Dosierung (DNR) und Cytarabin in mittlerer Dosierung (IDAC) versus Cytarabin in hoher Dosierung (HDAC). Die Studie wurde so groß geplant, dass eine Analyse von Untergruppen von Patienten möglich ist.
Studiendesign
- In Frage kommende Patienten (pts) erhielten randomisiert (R1) eine Induktionstherapie mit entweder DNR mit 90 mg/m2/d über 3 Tage oder IDA mit 9 mg/m2/d über 5 Tage in Kombination mit Cytarabin mit 200 mg/m2/d CIV über 7 Tage.
- Seit 09/2018 können FLT3-mutierte AML-Patienten auch Midostaurin 100 mg/d d8-21 erhalten.
- Anschließend wurden alle noch lebenden Patienten, die keine Kontraindikation für eine weitere ICT hatten, randomisiert (R2), um eine Erstkonsolidierung (C1, wenn CR/CRp/CRi) oder eine Salvagetherapie (bei Induktionsversagen) mit entweder HDAC (3g/m2/12h) oder IDAC (1,5g/m2/12h) Cytarabin an Tag 1, 3 und 5 zu erhalten.
- Patienten mit CR/CRp/CRi nach C1/Salvage erhielten entsprechend dem R2-Arm zwei zusätzliche HDAC/IDAC-Zyklen (C2, C3).
- AML-Patienten mit intermediärem (int) oder adversem (adv) Risiko, wie im Protokoll definiert, erhielten nach C1 (adv Risiko) oder C2 (int Risiko) eine allogene HSCT von Geschwistern oder 10/10 (bzw. 9/10 bei adv Risiko) gematchten Spendern.
- Die Konditionierung erfolgte myeloablativ (MAC; Bu-Cy ± ATG) bei einem Alter unter 45 Jahren oder mit reduzierter Intensität (RIC; Bu-Flu-ATG) bei einem Alter über 45 Jahren oder einem HCTCI > 2 bei Patienten mit erhöhtem Risiko und sequentiell mit FLAMSA/Bu-Cy-ATG bei Patienten mit erhöhtem Risiko.
- Patienten mit Fav-Risiko kamen auch für eine HSCT in Frage, wenn sie eine späte CR/CRp/CRi oder ein suboptimales Ansprechen auf die NPM1-MRD aufwiesen.
- Für Patienten mit erhöhtem Risiko könnten auch alternative Stammzellquellen und Konditionierungsschemata angeboten werden.
Patienten im Alter von 18-60 Jahren mit de novo, post-MDS oder therapieinduzierter AML (CBF, APL, Ph+ und post-MPN ausgeschlossen) kamen in Frage, wenn sie einen ECOG-PS von <3 aufwiesen, keine aktive Infektion oder Neoplasie, keine organischen Kontraindikationen und eine Krankenversicherung hatten.
- Die Patientencharakteristika sind in vgl. Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.
- Zwischen 01/2015 und 05/2019 wurden 1405 Patienten eingeschlossen, von denen 1357 auswertbar waren.
- Davon wurden 1159 in die R1 randomisiert mit dem primären Ziel, die 3-Jahres-OS von 45% im DNR-Arm auf 55% im IDA-Arm zu erhöhen.
- Insgesamt wurden 1.221 Patienten in die R2-Studie randomisiert, davon 198 Patienten nach dem Ende des Einschlusses in R1 (sie erhielten DNR oder IDA, je nach Präferenz der Zentren).
- Das primäre Ziel der R2-Studie war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit des OS nach IDAC gegenüber HDAC in einer PP-Gruppe, definiert als Patienten, die die geplante HDAC/IDAC-Dosis ± 20% während C1/Salvage erhielten.
- Die Nicht-Unterlegenheitsgrenze war eine obere Grenze der Hazard Ratio [HR] CI unter 1,25.
- Die Analyse der R1- und R2-Effekte wurde an die ELN-2022-Risikogruppen, die anderen Randomisierungs-/Behandlungsarme und die zeitabhängige HSCT in der ersten Remission angepasst.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,4 Jahre.
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt erreichten 1148 (84,6%) Patienten eine CR/CRp/CRi und 564 (41,6%) erhielten eine HSCT in erster Remission (Tabelle 1).
- Nach 6 Jahren wurde das OS auf 53,4% geschätzt (95% CI, 50,6-56,2).
- In der R1-Population führte IDA nicht zu einer Verlängerung des OS (adjustierte HR, 1,04 [0,88-1,23]; p=0,67).
- Dieser fehlende Effekt wurde auch in den drei ELN-2022-Risikogruppen beobachtet.
- Während der Induktion war IDA mit einer längeren Dauer der Neutropenie und Antibiotikagabe, mehr Erythrozyten/Thrombozytentransfusionen, mehr Mukositis und Pilzinfektionen assoziiert.
