Aggressive Lymphomas: Prospective Therapeutic Trials: Novel Therapies For Relapsed/Refractory Aggressive Lymphoma

Link to Abstracts  Aggressive Lymphomas: Prospective Therapeutic Trials: Novel Therapies For Relapsed/Refractory Aggressive Lymphoma

 

  • 433 Glofitamab Monotherapy in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Extended Follow-Up from a Pivotal Phase II Study and Subgroup Analyses in Patients with Prior Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and by Baseline Total Metabolic Tumor Volume
  • 434 Phase Ib/II Study of Multi-Targeted Therapy with Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Lenalidomide (ViPOR) in Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)
  • 435 R-GemOx Plus Nivolumab Vs R-GemOx As Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma in Transplant-Ineligible Patients: Interim Analysis of the Niveau Trial, an International, Randomized Phase 3 Study of the AGMT, GLA, HOVON, Lysa and PLRG
  • 436 Final Analysis of the Phase 2 ELM-2 Study: Odronextamab in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)
  • 437 Ibrutinib Added to Standard Conditioning and As Consolidation Therapy Following Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation (AutoHCT) for Relapsed/Refractory Activated-B-Cell Subtype Diffuse Large B-Cell Lymphoma (ABC-DLBCL): Primary Analysis of the US Intergroup Double-Blind Randomized Phase III Study Alliance A051301/BMT-CTN 1201
  • 438 Subcutaneous Epcoritamab Plus Lenalidomide in Patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma from EPCORE NHL-5
Martin Hutchings, Carmelo Carlo-Stella, Franck Morschhauser, et al. 

433 Glofitamab Monotherapy in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Extended Follow-Up from a Pivotal Phase II Study and Subgroup Analyses in Patients with Prior Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and by Baseline Total Metabolic Tumor Volume

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Glofitamab mit fixer Wirkdauer: Potenzial für günstige Langzeitergebnisse bei R/R-LBCL

Glofitamab ist ein bispezifischer CD20xCD3-Antikörper im Verhältnis 2:1 (CD20:CD3), der T-Zellen anlockt und ablenkt, um B-Zellen zu eliminieren. In einer zulassungsrelevanten Phase-II-Studie (NCT03075696) führte eine Glofitamab-Monotherapie mit fester Wirkdauer bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem (R/R) großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL; Dickinson et al. N Engl J Med 2022) laut den Studienautoren zu einer hohen Rate an kompletten Ansprechraten (CR) und hatte ein überschaubares Sicherheitsprofil. Die Autoren präsentieren hier eine erweiterte Nachbeobachtung sowie Subgruppenanalysen bei Patienten mit vorheriger chimärer Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie und nach Ausgangswert des metabolischen Gesamttumorvolumens (TMTV).

Studiendesign

  • Patienten mit LBCL und ≥2 Vortherapien erhielten Obinutuzumab als Vorbehandlung (1000 mg) an Tag (D) 1 des Zyklus (C) 1. Intravenöses Glitamab wurde dann in Form von Step-up-Dosen während C1 (2,5 mg an D8; 10 mg an D15), gefolgt von der Zieldosis (30 mg) an D1 von C2-12 (21-tägige Zyklen; insgesamt 8,3 Monate) verabreicht.

Behandlungsergebnisse

  • E wurden 155 Patienten eingeschlossen; 154 Patienten hatten ≥1 Dosis der Studienmedikation erhalten.
  • Die Baselinecharakteristika waren wie zuvor beschrieben (Dickinson et al. N Engl J Med 2022): Die mediane Anzahl der Vortherapien betrug 3 (Bereich: 2-7), 33% der Patienten hatten zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten und 85% waren refraktär gegenüber der letzten Therapie. Die mediane Studiendauer betrug 25,8 Monate (Bereich: 0-35).
  • Die vom IRC ermittelten Gesamtansprech- und CR-Raten lagen bei 52% bzw. 40%.
  • Die Mehrzahl der CRs (40/62; 65%) war zum Zeitpunkt der Dateneinreichung noch nicht abgeschlossen.
  • Die mediane Dauer der CR (DoCR) betrug 26,9 Monate (95 % Konfidenzintervall [CI]: 18,4 - nicht auswertbar [NE]); schätzungsweise 67 % der Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt eine CR hatten, waren nach 18 Monaten noch in Remission.
  • Die PFS- und Gesamtüberlebensraten nach 12 Monaten bei Patienten mit einer CR am Ende der Behandlung (EOT) lagen bei 80% bzw. 90%.
  • Bei Patienten, die zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten (n=52), entsprachen die CR-Raten denen der Gesamtpopulation (N=155; 37% bzw. 40%), und die mediane DoCR betrug 22,0 Monate (95% CI: 6,7-NE).
  • Das Sicherheitsprofil von Glitazamab entsprach dem zuvor beschriebenen, es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

 

