Aggressive Lymphomas: Prospective Therapeutic Trials: Initial treatment strategies in aggressive B Cell lymphomas

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853 Results of the Phase II of Epirchop Study, Evaluating the Efficacy of Tazemetostat in Combination with R-CHOP in Elderly Newly Diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL): A Lysa Study
854 Phase 2 Response-Adapted Study of Ibrutinib with Temozolomide, Etoposide, Liposomal Doxorubicin, Dexamethasone, and Rituximab (TEDDI-R) for Secondary CNS Lymphoma
855 Mosunetuzumab and Polatuzumab Vedotin Demonstrates Preliminary Efficacy in Elderly Unfit/Frail Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma
856 Smart Stop: Lenalidomide, Tafasitamab, Rituximab, and Acalabrutinib Alone and with Combination Chemotherapy for the Treatment of Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma
857 A Phase II Study of the Efficacy and Safety of the Srmt (Sintilimab, Rituximab, Methotrexate, and Temozolomide) Regimen in Newly Diagnosed Primary Central Nervous System Lymphoma
858 Glofitamab (Glofit) Plus R-CHOP Has a Favorable Safety Profile and Induces High Response Rates in Patients with Previously Untreated (1L) Large B-Cell Lymphoma (LBCL) Defined As High Risk By Circulating Tumor DNA (ctDNA) Dynamics: Preliminary Safety and Efficacy Results

Clementine Sarkozy, Thierry Jo Molina, Roch Houot, et al.

853 Results of the Phase II of Epirchop Study, Evaluating the Efficacy of Tazemetostat in Combination with R-CHOP in Elderly Newly Diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL): A Lysa Study

R-CHOP plus Tazemetostat ist durchführbar, weitere Untersuchungen gerechtfertig

Tazemetostat (TAZ) ist ein selektiver oraler EZH2-Inhibitor mit einem günstigen Sicherheitsprofil und Aktivität bei Patienten mit EZH2-Wildtyp oder mutiertem B-Zell-NHL. Im Phase-I-Teil der Epi-RCHOP-Studie berichteten die Autoren, dass R-CHOP plus TAZ (Taz-RCHOP) gut vertragen wurde, die Sicherheits- und PK-Ergebnisse mit denen von R-CHOP allein vergleichbar waren und dass die RP2D von TAZ in Kombination mit RCHOP der von TAZ als Monotherapie (800 mg BID) entsprach. Die Autoren berichten über die Wirksamkeitsergebnisse der TAZ-R-CHOP Phase-II-Studie (Epi-RCHOP, NCT02889523) bei Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL im Alter zwischen 60 und 80 Jahren.

Studiendesign

Die Patienten erhielten 6 Zyklen R-CHOP alle 21 Tage in Kombination mit kontinuierlichem TAZ in einer Dosierung von 800 mg BID sowie 2 Zyklen TAZ und R (Zyklus 7 und 8).
Eine Prophylaxe mit G-CSF, Valaciclovir und Trimethoprim-Sulfamethoxazol wurde dringend empfohlen.

