963 Nelarabine (NEL), Pegylated Asparginase (PEG) and Venetoclax (VEN) Incorporated to HCVAD Chemotherapy in the Frontline Treatment of Adult Patients with T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoblastic Lymphoma (T-ALL/T-LBL)

Vielversprechendes Langzeitüberleben bei erwachsenen Patienten mit T-ALL/LBL

Die Einbeziehung neuer Wirkstoffe wie NEL und PEG in die Erstlinientherapie wurde mit verbesserten Ergebnissen bei pädiatrischen Patienten mit T-ALL/LBL in Verbindung gebracht, ist aber laut den Studienautoren bei erwachsenen Patienten noch nicht umfassend untersucht worden. Eine Hochregulation von BCL-2 konnte in T-Lymphoblasten, insbesondere in den frühen T-Zell-Vorläufern (ETP) der ALL, nachgewiesen werden und die Zugabe von VEN (BCL-2-Inhibitor) könnte von Vorteil sein.

Studiendesign

• Patienten mit zuvor unbehandelter oder minimal vorbehandelter T-ALL/LBL kamen für die Studie in Frage, wenn sie einen ECOG PS <3, Kreatinin <2 mg/dL, Gesamtbilirubin <2 mg/dL und ALT/AST <4 x ULN hatten.
• Die Patienten erhielten 8 Zyklen (C) HCVAD (C 1, 3, 5, 7) abwechselnd mit hochdosiertem Ara-C und Methotrexat (MTX) (C 2, 4, 6, 8) im Abstand von etwa 3 Wochen.
• Zwei Zyklen NEL (650 mg/m² täglich x 5) wurden zunächst nach C8 verabreicht (Kohorte 1).
• Später wurden sie nach einer Protokolländerung nach C4 und C5 verabreicht (Kohorte 2).
• Anschließend wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass PEG an Tag 5 der NEL-Zyklen verabreicht wurde (1500 IU/m²mit einer Obergrenze von 3750 IU; bei Patienten über 60 Jahren betrug die Dosis 1000 IU/m² mit einer Obergrenze von 2000 IU) (Kohorte 3),
• und zuletzt wurde VEN 400 mg täglich an den ersten 7 Tagen jedes der 8 Therapiezyklen verabreicht (Kohorte 4);
• Später wurde die Gabe auf 7 Tage während des Induktionszyklus für alle Patienten geändert und auf 3 Tage pro Zyklus nach der Induktion reduziert, nur für Patienten mit ETP-ALL oder Patienten mit persistierender messbarer Resterkrankung (MRD); alle anderen Patienten erhielten nach C1 kein VEN (Kohorte 5).
• Patienten mit ETP-ALL wurden nach Erreichen der ersten kompletten Remission (CR) zur allogenen Stammzelltransplantation (allo-SCT) überwiesen.
• Nach Abschluss der Intensivphase erhielten die Patienten in allen Kohorten 30 Zyklen Erhaltungstherapie mit monatlichem POMP (Prednison, Vincristin, MTX, Prednison) und frühe Intensivierung mit NEL/PEG an C6 und 7 und späte Intensivierung mit MTX/PEG an C18 und HCVAD an C19.
• Alle Patienten erhielten 8 intrathekale Chemotherapien mit MTX alternierend mit Ara-C und bei Patienten mit ausgedehnter Mediastinalbeteiligung wurde eine Mediastinalbestrahlung erwogen.