  • Der TMTV-Wert zu Studienbeginn lag für 144 Patienten vor und betrug im Median 128,7 ml (Spanne: 0-3820; Datenschnittpunkt: 16. Januar 2023).
  • Ein höherer TMTV-Wert war mit einem erhöhten Risiko für ein CRS-Ereignis Grad ≥2 assoziiert.
  • Der Anteil der Patienten mit CRS-Ereignissen vom Grad ≥2 im ersten, zweiten, dritten und vierten TMTV-Quartil betrug 2,8%, 11,1%, 16,7% bzw. 38,9% (Chi-Quadrat=16,273; Freiheitsgrad=1; p<0,0001).
  • Die 12-Monats-PFS-Rate betrug 16,8% (95%-KI: 9,7-29,1) bei Patienten mit einem initialen TMTV über oder gleich dem Median (n=72), verglichen mit 50,1% (95%-KI: 39,5- 63,7) bei Patienten mit einem initialen TMTV unter dem Median (n=72; Hazard Ratio: 2,6, 95%-KI: 1,7-3,9; vgl. Abbildung im Originalabstract).

Fazit

Glitamab zeigte laut den Studienautoren weiterhin ein anhaltendes Ansprechen bei Patienten mit R/R LBCL, wobei die meisten Patienten mit CR bei EOT noch in Remission waren und keine neuen Sicherheitssignale beobachtet wurden. Diese Daten deuten darauf hin, dass Glofitamab mit fixer Wirkdauer das Potenzial für günstige Langzeitergebnisse bei R/R-LBCL hat. Die CR-Raten bei Patienten, die zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten, waren anhaltend und stimmten mit denen der Gesamtpopulation überein. Die Daten aus den Subgruppenanalysen zeigten, dass eine höhere TMTV in der Ausgangssituation mit einem erhöhten Risiko für ein CRS Grad ≥2 assoziiert war und deuteten darauf hin, dass die TMTV in der Ausgangssituation eine prognostische Bedeutung für das PFS haben könnte. Aktualisierte Analysen mit einer Nachbeobachtungszeit von ca. 24 Monaten nach EOT und weitere explorative TMTV-Analysen werden vorgestellt.

Christopher Melani, Rahul Lakhotia, Stefania Pittaluga, et al.

434 Phase Ib/II Study of Multi-Targeted Therapy with Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Lenalidomide (ViPOR) in Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)

Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Lenalidomide (ViPOR) war am wirksamsten bei nicht-GCB DLBCL

Grundlegende Studien haben laut den Studienautoren wichtige onkogene Stoffwechselwege beim DLBCL identifiziert und die Entwicklung von Medikamenten ausgelöst, die auf verschiedene Überlebenswege dieser bösartigen Erkrankung abzielen. Obwohl viele dieser Substanzen als Monotherapie beim DLBCL wirksam sind, führen sie nur selten zu einem starken Ansprechen oder einer Heilung. Da die Autoren in DLBCL-Modellen synergistische Effekte von Medikamenten beobachtet haben, stellten sie die Hypothese auf, dass die gleichzeitige Beeinflussung mehrerer Überlebenswege bei DLBCL einen heilenden Effekt haben könnte. Sie haben ein 5-Wirkstoff-Kombinationsschema (ViPOR) entwickelt, das auf das Überleben des DLBCL über den konstitutiven B-Zell-Rezeptor (BCR) (Ibrutinib, Lenalidomid, Prednison) und BCL2 (Venetoclax) abzielt und zusätzlich das angeborene Immunsystem mit Obinutuzumab adressiert. Um die Arzneimittelexposition zu maximieren und die Toxizität zu minimieren, haben sie alle Wirkstoffe in diskontinuierlichen Zyklen mit fester Dauer in der R/R DLBCL verabreicht.

Studiendesign

  • Eingeschlossen wurden Patienten mit R/R DLBCL und ausreichender Organfunktion.
  • In Phase I wurden die Patienten mit 4 Dosen Venetoclax (200-800 mg) PO D2-14 behandelt, um die MTD zu bestimmen.
  • Ein anfänglicher 12-tägiger Venetoclax-Ramp-up wurde in Kombination mit fest dosiertem Ibrutinib 560 mg PO D1-14, Prednison 100 mg PO D1-7, Obinutuzumab 1000 mg IV D1-2 und Lenalidomid 15 mg PO D1-14 durchgeführt.
  • Phase-II-Expansionskohorten von R/R GCB und nicht-GCB DLBCL wurden mit MTD eingeschlossen.
  • Es wurden maximal 6C ViPOR q21d ohne Erhaltungstherapie verabreicht.
  • Alle Patienten erhielten TLS, G-CSF und PCP-Prophylaxe. Zu Beginn der Studie wurden CT, PET, BM und Tumorbiopsien durchgeführt, CT bei C1, 2, 4 und 6 und PET bei C6. CT wurde dann q3m x 1y, q4m x 1y, q6m x 1y und dann q12m x 2y durchgeführt. Tumorgenomik und ctDNA (clonoSEQ) wurden untersucht.

 

Baseline

  • 50 Patienten mit DLBCL wurden eingeschlossen (25 DLBCL NOS, 17 HGBCL-DH-BCL2, 3 HGBCL-DH-BCL6 und 5 THRLBCL).
  • 52% der Patienten hatten einen GCB-Subtyp, 48% einen Nicht-GCB-Subtyp (IHC) und 34% ein transformiertes Lymphom.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 61 Jahren (29-77), 92% der Patienten befanden sich im Stadium 3-4, 86% hatten eine erhöhte LDH, 56% >2 extranodale Lokalisationen und 68% einen IPI >3.
  • Der Medianwert der Vortherapien lag bei 3 (1-9), 40% der Patienten waren Post-CAR-T-Patienten und 58% refraktär.