Baseline

Es wurden 122 Patienten in 27 LYSA-Zentren eingeschlossen. Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre (60-80), 57% waren weiblich, 12% hatten ein ECOG-PS2+, 70,5% ein Stadium IV und 19,7% ein Stadium III, 66% eine erhöhte LDH und 73,8% einen IPI von 3-5.
Für 76 Patienten lag ein Mutationsprofil vor, von denen 10 (13%) eine EZH2-Mutation und 26 (34%) ein EZB-Profil aufwiesen, das mit dem LymphGen-Klassifikator ausgewertet wurde.
Behandlungsergebnisse
Hundert Patienten (82%) erhielten 8 Zyklen und 22 brachen die Behandlung vorzeitig ab, 12 (9,8%) während der ersten beiden Zyklen und 10 (8,2%) zwischen Zyklus 3 und 8.
Gründe für den vorzeitigen Abbruch waren Rücknahme der Einwilligung (N=10, davon 7 in Zyklus 1 und 2), unerwünschte Ereignisse (UE, N=6, davon 2 behandlungsbedingt), Tod (N=2, beide durch septischen Schock), Protokollabweichung (N=2), Krankheitsprogression (N=1) oder ärztliche Entscheidung (N=1).
Insgesamt betrug der mittlere Prozentsatz der erhaltenen TAZ-Dosis 98,4% (Mittelwert 77,2%, Q1: 61%; Q3: 100%), und SAR führten in 4,1% der Fälle zu einer Unterbrechung der TAZ, in 2,8% zu einem Abbruch und in 2,4% zu einer Dosisreduktion.
Die mittlere Zeit zwischen den Zyklen betrug 21,5 Tage. Im Oktober 2020 wurde nach Einschluss von 22 Patienten empfohlen, die Dosis von Vincristin auf 1 mg zu begrenzen, da eine übermäßige Obstipation aufgetreten war.
Am Ende der Behandlung oder PTD erreichten 92/122 Patienten (75,4%, IC95: 66,8-82,8%) eine CR, 8 (6,6%) eine PR, 5 (4,1%) eine PD, 2 (1,6%) starben (septischer Schock) und 15 (12,3%) wurden nicht ausgewertet und als Non-Responder betrachtet.
Das primäre Ziel wurde mit einer CR von 75,4% (unter dem H1-Ziel von 80%) in dieser Wirksamkeitsgruppe nicht erreicht.
Die Sensitivitätsanalyse unter Ausschluss der 10 Patienten, die ihre Einwilligung zurückgezogen hatten (alle nicht ausgewertet), ergab eine CR-Rate von 82,1% (92/112, IC95: 73,8-88,7%) und eine PR-Rate von 7,1%.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,5 Monaten (Range = [0,2; 28,1]) traten bei 17/122 Patienten Rezidive/Progressionen auf (13,9%) und 12 Patienten verstarben: 4 an Lymphomen, 3 an COVID-19, 4 an AE (2 septischer Schock, 1 akute myeloische Leukämie und 1 Herzinsuffizienz), 1 unbekannte Ursache (bei CMR).
Das geschätzte 18m-PFS und OS betrug 77,7% (IC95: 67,5-85,1%) bzw. 88,8% (IC95: 79,9-93,9%).

Verträglichkeit

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie (53%), Anämie (51%), Übelkeit (47%), Asthenie (42%), periphere Neuropathie (37%), gastrointestinale Hypomotilität (35%), Gewichtsverlust (28%), Erbrechen (24%), Thrombozytopenie (24%).
Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher traten bei 73% der Patienten auf und waren hauptsächlich hämatologische Nebenwirkungen mit Neutropenie (48%, davon 6% febrile Neutropenie), Anämie (23%), Thrombozytopenie (17%) und gastrointestinalen Beschwerden (insgesamt 10,7%).
Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen wurden bei 31% bzw. 11,5% der Patienten verabreicht.

Fazit

R-CHOP plus TAZ ist durchführbar. Die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie, die während der COVID-Pandemie in einer besonders schwierigen Population durchgeführt wurde, legen laut den Studienautoren nahe, dass die Kombination weitere Untersuchungen rechtfertigt, einschließlich korrelativer Studien mit molekularer Subklassifikation, die vorgestellt werden.

Jillian Simard, James D Phelan, Christopher Melani, et al.

854 Phase 2 Response-Adapted Study of Ibrutinib with Temozolomide, Etoposide, Liposomal Doxorubicin, Dexamethasone, and Rituximab (TEDDI-R) for Secondary CNS Lymphoma

Patienten mit SCNSL, die auf Ibrutinib ansprechen, erreichen eine hohe CR-Rate im TEDDI-R - vorläufige Daten deuten auf dauerhafte Remissionen hin

Sekundäre ZNS-Lymphome sind aggressiv, und es gibt nur wenige Behandlungsmöglichkeiten. ZNS-Lymphomen liegt laut den Studienautoren häufig eine chronisch aktive B-Zell-Rezeptor-Signaltransduktion zugrunde, die auf BTK-Inhibitoren anspricht, aber die Dauer des Ansprechens ist kurz. Mit TEDDI-R können beim primären DLBCL des ZNS (SCNSL) langanhaltende Remissionen erzielt werden, aber das molekulare Profil von SCNSL-Tumoren, die auf BTK ansprechen, ist unbekannt. Die Autoren stellen die Ergebnisse einer laufenden Response-adaptierten Studie mit Ibrutinib und TEDD-R beim SCNSL vor [NCT03964090].