- Die Remissions- und Induktionstodesraten waren in beiden Gruppen ähnlich.
- In der R2-PP-Gruppe, die 39 R2-Patienten ausschloss, war das OS in der IDAC-Gruppe nicht signifikant schlechter als in der HDAC-Gruppe (adjustierter p-Wert, 0,004), und dies wurde auch in den drei ELN-2022-Gruppen beobachtet (Abbildung 1).
- Während des ersten C1/Salvage-Zyklus war IDAC mit weniger ZNS-Toxizität und weniger Transfusionen von Erythrozyten und Thrombozyten verbunden.
- Nur 2 Patienten starben in diesem Zyklus.
- Weder das Ansprechen, die HSCT-Raten, die Rezidivhäufigkeit noch das RFS wurden durch R1 oder R2 signifikant beeinflusst.
- Für den Endpunkt OS wurde keine Interaktion zwischen dem Induktions-Anthrazyklin und R2 gefunden.
- Bei Patienten, bei denen die Induktion mit R2 fehlgeschlagen war, betrug die Heilungsrate nach HDAC 51,6% gegenüber 39,5% nach IDAC (adjustierter p-Wert, 0,081).
- Wie von den Autoren erwartet verlängerte die zeitabhängige HSCT in der ersten Remission das RFS (adjustierte HR, 0,41 [0,32-0,52]; p<0,0001) und das OS aus der Remission (adjustierte HR, 0,65 [0,50-0,83]; p=0,001) bei AML-Patienten mit int/adv-Risiko signifikant.
- Bei diesen Patienten wurde keine Interaktion zwischen dem Effekt der HSCT und dem R2-Arm (HDAC oder IDAC) beobachtet.
Fazit
Bei jüngeren Erwachsenen mit Nicht-CBF-AML spricht die Nutzen-Risiko-Analyse laut den Studienautoren für eine hochdosierte DNR gegenüber IDA zur Remissionsinduktion und bestätigt IDAC als Standard zur Konsolidierung. Die hohe Gesamttransplantationsrate könnte zu den guten Ergebnissen dieser Studie beigetragen haben.
Himachandana Atluri, Jillian Mullin, Koichi Takahashi, et al.
968 Phase Ib/2 Study of Oral Decitabine/Cedazuridine (ASTX727) and Venetoclax in Combination with the Targeted Mutant IDH1 Inhibitor Ivosidenib or the Targeted Mutant IDH2 Inhibitor Enasidenib: 2023 Update
Triplett-Therapie mit ASTX727 + VEN + IDH1/2-Inhibition bei IDH-mutierter AML sicher und vorläufig wirksam: Hohe Raten von MRD-negativer CRc
Mutationen der Isocitratdehydrogenase (IDH) 1 oder 2 treten laut den Studienautoren bei ~20% der akuten myeloischen Leukämie (AML) auf. Sowohl Venetoclax (VEN)-basierte Therapien als auch zielgerichtete IDH-Inhibitoren (IDHi) sind wirksame Behandlungsoptionen für IDH-mutierte AML in Kombination mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA). ASTX727 ist eine orale, fest dosierte (35 mg/100 mg) Kombination von Decitabin und Cedazuridin mit Bioäquivalenz zu intravenös verabreichtem Decitabin. Die Autoren berichten hier über Zwischenergebnisse einschließlich des Abschlusses des Phase-1b-Teils der ersten rein oralen Dreifachkombination von ASTX727 (Tag 1-5) + VEN (Tag 1-14) in Kombination mit einem zielgerichteten IDH1i-Mutanten Ivosidenib (IVO) oder IDH2i Enasidenib (ENA) bei IDH-mutierter AML.
Studiendesign
- In die Studie eingeschlossen wurden Patienten (pts) im Alter von > 18 Jahren mit neu diagnostizierter AML (ND), die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet waren, oder mit rezidivierter/refraktärer (R/R) IDH1- oder IDH2-mutierter AML.
- Die vorherige Anwendung von VEN, HMA und/oder IDHi war in der R/R-Kohorte kein Ausschlusskriterium.
- Die primären Endpunkte waren die Bestimmung der Sicherheit und der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von ASTX727 und VEN in Kombination mit IVO (Arm A) oder ENA (Arm B) [Phase 1b] sowie die Bestimmung der kombinierten Remissionsrate (CRc; CRh+CRi+CR) in beiden Armen [Phase 2].
Baseline
- Insgesamt wurden 51 Patienten (1b: 26 Patienten, 2: 25 Patienten) in die Studie eingeschlossen.