Verträglichkeit

  • Es trat eine einzige DLT in Form einer intrakraniellen Blutung G3 auf, und Venetoclax 800 mg wurde als MTD festgelegt.
  • Hämatologische Nebenwirkungen waren mit G3-4-Neutropenie in 24%, Thrombozytopenie in 23% und Anämie in 7% der Zyklen am häufigsten.
  • Febrile Neutropenie trat in 3 (1%) Zyklen auf.
  • Die einzige G3-4 nicht-Häm-AE bei >10% der Patienten war eine Hypokaliämie (28%).
  • G3 A.fib trat bei 3 Patienten auf, und G4 TLS trat bei 1 Patienten auf und bildete sich zurück.
  • Weitere häufige nicht-hämatologische Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades (in % der Patienten) waren Diarrhoe (68%), Hypokaliämie (67%), Übelkeit (45%), Hautausschlag (35%) und Müdigkeit (33%).
  • Bei 17% der Patienten wurde die Dosis reduziert und 8% brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Behandlungsergebnisse

  • Bei 48 auswertbaren Patienten (2 brachen die Therapie vor dem Restaging ab) betrug die ORR 54% (26/48) und die CR 38% (18/48).
  • Das Ansprechen wurde bei allen molekularen DLBCL-Subtypen beobachtet, einschließlich einer CR-Rate von 62% (8/13) bei Nicht-GCB-DLBCL, 53% (8/15) bei HGBCL-DH-BCL2, 25% (2/8) bei anderen DLBCL und einer PR-Rate von 33% (4/12) bei GCB-DLBCL (Nicht-DH) (vgl. Abb. 1A im Originalabstract).
  • Die CR-Rate betrug 20% (4/20) bzw. 19% (5/27) bei Patienten nach CAR-T bzw. bei refraktären Patienten.
  • Bei einer medianen FU von 40 m waren 72% der CRs noch vorhanden, mit einem 2-Jahres-PFS und OS von 34% bzw. 36%.
  • Nach Histologie betrug das 2-Jahres-PFS 47%, 38%, 38% bzw. 8% für HGBCL-DH-BCL2, nicht-GCB-DLBCL, andere DLBCL und GCB-DLBCL (nicht-DH) (Abb. 1B).
  • Das 2-Jahres-PFS betrug 30% bei Patienten nach CAR-T und 21% bei refraktären Patienten.
  • MRD war bei 38% (16/42) der Patienten am Ende der Therapie (EoT) nicht nachweisbar und bei 93% (14/15) der Patienten mit PET-CR am EoT.
  • Erhöhte ctDNA im Ausgangsbefund oder nachweisbare ctDNA während oder am EoT waren mit einem signifikant schlechteren PFS und OS assoziiert, ebenso quantitative PET-Parameter (erhöhte TMTV und TLG im Ausgangsbefund).
  • Zwei genetische Subtypen, von denen bekannt ist, dass sie auf BCR-abhängige NF-kB-Signale angewiesen sind - MCD und N1 - hatten eine signifikant höhere CR-Rate (5/6, 83%) als alle anderen genetischen Subtypen (4/22, 18%; p=0,0066).

Fazit

Dies ist laut den Studienautoren die erste Studie, die die Durchführbarkeit und das kurative Potential einer multizentrischen Therapie beim R/R DLBCL zeigt. ViPOR wurde bei R/R DLBCL in allen Altersgruppen gut vertragen, mit seltener febriler Neutropenie. ViPOR war am wirksamsten bei nicht-GCB DLBCL, wie aufgrund seiner Abhängigkeit von BCR-Signalen und BCL2 zu erwarten war. ViPOR war auch bei HGBCL-DH-BCL2 hochwirksam, möglicherweise aufgrund der Hemmung der MYC-gesteuerten Apoptose durch BCL2 bei diesem Subtyp. Dauerhafte Remissionen und wahrscheinliche Heilungen wurden bei nicht-GCB DLBCL (38%) und HGBCL-DH-BCL2 (47%) beobachtet, einschließlich bei Patienten, die nach CAR-T rezidiviert oder refraktär waren (30%). Multizentrische Phase-II-Studien sind in Vorbereitung, um die Wirksamkeit von ViPOR bei R/R nicht-GCB DLBCL und HGBCL-DH-BCL2 zu bestätigen.

Gerhard Held, Bettina Altmann, Andrea Kerkhoff, et al.