Studiendesign

Patienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom mit ZNS +/- systemischer Beteiligung sind eingeschlossen, wenn sie ≥18 Jahre alt sind, einen PS<3 haben und eine ausreichende Organfunktion aufweisen.
Die Patienten sind unbehandelt mit ZNS-Beteiligung oder haben nach Therapie ein Rezidiv im ZNS erlitten.
Eine vorangegangene BTKi-Therapie ist erlaubt. HIV ist ausgeschlossen.
Eingangsuntersuchungen: MRT des Gehirns, PET/CT des Körpers, Knochenmark (BM), Liquor-Durchflusszytometrie und fundoskopische Untersuchung.
Die Patienten erhalten während der gesamten Therapie Isavuconazol zur Pilzprophylaxe.
Die Patienten erhalten zunächst Ibrutinib 560 mg x 14 Tage in einem Behandlungsfenster, um das Ansprechen auf Ibrutinib zu bestimmen.
Patienten mit einer ≥20%-Reduktion nach Ibrutinib erhalten TEDDI-R, Patienten mit <20%-Reduktion erhalten TEDD-R (kein Ibrutinib).
Die Chemotherapie umfasst 4 Zyklen x 21 Tage ambulant und beinhaltet eine intrathekale Chemotherapie.
Es gibt keine Erhaltungstherapie oder geplante Konsolidierung.
Das Ansprechen wird nach Zyklus 2 und 4 beurteilt. Ein komplettes Ansprechen (CR) wird durch FDG-PET Gehirn/Körper, Liquoranalyse und BM bestätigt. Follow-up-Scans werden 1 Jahr lang alle 3 Monate, 1 Jahr lang alle 4 Monate, 1 Jahr lang alle 6 Monate und danach jährlich durchgeführt. Primärer Endpunkt ist das PFS.

Baseline

50 Patienten wurden zwischen Juni 2019 und März 2023 mit einem medianen Alter von 63 Jahren (Bereich 26-89) eingeschlossen, 15 (30%) waren ≥70 Jahre alt. 17 Patienten (34%) waren weiblich.
28 (56%) Patienten hatten DLBCL: 21 (42%) nicht-GCB, 5 (10%) GCB, 1 (2%) PMBL und 1 (2%) unbekannt.
16 (32%) Patienten hatten HGBL: 10 (20%) mit MYC/BCL2-R und 6 (12%) mit MYC/BCL6-R.
Je zwei (4%) Patienten hatten MCL und EBV-LPD und je ein Patient hatte einen plasmablastischen (2%) und einen Burkitt-Tumor (2%).
Fünf (10%) Patienten waren therapienaiv und 45 (90%) hatten ein Rezidiv oder waren refraktär.
25 (50%) hatten eine synchrone Erkrankung des ZNS und der Peripherie und 25 (50%) waren auf das ZNS beschränkt.
Alle rezidivierten oder refraktären Patienten hatten zuvor Anthrazykline erhalten, 29 (58%) zuvor HD-MTX und 8 (18%) zuvor CAR-T.

Behandlungsergebnisse

Dreiundvierzig Patienten erreichten das Ibrutinib-Fenster und konnten hinsichtlich ihres Ansprechens untersucht werden: 25 (58%) sprachen auf Ibrutinib an und 18 (42%) waren Ibrutinib-resistent (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
Die Gesamtansprechrate (ORR) auf TEDDI-R (n=28) betrug 96%, einschließlich einer CR-Rate von 71%.
Die Gesamtansprechrate auf TEDD-R (n=20) betrug 35% mit einer CR-Rate von 25%.

Verträglichkeit

Eine G3- oder G4-Neutropenie trat in 43% bzw. 31% der Zyklen auf, eine febrile Neutropenie in 11%.
Eine G3- oder G4-Thrombozytopenie trat in 31% bzw. 12% der Zyklen auf, eine G3-Anämie in 37%.
Zu den nicht-hämatologischen G3-AE (% der Patienten) gehörten Harnwegsinfektionen (20 %), Hypokaliämie (22 %), Sepsis (14 %), Diarrhö (16 %), Hypotonie (12 %), Müdigkeit (10 %), Anorexie (10 %), Nebenniereninsuffizienz (10 %) und Vorhofflimmern (8 %).
Es wurden nur wenige G4 UAW beobachtet.
Opportunistische Infektionen (einschließlich Aspergillus) wurden nicht beobachtet. 14 (28%) Patienten hatten ein Hand-Fuß-Syndrom.

Weitere Behandlungsergebnisse

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten betrug das 1-Jahres-PFS und OS aller Patienten 37,8% bzw. 59,9%.
Die Patienten verstarben an Krankheitsprogression (20 Patienten, 83%), Pneumonie (3 Patienten, 13%) und einem kardialen Ereignis (1 Patient, 4%).
Das 1-Jahres-PFS und OS für Patienten mit auf Ibrutinib ansprechenden Tumoren im Vergleich zu Ibrutinib-resistenten Tumoren betrug 57,0% vs. 16,7% (p=0,0006) bzw. 73,8% vs. 47,9% (p=0,06) (Abbildung 2).
Die meisten (86%) der auf Ibrutinib ansprechenden DLBCL/HGBL-Tumoren waren CD10-negativ.
CD10-negative DLBCL/HGBL-Patienten hatten eine ORR von 77% und eine CR-Rate von 70%.
Das 1-Jahres-PFS und OS für Patienten mit CD10-negativem DLBCL/HGBL betrug 50,5% bzw. 65,0%.
Es gab keinen Unterschied im PFS oder OS zwischen Patienten im Alter von <70 und ≥70 Jahren (p=0,87 bzw. p=0,74).
Bei 27 DLBCL/HGBL-Tumoren führten wir eine umfassende genomische Charakterisierung nach dem LymphGen-Algorithmus durch. 80% (n=4) der MCD, 75% (n=3) der BN2, 50% (n=2) der EZB und 50% (n=7) der nicht klassifizierten Tumoren sprachen auf Ibrutinib an.