- Die Phase 1b ist abgeschlossen und die RP2D wurde auf VEN 600 mg in Kombination mit IVO (aufgrund der CYP3A4-induzierenden Wirkung von Ivosidenib, die eine höhere VEN-Dosis zur Aufrechterhaltung therapeutischer Spiegel erfordert) und VEN 400 mg in Kombination mit ENA festgelegt.
- Derzeit gibt es 50 auswertbare Patienten (Arm A: 20, Arm B: 30); die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 11,0 Monate (mos) für ND-Patienten und 14,6 mos für R/R-Patienten.
- Das mediane Alter bei Studieneintritt betrug 72 Jahre (41 - 86).
- 48% (n=24) der Patienten hatten eine ND-AML (A: 10, B: 14) und 52% (n=26) eine R/R-AML (A: 10, B: 16).
- Die ELN 2022-Klassifikation war bei 87% der ND-AML und 92% der R/R-AML-Kohorten intermediär oder negativ.
- Die mittlere Allelfrequenz der Varianten betrug bei ND-Patienten 22% (7-38, IDH1) und 36% (4-49, IDH2) und in den R/R-Armen 29% (8-45, IDH1) und 37% (2-48, IDH2).
- Patienten mit R/R-AML hatten im Median 2 Therapielinien erhalten, darunter 20 Patienten, die zuvor VEN und 7, die zuvor einen IDH-Inhibitor erhalten hatten.
Behandlungsergebnisse
- Die zusammengesetzte Remissionsrate (CRc), definiert als CR + CRh + CRi, betrug 96% (n=23) für ND-AML und 46% (n=12) für R/R-AML (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
- Von den Patienten, die zuvor VEN erhalten hatten, erreichten 30% (n=6) eine CRc (3 CR, 2 CRi, 1 CRh) und von den Patienten mit vorheriger IDHi-Exposition 71% (n=5) eine CRc (4 CR, 1 CRh) (Tabelle 2).
- Bei 91% der ND-Patienten (35% IDH1- und 56% IDH2-Patienten) und 67% (42% IDH1- und 25% IDH2-Patienten) der R/R-Patienten war das beste Ansprechen eine durchflusszytometrisch negative CRc mit messbarer Resterkrankung (MRD).
- Die Dauer des Ansprechens (DOR) betrug bei ND-Patienten nicht erreicht (NR) und bei R/R-Patienten 16,1 Monate.
- Das ereignisfreie Überleben (EFS) betrug NR bzw. 5,9 Monate (2,76 - NA).
- Die Gesamtüberlebenszeit (OS) betrug bei ND nicht signifikant und bei R/R AML 10,4 Monate (4,7 - NA).
Verträglichkeit
- Zu den häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3/4 gehörten eine indirekte Hyperbilirubinämie (n=3, 6%), die alle bei mit Enasidenib behandelten Patienten auftrat, und eine Mukositis vom Grad 3 bei zwei Patienten (4%), von denen einer auf eine vorherige zytoreduktive Therapie zurückzuführen war.
- Zu den Nebenwirkungen von besonderem Interesse, unabhängig vom Grad, gehörte das Differenzierungssyndrom bei 10% (n=5, A:3; B:2), die alle erfolgreich mit Kortikosteroiden und Diurese behandelt wurden.
- 4% (n=2) hatten ein TLS, das medikamentös behandelt wurde; ein Patient benötigte kurzzeitig eine CRRT, die Nierenfunktion erholte sich jedoch vollständig.
19 Patienten verblieben in der Studie, 8 wechselten aufgrund eines Ansprechens auf die SCT und 5 Patienten (4 ND, 1 R/R) schieden nach 2 (n=2), 5 (n=1) bzw. 8 (n=1) Zyklen der Protokolltherapie aus der Studie aus, davon 4 mit CRc-Ansprechen.
Fazit
Die Triplett-Therapie mit ASTX727 + VEN + IDH1/2-Inhibition scheint laut den Studienautoren bei IDH-mutierter AML sicher und vorläufig wirksam zu sein, mit hohen Raten MRD-negativer CRc, insbesondere bei ND-Patienten und bei R/R-Patienten, die zuvor weder VEN noch IDHi erhalten hatten. Die Nebenwirkungen waren vorhersehbar und erträglich. Die Patientenrekrutierung wird fortgesetzt.
Xiaohui Suo, Dongmei Wang, Fang Zheng, et al.
969 Venetoclax Combined with Daunorubicin and Cytarabine (2 + 6) in Acute Myeloid Leukemia: Updated Results of a Phase II Trial
Ven mit DA (2 + 6): Hochwirksame und sichere Induktionstherapie für Erwachsene mit neu diagnostizierter AML
Venetoclax (Ven) in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie hat sich bei der Behandlung der neu diagnostizierten akuten myeloischen Leukämie (AML) laut den Studienautoren als wirksam erwiesen. Ihre frühere Studie hat gezeigt, dass Ven in Kombination mit DA (2 + 6) eine hochwirksame und sichere Induktionstherapie für Erwachsene mit neu diagnostizierter AML darstellt. Um die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Induktionsschemas weiter zu validieren, haben sie junge Patienten mit neu diagnostizierter AML in die Studie eingeschlossen. Sie haben nun die Ergebnisse dieser multizentrischen, einarmigen Phase-2-Studie aktualisiert.