Baseline:

• Zwischen 7/2007 und 12/2022 wurden 133 Patienten konsekutiv in die 5 Studienkohorten (Kohorte 1=30, 2=49, 3=17, 4=16, 5=21) eingeschlossen (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract ).
• Achtzig Patienten (60%) hatten T-ALL, 52 T-LBL (39%) und 1 Patient hatte eine ETP/myeloische biphänotypische Leukämie.
• Das mediane Alter der gesamten Kohorte betrug 35 Jahre (18-78), 102 Patienten waren männlich (77%), 83 Patienten (62%) waren weiß und 18 Patienten (14%) hatten einen PS >2. 24 Patienten (18%) hatten einen ETP-Phänotyp und weitere 19 Patienten (14%) einen ETP-ähnlichen Phänotyp.
• Sechs Patienten (5%) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eine Erkrankung des zentralen Nervensystems, 72 Patienten (54%) hatten eine mediastinale Erkrankung, 49 von 80 (61%) T-ALL-Patienten hatten eine extramedulläre Erkrankung und
• 20 Patienten (15%) waren bei Studieneintritt nach minimaler Therapie vor Studienbeginn in kompletter Remission (CR).

Behandlungsergebnisse

• Ein Gesamtansprechen (CR+CRp+CRi+PR) während der Studie wurde bei 109/113 (95%) Patienten erreicht [CR= 101 (89%), CRi/CRp= 3 (3%), PR=5 (4%)].
• CR/CRi/CRp wurde bei 36/41 (88%) der Patienten mit ETP/nahe ETP ALL und bei 60/64 (94%) der Patienten mit bestätigter near ETP ALL erreicht (p=0,31).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 62 Monaten (mos) wurde das mediane Gesamtüberleben (OS) nicht erreicht (NR), das 3-Jahres-OS lag bei 71% und das 5-Jahres-OS bei 64%.
• Das 3-Jahres-OS für Patienten, die mit HCVAD+NEL (Kohorten 1+2), HCVAD+NEL+PEG (Kohorte 3) und HCVAD+NEL+PEG+VEN (Kohorten 4+5) behandelt wurden, betrug 66%, 88% bzw. 76% (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
• Das mediane OS wurde in beiden VEN-Kohorten nicht erreicht, während das 3-Jahres-OS in Kohorte 4 72% gegenüber 88% in Kohorte 5 betrug (p=0,51), wobei die Nachbeobachtungszeit in Kohorte 5 signifikant kürzer war (33 vs. 15 Monate).
• Bei den 124 Patienten mit CR/CRp/CRi lag das mediane progressionsfreie Überleben bei NR und das 5-Jahres-RFS bei 68%. 24 (18%) Patienten unterzogen sich in der ersten Remission einer SCT, davon 20 (83%) mit ETP oder Near-ETP ALL.
• Das mediane OS war bei den 44 Patienten mit ETP/nahe ETP kürzer als bei den 77 Patienten mit Nicht-ETP-Phänotyp (71 mos vs. NR, p=0,08).
• Die Mortalität nach 30 und 60 Tagen betrug 0% bzw. 1%. 10 Patienten (7,5%) starben in Remission (3, 5 bzw. 2 Patienten in den Kohorten 1, 2 und 4), davon 1 nach SCT, 4 nach Entwicklung einer therapieinduzierten akuten myeloischen Leukämie und 5 an infektiösen Komplikationen.

Fazit

Die laufende Phase-2-Studie mit NEL, ASP und VEN zusätzlich zum HCVAD-Schema zeigt laut den Studienautoren ein vielversprechendes Langzeitüberleben bei erwachsenen Patienten mit T-ALL/LBL mit einer 3-Jahres-OS von 76%-88% bei Patienten, ie mit HCVAD+NEL+PEG +/- VEN behandelt wurden.

965 A Phase I Study of Asciminib (ABL001) in Combination with Dasatinib and Prednisone for BCR-ABL1-Positive ALL and Blast Phase CML in Adults

Hohen Raten des molekularen Ansprechens und der Überbrückung

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine duale ABL-Blockade mit Inhibitoren der katalytischen Domäne und allosterischen Inhibitoren bei BCR::ABL1+ ALL und CML-LBC verträglich und aktiv ist.