Fazit

Patienten mit SCNSL, die auf Ibrutinib ansprechen, erreichen laut den Studienautoren eine hohe CR-Rate im TEDDI-R, und vorläufige Daten deuten darauf hin, dass diese Remissionen dauerhaft sind. Die meisten Tumoren, die auf Ibrutinib ansprechen, sind CD10-negativ und für MCD und BN2 angereichert. TEDDI-R kann bei Patienten aller Altersgruppen ambulant durchgeführt werden.

Adam J Olszewski, Herbert Eradat, Abraham Avigdor, et al.

855 Mosunetuzumab and Polatuzumab Vedotin Demonstrates Preliminary Efficacy in Elderly Unfit/Frail Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma

Chemotherapiefreie M-Pola-Therapie mit vorläufiger Wirksamkeit

Die Behandlungsmöglichkeiten für ältere, gebrechliche Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) sind laut den Studienautoren aufgrund von Komorbiditäten oder funktionellen Einschränkungen oft begrenzt. Weniger toxische, wirksame Alternativen zur voll dosierten Chemoimmuntherapie (CIT) werden benötigt. Mosunetuzumab (Mosun) ist der erste CD20xCD3 T-Zell-aktivierende bispezifische Antikörper seiner Klasse, der T-Zellen dazu bringt, B-Zellen zu eliminieren. Die Monotherapie mit Mosun hat bei U/F-Patienten mit unbehandeltem DLBCL Wirksamkeit, anhaltendes komplettes Ansprechen (CR) und überschaubare Sicherheit gezeigt (NCT03677154;Olszewski et al. ASH 2022). Die Subgruppenanalyse einer laufenden Phase-Ib/II-Studie (NCT03671018) mit Mosun plus Polatuzumab Vedotin (Pola; M-Pola) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem DLBCL zeigte Wirksamkeit und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bei Patienten ≥65 Jahre (Olszewski et al. ASH 2022). Die Autoren berichten über vorläufige Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus der M-Pola Kohorte der NCT03677154 Studie bei älteren U/F Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL.

Studiendesign

In Frage kamen Patienten im Alter von ≥80 Jahren oder 65-79 Jahren, die nach dem vereinfachten geriatrischen Assessment (sGA; Merli et al. J Clin Oncol 2021) nicht für eine Volldosis CIT geeignet waren (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Prednison war in der Vorphase zugelassen. Die Patienten wurden in zwei Sicherheitskohorten mit eskalierender Dosierung von Mosun subkutan (SC; Kohorten 1 und 2) gefolgt von einer Expansionsphase (Exp) eingeschlossen.
Die Patienten erhielten in Zyklus (C) 1 eine Steigerungsdosis von Mosun SC am Tag (D) 1/8/15 (Kohorte 1: 5/15/45mg; Kohorte 2 und Exp: 5/45/45mg), dann 45mg am D1 von C2-8 plus 1,8mg/kg intravenöser Pola am D1 von C1-6.
Bei Patienten mit CR wurde Mosun nach 8 Zyklen abgesetzt; bei Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) oder stabiler Erkrankung konnte Mosun bis zu 17 Zyklen fortgesetzt werden, sofern keine progrediente Erkrankung (PD) vorlag.
Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde anhand der ASTCT-Kriterien bewertet (Lee et al. Biol Blood Marrow Transplant 2019).

Baseline

Die Patienten wurden von Februar 2021 bis Januar 2023 in die Studie eingeschlossen.
Bis zum klinischen Stichtag (CCOD; 17. Februar 2023) erhielten 108 Patienten M-Pola (Kohorte 1: n=7; Kohorte 2: n=13; Exp: n=88).
Das Durchschnittsalter betrug 81 Jahre (Bereich: 66-94 Jahre); 52% der Patienten waren weiblich;
81% hatten einen ECOG-PS von 0-1; und 66% hatten eine Erkrankung im Ann-Arbor-Stadium III-IV.
Laut sGA waren 59% der Patienten nicht gesund und 40% gebrechlich (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Der Median (Bereich) der Anzahl der Zyklen betrug 7,5 (1-14) für Mosun und 6 (1-6) für Pola.