Studiendesign
- Details zum Studiendesign, den Studienteilnehmern, den Ein- und Ausschlusskriterien, den Prozeduren sowie zur Auswertung der Wirksamkeit und Sicherheit wurden in unserem früheren Artikel "Venetoclax in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin (2 + 6) als Induktionstherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie: eine multizentrische, einarmige Phase-2-Studie" im Journal of Experimental Hematology & Oncology veröffentlicht.
Baseline
- Es wurden siebzig Patienten eingeschlossen, die mit Venetoclax in Kombination mit DA (2 + 6) als Induktionstherapie behandelt wurden.
- Das Durchschnittsalter betrug 44 Jahre (16-60 Jahre) und 37 (52,9%) der Patienten waren männlich.
- Nach der prognostischen Einteilung des European Leukemia Network (2022) wurden 32 (45,7%), 9 (12,9%) und 29 (41,4%) Patienten in die günstige, intermediäre bzw. ungünstige Gruppe eingeteilt.
Behandlungsergebnisse
- Die ORR nach einem Induktionszyklus betrug 92,9% (65/70) mit einer zusammengesetzten kompletten Ansprechrate (CR + CRi) von 90,0% (CR 61/70, CRi 2/70).
- Darüber hinaus erreichten 89,5% (51/57) der Patienten eine CR ohne nachweisbare MRD.
- Bis zum 30. Januar 2023, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9 (1-18) Monaten, hatten 6 Patienten eine Allo-HSCT erhalten und die geschätzten 12-Monats-OS-, EFS- und DFS-Raten betrugen 84,9%, 81,0% und 81,6%. (vgl. Abbildung 1im Originalabstract)
Verträglichkeit
- Zu den Nebenwirkungen vom Grad 3 oder niedriger gehörten Neutropenie (100%), Thrombozytopenie (100%), febrile Neutropenie und ein Todesfall.
- Die mediane Wiederherstellungszeit für Neutrophile und Thrombozyten betrug 13 (5-36) bzw. 13 (8-48) Tage. (Tabelle 1)
Fazit
Ven mit DA (2 + 6) ist laut den Studienautoren eine hochwirksame und sichere Induktionstherapie für Erwachsene mit neu diagnostizierter AML.
Jing Lu, Shengli Xue, Ying Wang, et al.
970 Comparing the Efficacy and Safety of Venetoclax Combined with Decitabine Versus Conventional Chemotherapy As Induction Therapy for Young Adults with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia - Interim Analysis of a Multicenter, Randomized, Phase 2b Trial
Bei neu diagnostizierten jungen AML-Patienten: Venetoclax in Kombination mit Decitabin als Induktionsschema mit vergleichbarer Wirksamkeit und besserem Sicherheitsprofil als das IA-12 Schema
Venetoclax in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (HMAs) wird in den NCCN-Leitlinien laut den Studienautoren als Erstlinien-Induktionstherapie für ältere oder inadäquate AML-Patienten empfohlen. In einer Phase-2-Studie (NCT04752527) der Autoren führte Venetoclax plus Decitabin (VEN-DAC) zu einer 93%igen Ansprechrate bei jungen erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter ELN-Adverse-Risk-AML. Derzeit gibt es keine Daten zum VEN-DAC-Schema bei jungen ND-Patienten mit AML im intermediären oder Niedrig-Risiko-Stadium, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. Es gibt auch keine Studien, die das VEN-DAC-Schema direkt mit einer intensiven Chemotherapie bei Patienten mit ND-AML vergleichen. Die Autoren berichten über die Ergebnisse einer Zwischenanalyse einer multizentrischen, randomisierten Phase-2b-Studie (NCT05177731), in der die Wirksamkeit und Sicherheit von VEN-DAC im Vergleich zu einer intensiven Chemotherapie (Idarubicin und Cytarabin) bei Patienten mit ND-AML untersucht wurde.
Studiendesign
- In die Studie wurden erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter AML im Alter zwischen 18 und 59 Jahren eingeschlossen.
- Die Diagnose erfolgte nach den WHO-Kriterien 2016. Die Risikostratifizierung erfolgte nach den ELN-Empfehlungen von 2017.
- Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in die VEN-DAC-Gruppe (Decitabin 20mg/m2 an Tag 1-5 und Venetoclax in eskalierender Dosierung von 100mg, 200mg und 400mg bis Tag 28) oder die IA-12-Gruppe (Idarubicin 12mg/m2 an Tag 1-3 und Cytarabin 100mg/m2an Tag 1-7) randomisiert.
- Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, konnten einen weiteren Zyklus des ursprünglichen Induktionsschemas erhalten.
- Als Konsolidierungstherapie wurde Cytarabin in mittlerer Dosierung (2g/m2, q12h, Tag 1-3) eingesetzt.
- Der primäre Endpunkt war die komplette Remission (CRc, einschließlich kompletter Remission, CR und kompletter Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung, CRi). Sekundäre Endpunkte waren messbare Resterkrankung (MRD), negative Remission (definiert als <1×10-3 in der Durchflusszytometrie), ereignisfreies Überleben (EFS), Gesamtüberleben (OS) und unerwünschte Ereignisse.
Baseline:
- Seit März 2022 wurden insgesamt 163 Patienten mit AML untersucht und 116 Patienten randomisiert.
- Sechzig Patienten erhielten das VEN-DAC-Regime und 55 Patienten das IA-12-Regime.
- Die Ausgangscharakteristika der beiden Patientengruppen unterschieden sich nicht (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
- Bis zum Stichtag am 11. Juli 2023 wurden insgesamt 102 Patienten ausgewertet, 55 in der VEN-DAC-Gruppe und 47 in der IA-12-Gruppe.
Behandlungsergebnisse
- Die Gesamt-CRc-Rate in der VEN-DAC-Gruppe war mit 85,5% vergleichbar mit der in der IA-12-Gruppe (78,7%, P=0,37).
- Die MRD-negative CR-Rate war in der VEN-DAC-Gruppe mit 67,3% signifikant höher als in der IA-12-Gruppe (53,2%) (P=0,147).
- In der univariaten Analyse unterschied sich die Effektivität des VEN-DAC Schemas nicht von der des IA-12 Schemas in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, initialer Blastenzahl im Knochenmark, genetischer Risikokategorie und den wichtigsten molekularen Markern (Abbildung 1A).
- Bemerkenswert für die Autoren ist, dass die CRc-Rate und die MRD-negative CR-Rate in der VEN-DAC-Gruppe signifikant höher waren als in der IA-12-Gruppe bei Patienten mit mittlerem und ungünstigem Risiko, insbesondere bei Patienten mit ungünstigem Risiko (P=0,031 für CRc, P=0,029 für MRD-negative CR) (Abbildung 1A).
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,8 Monaten (Spanne von 0,9 bis 16,6 Monaten) wurden EFS und OS in beiden Gruppen nicht erreicht.
- Die mediane Zeit bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf 20×109/L oder mehr betrug in der VEN-DAC-Gruppe 12 Tage nach Induktion und war damit kürzer als in der IA-12-Gruppe (21 Tage) (P<0,01).
- Darüber hinaus benötigten die Patienten in der VEN-DAC-Gruppe während der Induktion weniger Thrombozyten- (5 U vs. 7 U, P<0,01) und Erythrozyteninfusionen (3 U vs. 5 U, P=0,023) als die Patienten in der IA-12-Gruppe.
- Darüber hinaus war die Inzidenz von febrilen Neutropenien Grad 3 oder höher (41,8% vs. 83,0%), Infektionen (27,3% vs. 72,3%) und Sepsis (5,5% vs. 31,9%) in der VEN-DAC-Gruppe signifikant niedriger als in der IA-12-Gruppe (P<0,01) (Abbildung 1B).
Fazit
Bei neu diagnostizierten jungen AML-Patienten zeigte Venetoclax in Kombination mit Decitabin als Induktionsschema laut den Studienautoren eine vergleichbare Wirksamkeit und ein besseres Sicherheitsprofil als das IA-12 Schema. Insbesondere bei AML-Patienten mit ungünstigem Risiko war die Remissionsrate in der Venetoclax plus Decitabin-Gruppe höher als in der IA-12-Gruppe.
B. Douglas Smith, Curtis A Lachowiez, Alexander Joseph Ambinder, et al.
971 A Comparison of Acute Myeloid Leukemia (AML) Regimens: Hypomethylating Agents Combined with Ivosidenib or Venetoclax in Newly Diagnosed Patients with IDH1 Mutations: A Real-World Evidence Study
Kliniker und Krankenhäuser sollen frühzeitige Mutationstests sicherstellen, damit IVO+Azacitadin als Therapie der ersten Wahl für Patienten mit ND mIDH1 AML in Betracht gezogen werden kann
Für Patienten mit mutiertem IDH1 (mIDH1) bei AML stehen laut den Studienautoren zwei Erstlinien-Kombinationstherapien zur Verfügung: Ivosidenib (IVO) + Hypomethylierungsmittel (HMA) und Venetoclax (VEN) + HMA. Belastbare Vergleiche zwischen diesen Therapien wurden bisher nicht durchgeführt, und kleine Post-hoc-Analysen wurden durch die geringe Anzahl von mIDH1-Patienten und die Häufigkeit von IDH1- und IDH2-Mutationen behindert (Pollyea 2022, Perl 2022). Die Autoren haben eine große Kohorte von Patienten mit neu diagnostizierter mIDH1-AML untersucht, um Einblicke in die Behandlungsmuster, die Wirksamkeit und die Sicherheit dieser Kombinationschemata zu gewinnen.