Studiendesign

• In dieser vom Prüfarzt initiierten Phase-I-Studie (NCT03595917) mit Asciminib (ASC) in Kombination mit DAS plus Prednison (pred) bei BCR::ABL1+ ALL wurde ASC in eskalierender Dosierung in einem 3+3-Design untersucht, mit dem primären Ziel, die maximal verträgliche Dosis (MTD)/empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) zu bestimmen und anschließend eine Expansionskohorte von 10 Patienten aufzunehmen.
• Sekundäre Endpunkte sind die Tiefe und Dauerhaftigkeit des Ansprechens.
• Patienten mit BCR::ABL1+ ALL oder CML-LBC, die neu diagnostiziert wurden >50 Jahre, oder inoperabel; oder rezidiviert/refraktär (keine vorherige DAS oder ASC) waren für die Dosis-Eskalation zugelassen; alle Patienten >18 Jahre waren für die Dosis-Expansion zugelassen.
• Die Patienten erhielten DAS 140 mg/Tag(d) und Pred 60 mg/m²/Tag 1-24 (max. 120 mg/Tag, verjüngt d 25-32) mit eskalierenden Tagesdosen von ASC (DL1: 40 mg; DL2: 80 mg; DL3: 160 mg).
• DAS und ASC wurden in 28-tägigen Zyklen auf unbestimmte Zeit verabreicht, wenn der klinische Nutzen gegeben war, mit allogener Stammzelltransplantation (SCT) als Konsolidierung nach d85 durch den behandelnden Arzt.
• Dosislimitierende Toxizität (DLT) wurde ursprünglich als CTCAEv4 Nicht-Häm-Toxizität Grad (gr) 3+ definiert; die Studie wurde geändert, um DLT nach CTCAEv5 zu bewerten.
• Korrelative wissenschaftliche Arbeiten zielen auf die Definition von Biomarkern für das Ansprechen und die Resistenz auf die duale ABL1-Blockade ab.

Baseline

• In die Studie wurden 25 Patienten (48% weiblich) eingeschlossen, davon 14 in der Dosiseskalation (13 auswertbar) und 11 in der Extension (10 auswertbar).
• Die meisten (92%) hatten eine neu aufgetretene ALL (p190: 15/23, p210: 8/23; 8% hatten CML-LBC.
• Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Bereich 33-85 Jahre; 8 Patienten waren 70+).
• Der Medianwert der Leukozyten betrug 15,1 (Bereich 0,9 - 251,9).
• Kein Patient hatte eine ZNS-Erkrankung.

Verträglichkeit

• In DL1 und DL2 wurden jeweils 3 Patienten ohne DLT eingeschlossen. Zwei der 3 Patienten in DL3 entwickelten eine asymptomatische CTCAEv4 gr 3 Amylase-Erhöhung während C1 und erfüllten damit die ursprünglichen DLT-Kriterien. Ein vierter Patient wurde in die wiedereröffnete DL3 aufgenommen, wobei eine Änderung vorgenommen wurde, nach der asymptomatische CTCAEv4 gr 3 Amylase/Lipase-Erhöhungen, die über 5d anhalten, keine DLT darstellen.
• Bei diesem Patienten wurde eine asymptomatische CTCAE v4 gr3-Lipase-Erhöhung festgestellt, die die DLT-Kriterien erfüllte. Daher wurde die Studie auf DL2 deeskaliert und im Rahmen eines Amendments zur Evaluierung von DLTs über CTCAE v5 wieder geöffnet. Es ist anzumerken, dass alle DLTs bei DL3 nach CTCAE v5 gr <3 gewesen wären.
• Vier weitere Patienten (3 auswertbar) wurden in DL2 ohne DLT eingeschlossen. Daher wurde ASC 80 mg/d als RP2D eingestuft und 11 Patienten im Alter von 18 Jahren wurden in eine Expansionskohorte aufgenommen, von denen 10 die Studienbehandlung begannen.
• Kein Patient hatte eine symptomatische Pankreatitis.