435 R-GemOx Plus Nivolumab Vs R-GemOx As Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma in Transplant-Ineligible Patients: Interim Analysis of the Niveau Trial, an International, Randomized Phase 3 Study of the AGMT, GLA, HOVON, Lysa and PLRG

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Hypothese: Nivolumab könnte Wirksamkeit nachfolgender Therapien verbessern

Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (R/R) großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) nach Erstlinientherapie, die nicht für eine konsolidierende Hochdosischemotherapie (HDCT) und hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) geeignet sind, haben laut den Studienautoren schlechte Behandlungsergebnisse und nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin (R-GemOx) ist ein gängiges Immun-Chemotherapie-Schema, das in dieser Situation eingesetzt wird. Ziel der offenen Phase-3-Studie NIVEAU (NCT03366272) war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit R-GemOx bei Patienten mit voroperiertem R/R-LBCL zu untersuchen, die aufgrund ihres Alters und/oder ihrer Komorbiditäten nicht für eine HDCT/HSCT geeignet sind.

Studiendesign

  • In die Studie eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit R/R-LBCL, die nach einer Erstlinien-Immunchemotherapie refraktär waren oder einen Rückfall erlitten hatten und die nach ärztlicher Einschätzung und mindestens einem der folgenden Kriterien nicht für eine HDCT/HSCT geeignet waren:
    • Alter ≥65 Jahre; Alter ≥18 Jahre und HCT-CI-Score (Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index) ≥3; oder Alter ≥18 Jahre und vorherige ASCT (als Erstlinienkonsolidierung).
  • Die Therapie bestand aus 8 Zyklen R-GemOx (Arm A) oder 8 Zyklen Nivolumab plus R-GemOx, gefolgt von Nivolumab als Erhaltungstherapie für insgesamt bis zu 1 Jahr oder bis zur Progression oder inakzeptabler Toxizität (Arm B).

Baseline

  • Es wurden 180 PTS randomisiert. Zwei Patienten erhielten keine Behandlung (ein Patient zog seine Einverständniserklärung zurück, ein Patient verstarb), was zu einer vollständigen Analyse von n=90 (Arm A) und n=88 (Arm B) führte.
  • Das Durchschnittsalter betrug 76 Jahre (Spanne 44-87), 52% der Patienten waren >75 Jahre alt,
  • 37% waren nach der Erstlinientherapie primär progredient, 62% hatten IPI 3-5.

Behandlungsergebnisse

  • Die Raten für Gesamtansprechen (OR) und komplettes Ansprechen (CR) waren mit 34% und 20% (Arm A) bzw. 34% und 22% (Arm B) ähnlich.
  • Die Rate der Krankheitsprogression (PD) lag bei 53% (Arm A) und 50% (Arm B).
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten betrug das 1-Jahres-PFS 28% (95% CI: 18%-37%) in Arm A vs. 20% (95% CI: 11%-28%), (p=0,827) in Arm B (vgl. Abbildung A im Originalabstract).
  • Das 1-Jahres-EFS betrug 22% (95% CI: 13%-31%) in Arm A vs. 20% (95% CI: 11%-28%), (p=0,654) in Arm B.
  • Die 1-Jahres-OS betrug 48% (95% CI: 38%-59%) in Arm A vs. 58% (95% CI: 47%) in Arm B. 58% (95%-KI: 47%-68%), (p=0,126) in Arm B.
  • Nach 2 Jahren betrug das PFS, EFS und OS 15% (95%-KI: 6%-24%), 13% (95%-KI: 5%-21%) und 34% (95%-KI: 22%-46%) in Arm A vs. 15% (95%-KI: 7%-23%) in Arm A.
  • 15% (95%-KI: 7%-23%), 15% (95%-KI: 7%-23%) und 43% (95%-KI: 32%-55%) in Arm B.

Da das PFS identisch, aber das OS in Arm B tendenziell besser war, führten die Autoren eine ereignisgetriebene OS-Analyse der Patienten nach der zweiten Progression oder dem zweiten Rezidiv durch (n = 70 in Arm A, n = 73 in Arm B).

  • Das OS-Überleben war nach der zweiten Progression oder dem zweiten Rezidiv in Arm B besser als in Arm A (log-rank p=0,010) (Abbildung B).

Verträglichkeit

  • Die Anzahl der Patienten mit SARs vom Grad 3-5 war in Arm B etwas höher (Arm A/Arm B: Thrombozytopenie 37%/39%; Anämie 19%/26%; Leukopenie 19%/24%; Infektion 15%/22%).
  • Mit Ausnahme eines asymptomatischen Anstiegs der Lipase (Arm A/Arm B: 23%/27%) (p=0,625) und der Amylase (Arm A/Arm B: 5%/11%) (p=0,192) wurde kein Anstieg der Anzahl von Patienten mit immunbezogenen SARs Grad 3-5 beobachtet.
  • Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3-5 während der Nivolumab-Konsolidierung in Arm B waren Leukopenie (13%), periphere Neuropathie (10%), erhöhte Lipase (8%), Anämie (5%) und Infektionen (5%). Insgesamt traten 7 behandlungsbedingte Todesfälle auf (Arm A/Arm B: 3 (3%)/4 (5%)).

Nachdem in dieser Zwischenanalyse keine Überlegenheit für den primären Endpunkt nachgewiesen werden konnte, wurde die Rekrutierung im März 2023 gestoppt. Zu diesem Zeitpunkt waren 270 der ursprünglich geplanten 310 Patienten rekrutiert.