Studiendesign
- Die Autoren führten eine US-weite retrospektive Analyse der Krankenakten von Patienten mit neu diagnostizierter mIDH1-AML durch, die für eine intensive Chemotherapie (IC) nicht geeignet waren und mit IVO+HMA oder VEN+HMA behandelt wurden.
- Die Behandlung wurde zwischen November 2021 und November 2022 in öffentlichen und akademischen Einrichtungen begonnen, um eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten zu ermöglichen.
- Die erhobenen Daten umfassten grundlegende Patienten- und Praxischarakteristika, Behandlungsmuster und -rationalitäten sowie Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse.
- Die Endpunkte konzentrierten sich auf Ereignisse, die innerhalb der 6-monatigen Nachbeobachtungszeit auftreten können, einschließlich Ansprechraten, Verträglichkeit, Überbrückung bis zur Transplantation und akute Pflegeepisoden.
Baseline
- Die 283 Patienten (IVO+HMA, n=182; VEN+HMA, n=101) hatten ähnliche Ausgangscharakteristika für beide Therapien.
- Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren, 65,7% der Patienten waren männlich.
- Der zytogenetische ELN-Risikostatus lag bei 59,7% (intermediär) bzw. 15,2% (schlecht).
- Frühere MDS, myeloproliferative Neoplasmen oder sekundäre oder sekundär-ähnliche AML-Mutationen traten bei 37,1% auf.
- VEN+HMA wurde in der akademischen Umgebung häufiger eingesetzt (68,3% vs. 55,5% für IVO+HMA; p=0,035).
- Die mediane Nachbeobachtungszeit ab Behandlungsbeginn betrug 7,1 vs. 8,1 Monate für IVO+HMA vs. VEN+HMA.
Behandlungsergebnisse
- Die Raten für komplettes Ansprechen (CR) plus CR mit unvollständiger Zählung oder unvollständiger Thrombozytenerholung (CRi/p) betrugen 63,2% vs. 49,5% für IVO+HMA vs. VEN+HMA (p=0,025), wobei der Unterschied auf die höhere CR-Rate für IVO+HMA zurückzuführen war (42,9% vs. 26,7%; p=0,007) (vgl. Abbildung im Originalabstract).
- Die mediane Zeit bis zur ersten Knochenmarkbiopsie unter der Behandlung betrug kohortenübergreifend 56 Tage und die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen 3,3 vs. 4,1 Monate für IVO+HMA vs. VEN+HMA (p=0,002).
- Eine Regression konkurrierender Risiken zeigte, dass das ereignisfreie 6-Monatsüberleben (EFS; CR innerhalb von 24 Wochen und kein Rückfall oder Tod) für IVO+HMA gegenüber VEN+HMA vorteilhafter war (56,0% gegenüber 39,6%, Hazard Ratio von 0,773; p=0,044).
- Eine Überbrückung bis zur Transplantation wurde bei 11,5% der Patienten mit IVO+HMA gegenüber 5,0% mit VEN+HMA erreicht (p=0,066).
- Nur bei wenigen Patienten in beiden Kohorten wurde die Dosis (d.h. die Stärke) nach der anfänglichen Aufdosierung geändert.
- Die Zahl der Therapieabbrüche lag in beiden Regimen bei 37%.
- Auch die Häufigkeit von Toxizitäten war ähnlich, mit Ausnahme einer höheren Rate an febrilen Neutropenien (FN) innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn unter VEN+HMA im Vergleich zu IVO+HMA (7,9% vs. 1,6%; p=0,009).
- Patienten, die IVO+HMA erhielten, hatten ein um 61% geringeres relatives Risiko, innerhalb der ersten 12 Wochen eine ungeplante Akutbehandlung zu benötigen (42,9% vs. 70,3% für VEN+HMA; p<0,001).
- Die Intensität der VEN-Behandlung wurde ebenfalls erfasst, wobei nur 22,8% die volle von der FDA zugelassene 28-tägige VEN-Behandlung während der 28-tägigen Zyklen erhielten; 44,6% erhielten nicht mehr als 11 Tage VEN pro Zyklus, was laut den Studienautoren Bedenken hinsichtlich der klinischen Konsequenzen aufwirft.