Behandlungsergebnisse

• Die Rate des molekularen Ansprechens nach 3 Zyklen betrug bei allen auswertbaren Patienten 58,3% (14/24) für MRD 3,0 und 25,0% (6/24) für MRD 4,0.
• Die auswertbaren Patienten mit neuer ALL, die mit RP2D behandelt wurden, erreichten molekulare Ansprechraten nach 3 Zyklen von 78,6% (11/14) für MRD 3,0 und 42,9% (6/14) für MRD 4,0.
• Bei beiden Patienten mit Imatinib-refraktärer CML-LBC trat eine Progression auf (C9, C3).
• Von den ALL-Patienten wechselten 8 nach 2-8 Zyklen zur SCT, 2 wählten die lokale Therapie (C5, C7), 1 wurde wegen unzureichendem Ansprechen und rezidivierender DAS-Lungentoxizität auf Ponatinib umgestellt (C4), 6 verblieben bis zum Progress in der Studienbehandlung (C4 - MRD+, C45, C11, C11), 3 blieben in der Studie.
• Die korrelative wissenschaftliche Auswertung der seriellen Bioproben der Patienten auf der Suche nach prädiktiven Biomarkern wird auf der Tagung vorgestellt.

Fazit

Die duale ABL1-Kinase-Inhibition mit ASC und DAS plus Pred bei BCR::ABL1+ ALL und CML-LBC ist bei Erwachsenen mit BCR::ABL1+ ALL und CML-LBC laut den Studienautoren durchführbar und gut verträglich. DLTs bei ASC 160 mg/Tag waren asymptomatische Amylase- und Lipaseerhöhungen ohne klinische Folgen. ASC 80 mg/Tag wurde als RP2D eingestuft, und eine Erweiterungskohorte von 10 Patienten wurde abgeschlossen. Die hohen Raten des molekularen Ansprechens und der Überbrückung bis zur Transplantation deuten laut den Studienautoren auf eine ermutigende vorläufige Aktivität hin.

966 Blinatumomab in Combination with Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs) of PD-1 and CTLA-4 in Adult Patients with Relapsed/Refractory (R/R) CD19 Positive B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Results of a Phase I Study

Kombinationstherapie mit Blina und ICIs bei R/R ALL ist sicher, durchführbar und mit hoher MRD-negativer Ansprechrate assoziiert

Blinatumomab (Blina) verbessert die Ergebnisse bei R/R CD19+ ALL im Vergleich zur Chemotherapie. Allerdings lag die Gesamtansprechrate auf Blinatumomab bei 44% und das mediane Gesamtüberleben (OS) nur bei 7,7 Monaten (Kantarjian. NEJM. 2017). Präklinische Studien zeigen laut den Studienautoren, dass eine erhöhte PD-L1-Expression auf leukämischen Blasten möglicherweise zu einem Rezidiv nach Blina beiträgt. Die Zugabe einer PD-1 +/- CTLA-4 Blockade zu Blina führt zu einer erhöhten in vitro T-Zellproliferation und Zytotoxizität (Feucht. Oncotarget 2016). Daher könnte die Blockade koinhibitorischer Signalwege die Wirksamkeit von Blina in vivo erhöhen. Die Autoren beschreiben die Ergebnisse einer multizentrischen Phase-I-Studie, in der Blina mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) gegen PD-1 (Nivolumab) +/- CTLA-4 (Ipilimumab) kombiniert wurde.

Studiendesign

• In einer Dosis-Eskalationsstudie untersuchten die Autoren die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von blina mit Nivolumab (nivo) +/- Ipilimumab (ipi) in einem 3+3 Design. Patienten >16 Jahre mit R/R CD19+ B-ALL oder akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL) konnten an der Studie teilnehmen.
• Patienten >60 Jahre konnten unbehandelt sein. Tabelle 1 im Originalabstract zeigt das Schema der Dosiseskalation.
• Es wurden Expansionskohorten von 6 Patienten mit der maximal tolerierbaren Dosis (MTD) für blina + nivo UND blina + nivo + ipi geplant.
• Die Patienten erhielten bis zu 5 Zyklen Blina und 1 Jahr lang ICI.
• Patienten, die während der Verabreichung von Blina (Tag 1-10) aus der Studie ausschieden, wurden ersetzt.
• Dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) waren definiert als nicht-hämatologische Toxizitäten vom Grad 3+, die eine dauerhafte Unterbrechung der Behandlung innerhalb der ersten 42 Tage erforderlich machten.