Fazit

Bei Patienten mit R/R LBCL ist die Zugabe von Nivolumab zu R-GemOx gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Nivolumab ohne relevante additive Toxizität durchführbar. Die Zugabe von Nivolumab zu R-GemOx allein verbesserte das PFS nicht. Diese Ergebnisse zeigen die schlechte Prognose von Patienten, die für eine R/R-Transplantation nicht in Frage kommen und mit einer Immunchemotherapie behandelt werden. Es wurde jedoch ein Trend zu einem besseren OS beobachtet, was laut den Studienautoren die Hypothese zulässt, dass Nivolumab die Wirksamkeit nachfolgender Therapien verbessern könnte. Die abschließende Analyse der Studie ist nach Abschluss der Nachbeobachtung des letzten Patienten gemäß Studienprotokoll geplant.

Sabarish Ayyappan, Won Seog Kim, Tae Min Kim, et al.

436 Final Analysis of the Phase 2 ELM-2 Study: Odronextamab in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)

Odronextamab könnte wichtige potenzielle Option für zukünftige Behandlung von R/R DLBCL sein

Odronextamab ist ein neuartiger, kommerziell erhältlicher, bispezifischer CD20×CD3-Antikörper, der bei stark vorbehandelten Patienten mit follikulärem Lymphom (R/R) und DLBCL (R/R) eine konsistente Anti-Lymphom-Wirkung und ein insgesamt überschaubares Sicherheitsprofil gezeigt hat. laut den Studienautoren  ermutigende Ergebnisse wurden in der Phase-1-Studie ELM-1 bei Patienten mit Rezidiven nach chimärer Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie und in der Phase-2-Studie ELM-2 bei Patienten mit R/R DLBCL erzielt (Kim WS, et al. ASH. 2022). Wir präsentieren die abschließende Analyse der R/R DLBCL-Kohorte aus der ELM-2 Studie (NCT03888105) und berichten über die Langzeitergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit.

 

Studiendesign

  • Intravenöses Odronextamab wurde wöchentlich in 21-tägigen Zyklen in den Zyklen (C) 1-4 verabreicht.
  • Über die Optimierung des Step-up-Schemas zur weiteren Reduktion des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) wurde bereits berichtet (Kim WS, et al. ASH 2022).
  • Odronextamab wurde mit Steroidprophylaxe und Step-up-Dosen von 0,7/4/20 mg während C1 verabreicht, gefolgt von 160 mg an den Tagen 1, 8 und 15 von C2 bis C4.
  • Nach C4 wurde die Erhaltungstherapie mit Odronextamab in einer Dosierung von 320 mg alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
  • Patienten, die ein komplettes Ansprechen (CR) von ≥9 Monaten erreichten, wurden auf eine Dosierung alle 4 Wochen umgestellt.
  • Die abschließende Analyse wurde durchgeführt, wenn alle Patienten die Möglichkeit einer Nachbeobachtung von ≥36 Wochen hatten.

Baseline

  • Zum Zeitpunkt des Studienendes war die DLBCL-Kohorte vollständig rekrutiert; 141 Patienten waren hinsichtlich der Sicherheit und 127 hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,2 Monaten.
  • In der sicherheitsrelevanten DLBCL-Population lag das Durchschnittsalter bei 66 Jahren (Spanne 24-88), 60% waren männlich, 80% befanden sich im Ann-Arbor-Stadium III-IV, 56% hatten einen IPI-Score ≥3 und der Medianwert der vorherigen Therapielinien lag bei 2 (Spanne 2-8).
  • 17% der Patienten hatten eine Transformation von einem indolenten Lymphom und 5% eine Richter-Transformation; 12% hatten einen Doppelbefall und 6% einen Dreifachbefall.
  • Insgesamt waren 57% der Patienten primär refraktär und 66% doppelt refraktär gegenüber einem Anti-CD20-Antikörper und einem Alkylans in jeder Therapielinie.

Behandlungsergebnisse

  • Die durch ICR bestätigte ORR- und CR-Rate betrug 52% (66/127) bzw. 31% (39/127) und war in allen Hochrisiko-Subgruppen gleich.
  • Die mediane DoR betrug 10,2 Monate (95 % KI: 5,0 - nicht auswertbar [NE]) und die mediane Dauer der CR 17,9 Monate (95 % KI: 9,2 - NE); die Wahrscheinlichkeit, dass die CR 24 Monate anhielt, betrug 48 %.
  • Die von den Patienten berichteten Ergebnisse blieben erhalten oder verbesserten sich, wobei besonders hervorzuheben ist, dass sich die von den Patienten berichteten Werte für Schmerz und emotionale Funktionsfähigkeit im Verlauf der Behandlung im Vergleich zu den Ausgangswerten verbesserten.
  • Der MRD-Status nach 12 Wochen war stark prädiktiv für das PFS.