- Die mediane Zeit vom mIDH1-Test bis zum Erhalt des Ergebnisses betrug in beiden Kohorten 7 Tage.
- Die mediane Zeit von der Diagnose bis zum Beginn der Behandlung betrug 14 Tage für IVO+HMA und 20 Tage für VEN+HMA.
- Der größte Unterschied in der Wahl des Behandlungsschemas war die Bevorzugung von VEN+HMA aufgrund des Krankenhausprotokolls (30,7% vs. 16,5%).
Fazit
In einer großen, ausgewogenen Kohorte von fast 300 Patienten mit ND mIDH1 AML, die für eine IC nicht geeignet waren, hatten Patienten, die mit IVO+HMA behandelt wurden, höhere Raten an CR und CR+CRi/p, erreichten die CR schneller und hatten ein längeres EFS im Vergleich zu Patienten, die mit VEN+HMA behandelt wurden.
- Etwa die Hälfte der mit VEN behandelten Patienten konnte keine >11-tägigen Therapieschemata erhalten, was sich auf die Wirksamkeit der Therapie auswirken könnte.
- Trotz der geringeren Intensität von VEN im Vergleich zur Indikation hatten Patienten, die VEN+HMA erhielten, eine höhere frühe Inzidenz von FN und insgesamt einen höheren Bedarf an ungeplanter Akutversorgung.
- Die Wartezeit auf Mutationstestergebnisse lag mit 7 Tagen deutlich unter dem Median von 14-20 Tagen bis zum Behandlungsbeginn.
Basierend auf der in dieser praxisnahen Auswertung beobachteten Wirksamkeit, die mit der in der klinischen AGILE-Studie zu IVO+Azacitadin übereinstimmt, sollten Kliniker und Krankenhäuser laut den Studienautoren sicherstellen, dass frühzeitige Mutationstests durchgeführt werden, damit IVO+Azacitadin als Therapie der ersten Wahl für Patienten mit ND mIDH1 AML in Betracht gezogen werden kann.
Harry P. Erba, Herve Dombret, Alexander Perl, et al.
972 Quantum-First: Safety By Treatment Phase and By Age in Newly Diagnosed (nd) Patients (pts) with FMS-like Tyrosine Kinase3: Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD) Positive Acute Myeloid Leukemia (AML)
Sicherheitsprofil von Quizartinib in den verschiedenen Behandlungsphasen und Altersuntergruppen: Insgesamt positives Nutzen-Risiko-Verhältnis
Die Ergebnisse der Phase-3-Studie QuANTUM-First (NCT02668653) zeigten laut den Studienautoren , dass bei Patienten mit FLT3-ITD+ AML das relative Sterberisiko durch die zusätzliche Gabe des oralen, hochwirksamen, selektiven Typ-2-FLT3-Inhibitors Quizartinib (Quiz) zur Standard-Chemotherapie - allogene hämatopoetische Zelltransplantation (allo-HCT) gefolgt von einer Quiz-Monotherapie über bis zu 36 Zyklen - um 22,4% im Vergleich zu Placebo gesenkt werden konnte. Die Autoren beschreiben die Sicherheit nach Behandlungsphase (Induktion [IND], Konsolidierung [CONS], Erhaltung [CONT]) und nach Altersgruppe (<60, 60-64, >65 Jahre).
Studiendesign
- Geeignete Patienten (18-75 Jahre) mit nd FLT3-ITD+ AML wurden im Verhältnis 1:1 auf Quiz (40 mg/d) oder PBO + Standard-IND-Chemotherapie randomisiert.
- Patienten in kompletter Remission (CR) oder CR mit unvollständiger Erholung der Neutrophilen- oder Thrombozytenzahl erhielten Standard-IND-Chemotherapie + Quiz (40 mg/d) oder PBO und/oder allo-HCT (Quiz/PBO wurde nicht mit allo-HCT verabreicht), gefolgt von CONT mit Quiz (30-60 mg/d) oder PBO als Monotherapie für bis zu 36 Zyklen.
- Die Sicherheit wurde bei Patienten untersucht, die mit >1 Dosis Quiz oder PBO behandelt wurden. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) wurden nach MedDRA v24.0 und der Schweregrad nach NCI-CTCAE v4.03 kodiert.
Verträglichkeit
- In beiden Gruppen betrug die mediane Behandlungsdauer 2 Wochen in IND, 4 Wochen in CONS und 1,3 Jahre in CONT.
- Die Raten von TEAEs und TEAEs des Grades ≥3 waren in beiden Behandlungsarmen (IND und CONS) ähnlich, obwohl TEAEs des Grades ≥3 unter Quiz häufiger auftraten als unter PBO in CONT (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
- In IND & CONS waren die häufigsten TEAEs gastrointestinale (GI) UAW (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen), Infektionen (Pneumonie, Sepsis), Hypokaliämie, Pyrexie, febrile Neutropenie und Hautausschlag.