Baseline

• Von September 2017 bis Dezember 2022 wurden 27 Patienten in 3 Dosisgruppen (14 DLA1, 3 DLB1 und 10 DLB-1) rekrutiert.
• Sechs Patienten wurden ausgetauscht (4 vor der ICI-Dosierung und 2, die eine Folgetherapie im DLT-Fenster benötigten).
• Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 55 Jahre (24-84 Jahre), 14 waren männlich (52%), und die mediane Baseline-BM-Blastenzahl betrug 60% (0,2-98%).
• Die Baseline-Daten sind in Tabelle 2 im Originalabstract dargestellt.

Verträglichkeit

• Eine DLT (G4 Infusionsreaktion und G3 Hypotonie) trat bei 6 Patienten mit DLA1 auf.
• Aufgrund dieser Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten wurde die Behandlung mit blina + nivo auf weitere 6 Patienten ausgedehnt, ohne dass weitere DLTs auftraten.
• In DLB1 traten 2 DLTs (G5 Pneumonitis und G2 GVHD) auf, was zu einer Deeskalation in DLB-1 führte, wo 1 DLT (G3 Delirium) auftrat.
• Zu den immunbedingten unerwünschten Ereignissen des Grades 2+, die auf ICIs zurückzuführen waren, gehörten Pneumonitis (G2+G5), Hautausschlag (G2+G3), Transaminitis (G2+G3), Kolitis (G3) und Hypothyreose (G2).
• Zu den Nebenwirkungen des Grades 3+, die auf Blina zurückzuführen waren, gehörten Neutropenie (5-G4+3-G3), Dysphasie (2-G3), Schwäche (G3), Krampfanfälle (G4) und Transaminitis (1-G4+4-G3).

Behandlungsergebnisse

• Bei 22 Patienten, bei denen ein Ansprechen beobachtet wurde, betrug die CR-Rate 68% (100% MRD-negativ).
• Von den 13 Patienten mit >50% BM-Blasten zu Studienbeginn erreichten 62% eine CR. Patienten mit B-myeloischem MPAL (0/2) und einer extramedullären Erkrankung in der Vorgeschichte (1/4) hatten eine geringere Ansprechwahrscheinlichkeit.
• Neun Responder erlitten später einen Rückfall, darunter 3 mit isolierter extramedullärer Erkrankung und 2 mit CD19-negativer Erkrankung.
• Wie in Abbildung 1 im Originalabstract dargestellt, betrug das rezidivfreie Überleben (RFS) nach einem Jahr 27% (95% CI 10-46) und das OS nach einem Jahr 63% (95% CI 38-79).
• Zwölf Patienten unterzogen sich nach der Studienbehandlung einer allogenen Blut- oder Knochenmarktransplantation (alloBMT).
• Bei den alloBMT-Patienten betrug das 1-Jahres-RFS 51 % (95 % KI 19-76) und das 1-Jahres-OS 61 % (95 % KI 26-83).
• Laufende Analysen zu Veränderungen der T-Zell-Subpopulationen, der Expression von Co-Signalmolekülen und RNA-Seq-Ergebnisse einzelner Zellen werden vorgestellt.

Fazit

Die Kombinationstherapie mit Blina und ICIs bei R/R ALL ist laut den Studienautoren sicher, durchführbar und mit einer hohen MRD-negativen Ansprechrate assoziiert. Das Langzeitüberleben war im Vergleich zu früheren Ergebnissen mit Blina-Monotherapie vielversprechend, insbesondere nach Konsolidierung mit alloBMT. Eine randomisierte Studie mit Blina +/- Nivolumab ist erforderlich, um den Nutzen dieser Kombination zu bestätigen.