Verträglichkeit

  • Die Sicherheit entsprach im Allgemeinen früheren Berichten.
  • Behandlungsbedingte Nebenwirkungen führten bei 75 (53%) Patienten zu einer Unterbrechung/Verzögerung der Behandlung mit Odronextamab und bei 14 (10%) Patienten zum Abbruch der Behandlung.
  • Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (>30% aller Grade) waren CRS (55%), Anämie (43%) und Pyrexie (42%).
  • Unter dem optimierten 0,7/4/20-mg-Steigerungsschema (n=74) waren 98% der CRS-Ereignisse Grad (Gr) 1/2, und nur ein CRS vom Grad 3 (bedingt durch Pankreatitis) wurde berichtet.
  • CRS-Ereignisse verschwanden mit supportiven Maßnahmen; 26% der Patienten erhielten Tocilizumab zur Behandlung von CRS mit dem optimierten Schema.
  • ICANS-Ereignisse wurden unter dem optimierten Step-up-Schema nicht berichtet.
  • Gr ≥3 Infektionen traten bei 52 (37%) Patienten auf (Gr 5, n=16 [11%]);
  • COVID-19 Infektionen wurden bei 23 (16%) Patienten berichtet, die bei 6 (4%) Patienten Gr 5 waren.

Fazit

Die Ergebnisse der finalen Analyse der R/R DLBCL-Patientenkohorte der ELM-2-Studie bestätigen laut den Studienautoren die sehr ermutigende klinische Aktivität von Odronextamab in einer schwer zu behandelnden Patientenpopulation, einschließlich Patienten mit Hochrisikomerkmalen. Das Ansprechen war tiefgreifend und anhaltend, mit einer Wahrscheinlichkeit von 48%, dass die CR über 2 Jahre aufrechterhalten wurde. Das Sicherheitsprofil stimmte im Allgemeinen mit früheren Berichten überein, und die CRS-Ereignisse waren überwiegend geringfügig und kontrollierbar. Wichtig ist für die Autoren, dass die Fortsetzung der Behandlung mit Odronextamab keinen negativen Einfluss auf die von den Patienten berichteten Ergebnisse hatte. Odronextamab könnte laut den Studienautoren eine wichtige potenzielle Option für die zukünftige Behandlung von R/R DLBCL sein, und diese Ergebnisse sprechen für die weitere Untersuchung von Odronextamab in Phase-3-Studien. Aktualisierte Daten werden vorgestellt.

Charalambos Andreadis, Olivia Bobek, Eric D. Hsi, et al.

437 Ibrutinib Added to Standard Conditioning and As Consolidation Therapy Following Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation (AutoHCT) for Relapsed/Refractory Activated-B-Cell Subtype Diffuse Large B-Cell Lymphoma (ABC-DLBCL): Primary Analysis of the US Intergroup Double-Blind Randomized Phase III Study Alliance A051301/BMT-CTN 1201

Primäre Analyse: Ibrutinib mit und nach AutoHCT beim rezidivierten/refraktären ABC-DLBCL verbessert das PFS in dieser Hochrisikopatientengruppe

Die Auto-HCT ist eine wirksame Therapie für Patienten mit DLBCL, die nach einer Erstlinien-Chemotherapie refraktär sind oder einen Rückfall erleiden, aber die Langzeitergebnisse sind laut den Studienautoren noch nicht optimal. Der BTK-Inhibitor Ibrutinib hat eine vielversprechende Wirkung bei Patienten mit ABC-DLBCL gezeigt (Wilson et al, Nat Med 2015). Im Jahr 2016 haben die Autoren eine randomisierte klinische Phase-III-Studie begonnen, um die Zugabe von Ibrutinib zur AutoHCT als Teil der Konditionierung und als Konsolidierungstherapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem ABC-DLBCL zu untersuchen.

Studiendesign

  • Nach Evaluation der offenen Behandlung in einer Sicherheitskohorte von 6 Patienten wurden Patienten mit Chemotherapie-sensitivem persistierendem oder rezidiviertem ABC-DLBCL randomisiert und erhielten 560 mg Ibrutinib [Arm A] oder Placebo [Arm B] gleichzeitig mit der Konditionierung an den Tagen -6 bis -1 der AutoHCT (Zyklus 1).
  • Nach Erholung der Zählung und Abklingen der akuten Toxizitäten setzten die Patienten die Behandlung mit 560 mg Ibrutinib in Arm A oder Placebo in Arm B für 12 weitere 28-tägige Zyklen fort.
  • Patienten, die in Arm B progredient waren, konnten in Arm A mit Ibrutinib als Monotherapie wechseln.
  • Zur Bestätigung der Erkrankung und Subtypisierung wurde eine zentrale pathologische Untersuchung durchgeführt.
  • Ursprünglich wurde die ABC-Subtypisierung mit dem Nanostring Lymphoma Subtyping Test (LST) durchgeführt, die Studie wurde jedoch am 15.08.19 auf den IHC-basierten Hans-Klassifikator für Non-GCB umgestellt.
  • Weitere wichtige Einschlusskriterien waren die Behandlung mit nicht mehr als drei vorherigen Therapien, keine aktive ZNS-Beteiligung, keine Notwendigkeit einer langfristigen Antikoagulation und keine vorherige Progression unter Ibrutinib.
  • Die Patienten wurden nach der Zeit bis zum Rezidiv (<=12 Monate vs. >12 Monate), der Art der Konditionierung (BEAM oder CBV) und der Vorbehandlung mit Ibrutinib stratifiziert.
  • Obwohl die Studie die Kriterien für einen weiteren Einschluss von 160 Patienten erfüllte, entschieden die Autoren, die Studie am 20.12.2022 aufgrund sinkender Einschlusszahlen vorzeitig zu beenden. Sie präsentieren hier die primäre Analyse der eingeschlossenen auswertbaren Patienten (Stand der Daten: 17.07.2023).