- In den IND- und CONS-Studien trat eine Myelosuppression bei den meisten Patienten in den Quiz- und PBO-Armen auf, wobei sich das Blutbild im Median innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn erholte.
- Im CONT-Arm waren die häufigsten TEAEs Infektionen der oberen Atemwege, gastrointestinale AEs, Zytopenien und erhöhte ALT-Werte.
- Bei CONT hatten mehr Patienten unter Quiz eine Myelosuppression, mit Tendenzen zu früherem Beginn und verzögerter Erholung unter Quiz.
- EKG-QT-Verlängerungen traten unter Quiz im Vergleich zu PBO in allen Phasen häufiger auf, QTcF >500 ms waren gering (2,3%) und wurden nur in IND und CONS beobachtet.
- Ventrikuläre Arrhythmien traten unter Quiz nur selten auf (2 Patienten [0,8%] erlitten Herzstillstand/Ventrikelflimmern mit schwerer Hypokaliämie).
- Infektionen waren die häufigsten schweren TEAEs (TESAEs) mit febriler Neutropenie, Pneumonie und Sepsis bei IND & CONS und Pneumonie und viralen Infektionen bei CONT.
- TEAEs, die zum Tod führten, waren bei IND & CONS unter Quiz im Vergleich zu PBO numerisch höher, hauptsächlich aufgrund von Infektionen bei älteren Patienten, aber bei CONT unter Quiz im Vergleich zu PBO numerisch niedriger.
- In IND & CONS waren die TEAEs, die zu Dosisunterbrechungen oder Dosisreduktionen führten, in beiden Armen ähnlich, während die TEAEs, die zum Abbruch führten (Disc), in Quiz höher waren als in PBO.
- TEAE, die zu Dosisunterbrechungen, Dosisreduktionen oder Abbrüchen führten, waren in CONT unter Quiz höher als unter PBO. TEAE, die zum Abbruch von Quiz führten, waren hauptsächlich Infektionen bei IND & CONS und Zytopenien bei CONT.
- Zytopenien und QT-Verlängerungen waren die häufigsten UAW, die zu Dosisänderungen führten und bei Quiz häufiger auftraten.
- Es gab keine Hinweise auf eine Zunahme der Toxizität bei Langzeittherapie mit Quiz (bis zu 36 Zyklen bei CONT), und es wurden keine neuen UAW bei Patienten beobachtet, die mehr als 12 Zyklen erhielten.
- Die Raten von TEAEs und TEAEs vom Grad >3 waren in beiden Gruppen in allen Altersgruppen ähnlich (Tabelle 2).
- Bei älteren Patienten (>65 Jahre [n=134]) traten TESAEs, TEAEs mit Todesfolge und TEAEs mit Bandscheibenschäden in beiden Gruppen häufiger auf als bei jüngeren Patienten (<60 und 60-64 Jahre [n=399]).
- Infektionen waren die häufigste schwerwiegende, schwerwiegende und tödliche Nebenwirkung bei älteren Patienten und eine Hauptursache für mehr frühe Todesfälle (<60 Tage nach Beginn der Behandlung mit Quiz).
- UAW, die zu Dosisänderungen führten, waren in allen Altersgruppen unter Quiz häufiger als unter PBO.
- In der Quiz-Gruppe traten Zytopenie, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Husten, ALT-Erhöhung, Hypomagnesiämie, oropharyngeale Schmerzen und Rückenschmerzen bei jüngeren Patienten häufiger auf als bei älteren; eine EKG-QT-Verlängerung war in der Gruppe der 60-64-Jährigen am häufigsten.
- Gastrointestinale Nebenwirkungen traten häufiger bei älteren Patienten auf. QTcF >500 ms traten vor allem bei 60-64jährigen Patienten unter Quiz auf.
Fazit
In QuANTUM-First wurden phasenübergreifend Infektionen und Zytopenien im Zusammenhang mit Quiz beobachtet. Tödliche Infektionen traten laut den Studienautoren unter Quiz häufiger in IND und CONS, aber nicht in CONT auf. Die Raten verlängerter QTcF >500 ms waren insgesamt niedrig und traten vor allem in IND und CONS, aber nicht in CONT auf. Bei Patienten >65 Jahre traten in beiden Behandlungsarmen mehr TESAEs, TEAEs mit Todesfolge (einschließlich vorzeitigem Tod) und TEAEs mit Krankheitsfolge (hauptsächlich Infektionen) auf als bei jüngeren Patienten. Das Sicherheitsprofil von Quiz in den verschiedenen Behandlungsphasen und Altersuntergruppen weist insgesamt auf ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis hin.