Baseline

  • Zwischen dem 6.2.17 und dem 24.8.18 wurden 255 Patienten gescreent, aber nur 34 (13%) eingeschlossen, was hauptsächlich auf die langen Durchlaufzeiten der Tests und die Leistungsmerkmale des LST zurückzuführen ist.
  • Nach der Umstellung auf den IHC-basierten Hans-Klassifikator (nach dem 15.8.19) wurden 60 von 110 gescreenten Patienten (54%) rekrutiert, was den a priori Erwartungen entsprach.
  • Insgesamt wurden 45 Patienten in Arm A und 43 in Arm B randomisiert, von denen zu diesem Zeitpunkt 39 bzw. 38 für den primären Endpunkt auswertbar waren.
  • Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Spanne 20-75 Jahre), die mediane Anzahl der Vortherapielinien betrug 2, 46% der Patienten waren weiblich, 21% waren refraktär oder hatten ein frühes Rezidiv, 94% waren für eine BEAM-Konditionierung vorgesehen.

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt unterzogen sich 87% der Patienten in Arm A und 88% in Arm B einer Konditionierung, während 70% bzw. 67% mit einer Erhaltungstherapie begannen.
  • Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug 6 in Arm A und 5 in Arm B.
  • Der primäre Endpunkt, das 2-Jahres-PFS, betrug 57,6% (95% KI: 42,1%, 78,8%) in Arm A und 40,8% (95% KI: 26,5, 62,8%) in Arm B (HR=0,54; 95% KI: 0,26, 1,10; log-rank p = 0,087).
  • Das mediane PFS betrug 26,5 Monate (95 % KI: 10,2, nicht erreicht [NR]) in Arm A gegenüber 8,1 Monaten (95 % KI: 5,4, nicht erreicht [NR]) in Arm B.
  • Nur ein Patient wechselte nach einer Progression in Arm B in Arm A.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3-4 in beiden Armen waren Neutropenie (A: 14%, B: 14%), febrile Neutropenie (A: 11%, B: 9%) und Thrombozytopenie (A: 11%, B: 7%).
  • Die Raten von Vorhofflimmern aller Grade waren in beiden Armen ähnlich (12,8% in Arm A vs. 10,5% in Arm B); ein Patient hatte Vorhofflimmern Grad 3 und ein Patient Vorhofflimmern Grad 4, beide in Arm B.
  • Sechs Patienten berichteten über Ereignisse vom Grad 5 (Arm A: 2 Sepsis, 1 COVID-19, 1 Atemstillstand und 1 Krankheitsprogression, Arm B: 1 Krankheitsprogression), aber nur ein Ereignis vom Grad 5 (Sepsis, Arm A) wurde als wahrscheinlich behandlungsbedingt angesehen.

Fazit

Trotz einer anfänglich hohen Rate an Screeningausfällen und rückläufiger Zulassungszahlen aufgrund der Konkurrenz durch die CAR-T-Zelltherapie deutet die primäre Analyse laut den Studienautoren darauf hin, dass Ibrutinib mit und nach AutoHCT beim rezidivierten/refraktären ABC-DLBCL gut verträglich ist und das PFS in dieser Hochrisikopatientengruppe verbessern kann.

Irit Avivi Mazza, Won Seog Kim, Po-Shen Ko, et al.

438 Subcutaneous Epcoritamab Plus Lenalidomide in Patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma from EPCORE NHL-5

Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid: Vielversprechende antitumorale Aktivität mit tolerierbarem Sicherheitsprofil bei Patienten mit R/R DLBCL

Die Prognose von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist laut den Studienautoren schlecht, selbst wenn sie mit Salvage-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation behandelt werden. Die CAR-T-Zelltherapie führt nur bei 40% der Patienten zu einer langfristigen Remission. Epcoritamab, ein auf der DuoBody®-Plattform entwickelter subkutaner bispezifischer CD3xCD20-Antikörper, erhielt von der FDA eine beschleunigte Zulassung für Erwachsene mit nicht anderweitig spezifiziertem R/R-DLBCL, einschließlich DLBCL aus indolenten Lymphomen und hochgradigen B-Zell-Lymphomen nach ≥2 Linien systemischer Therapie. Epcoritamab als Monotherapie zeigte in der EPCORE-NHL-1-Studie (Karimi et al., ASCO 2023, Abstract 7525) bei Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom hohe und anhaltende Ansprechraten (Gesamtansprechrate 63%; komplette Ansprechrate 40%) und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil. Die Kombination von Epcoritamab mit antineoplastischen Wirkstoffen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen könnte den klinischen Nutzen für die Patienten erhöhen.

Die EPCORE NHL-5 Studie (NCT05283720) untersuchte daher die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von Epcoritamab und ermittelte die empfohlene Dosierung bei gleichzeitiger Gabe mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom. Die Autoren stellen hier die Ergebnisse von Arm 1 vor, in dem Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid bei Patienten mit R/R DLBCL untersucht wurde.

Studiendesign

  • EPCORE NHL-5 ist eine nicht-randomisierte, offene, multizentrische Studie der Phase 1b/2.
  • In Arm 1 erhielten Erwachsene mit CD20+ R/R DLBCL (ECOG 0-2) subkutan Epcoritamab (wöchentlich in den Zyklen 1-3, alle 4 Wochen in den Zyklen 4-12) und oral Lenalidomid (einmal täglich an den Tagen 1-21) für 12 Zyklen von 28 Tagen.
  • Die Patienten hatten zuvor mindestens eine kombinierte systemische Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper erhalten.

Baseline:

  • Es hatten 26 Patienten (medianes Alter 71 Jahre; DLBCL, n=24 [92%]; follikuläres Lymphom Grad [G] 3b, n=2 [8%]) Epcoritamab plus Lenalidomid erhalten.
  • Die mediane Dauer der Behandlung mit Epcoritamab betrug 3,8 Monate (Spanne 0-7,5) und die mediane Dauer der Behandlung mit Lenalidomid 4,0 Monate (Spanne 0,1-8,2); 15 Patienten (58%) erhielten weiterhin Epcoritamab und Lenalidomid.
  • Die durchschnittliche Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 1 (Spanne 1-4), wobei 15 (58%) eine vorangegangene Krebstherapie erhalten hatten.
  • Sechs Patienten (23%) hatten zuvor eine CAR-T-Therapie und 2 Patienten eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten.

Verträglichkeit

  • Eine DLT (Neutropenie) wurde beobachtet.
  • Die häufigsten therapiebedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) in G3-4 waren Neutropenie (n=15; 58%), Anämie (n=4; 15%), Thrombozytopenie (n=4; 15%) und febrile Neutropenie (n=3; 12%).
  • Eine Primärprophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor war nicht erforderlich.
  • TEAEs führten bei 1 Patienten (3,8%; Thrombozytopenie) zum Abbruch der Behandlung mit Epcoritamab.
  • Bei keinem Patienten trat eine TEAE auf, die zum Tod führte und mit Epcoritamab in Verbindung gebracht wurde.
  • Die TEAE war überwiegend niedriggradig (73% [19/26] aller Schweregrade; 65% G1-2; 8% G3) und trat am häufigsten nach der ersten vollen Dosis auf (C1D15).

Biomarkeranalysen

  • Vorläufige Biomarkeranalysen zeigten pharmakodynamische Profile, die dem Wirkmechanismus von Epcoritamab entsprechen.
  • Dazu gehören vorhersagbare Zytokinspitzen unmittelbar nach der ersten vollen Dosis (IFN-gamma, IL-2 und IL-6) mit einer raschen und anhaltenden Abreicherung peripherer B-Zellen.
  • Bei einem Patienten trat eine ICANS (G3) auf, die sich nach 2 Tagen zurückbildete.

Behandlungsergebnisse

  • Bei den Patienten, bei denen ein Ansprechen beobachtet wurde (n=24), lag die Gesamtansprechrate bei 75% (95% CI, 53,3, 90,2).
  • Ein komplettes Ansprechen wurde bei 14 Patienten (58%) und ein partielles Ansprechen bei 4 Patienten (17%) beobachtet, von denen 3 zum Zeitpunkt der Datenauswertung noch nicht abgeschlossen waren (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,8 Monate (Range: 1,0-2,8). Das Follow-up ist noch nicht abgeschlossen.

Fazit

Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende antitumorale Aktivität mit einem tolerierbaren Sicherheitsprofil bei Patienten mit R/R DLBCL.

Dienstleistungen

  • Livecasts
  • Kongress-Berichte
  • Journal-Review
  • Interviews
  • Videos

Impressum

Oncoletter wird über nicht öffentlich zugängliche Werbung für Medizinalpersonen finanziert. Oncoletter finanziert sich zudem mit von Gesundheitsorganisationen (z.B. Universitätsspital, Swiss Academy of Multidisciplinary Oncology SAMO), Stiftungen (z.B. SONK St.Gallen Oncology Conferences) beauftragten Aufnahmen ganzer Kongresse oder Symposien. Weiter erhält Oncoletter nicht an inhaltliche Bedingungen geknüpfte Unterstützung von Firmen zur Berichterstattung. Seit der Inbetriebnahme von Oncoletter haben folgende Firmen die Webseite vorübergehend/permanent und in wechselnden Zusammensetzungen (jährlich 4-6) unterstützt: Amgen, BMS, Celgene, GSK, Janssen-Cilag, Lilly, Merck, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Roche, Servier.
Die Inhalte der Website von Oncoletter sind strikt redaktionell und widerspiegeln die Meinungen und Ansichten der Autoren. Bei ausnahmsweise bezahlten Beiträgen oder Interviews (ausschliesslich on-label) wird der Sponsor im Text oder Abspann aufgeführt.

Kontakt

Oncoletter
DR. MED. THOMAS FERBER
CH-8200 SCHAFFHAUSEN

info[@]oncoletter.ch

Copyright 2024. All Rights Reserved.
You are using an outdated browser. The website may not be displayed correctly. Close