Verträglichkeit

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (UE) (≥20%) waren Neutropenie (32%), CRS (30%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (20%).
Bei 43% der Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Grad 3-4) auf (am häufigsten: Neutropenie [28%]).
Schwere Nebenwirkungen traten bei 41% der Patienten auf; am häufigsten (≥5%) waren CRS (14%) und Infektionen (21%), einschließlich COVID-19-Pneumonie (10%) und COVID-19-Infektion (7%).
Die meisten CRS-Ereignisse traten in C1 auf; 30/32 Patienten hatten Gr 1-2-Ereignisse; zwei Patienten hatten Gr 3-Ereignisse.
Alle CRS-Ereignisse klangen im Median innerhalb von 2 Tagen ab (Bereich: 1-6); die Behandlung umfasste Tocilizumab (7/32) und Kortikosteroide (3/32).
Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten bei 15% bzw. 12% der Patienten auf.
Tödliche Nebenwirkungen traten bei 15 Patienten (14%) auf: acht Fälle von COVID-19/COVID-19-Pneumonie, zwei ungeklärte Todesfälle und je ein Fall von Staphylokokkenbakteriämie, Sepsis, Pneumonie, Lungenembolie und Suizid. Die Spanne für den Zeitpunkt des Auftretens der tödlichen Nebenwirkungen betrug D8-251.

Behandlungsergebnisse

Für CCOD betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 7,5 Monate (Bereich: 0-21).
Bei 90 auswertbaren Patienten aus Kohorte 2 und Exp betrug die BOR- und beste CR-Rate pro INV 80% (72/90) bzw. 61% (55/90).
EOT-Response-Auswertungen pro INV bei 56 auswertbaren Patienten ergaben ORR in 55% (31/56), CR in 45% (25/56), PD in 9% (5/56), PR in 11% (6/56) und 36% (20/56) ohne EOT-Auswertung (Rücknahme der Einwilligung: 4/20; SARs: 13/20; vorzeitiger Abbruch nach INV: 2/20; PD in C1: 1/20) (Abbildung).

Fazit

Die chemotherapiefreie M-Pola-Therapie zeigte laut den Studienautoren eine vorläufige Wirksamkeit bei älteren U/F-Patienten mit zuvor unbehandeltem DLBCL. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von M-Pola mit dem der einzelnen Medikamente vergleichbar. COVID-19 stellt jedoch weiterhin ein hohes Risiko für ältere Patienten mit DLBCL dar. Biomarker-Analysen und Langzeit-Follow-up-Daten werden vorgestellt.

Jason Westin, Raphael E Steiner, Dai Chihara, et al.

856 Smart Stop: Lenalidomide, Tafasitamab, Rituximab, and Acalabrutinib Alone and with Combination Chemotherapy for the Treatment of Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma

Hochwirksam bei neu diagnostiziertem DLBCL: Kombination aus Lenalidomid, Tafasitamab, Rituximab und Acalabrutinib als chemotherapiefreie Initialkombination

Trotz jüngster Fortschritte ist die Chemoimmuntherapie (CIT) als Erstlinientherapie (1L) für Patienten mit neu diagnostiziertem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) laut den Studienautoren seit Jahrzehnten weitgehend unverändert. In der Smart-Start-Studie haben die Autoren die Durchführbarkeit einer gezielten chemotherapiefreien 1L-Therapie mit Rituximab (R), Lenalidomid (L) und Ibrutinib vor der Chemotherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL untersucht. 36% vor der Chemotherapie und einem progressionsfreien 2-Jahres-Überleben von 91,3% nach 6 Zyklen Standard-CIT (Westin et al, JCO 2023, PMID: 35952327). Ein Patient schied nach Erreichen einer CR und vor Erhalt von CIT aus der Studie aus und befindet sich nach >4 Jahren ohne weitere Therapie in Remission. BTK-Inhibitoren wie Acalabrutinib (A) und der Immunmodulator L führen in Nicht-GCB-DLBCL-Modellen zu einer synthetischen Letalität. Sowohl der CD20-Antikörper R als auch der CD19-Antikörper Tafasitamab (T) zeigen in Kombination mit L klinische Aktivität bei Patienten mit DLBCL. L, T, R und A sind immunmodulatorisch und induzieren eine Anti-Tumor-Immunantwort. Basierend auf diesen Daten führen die Autoren die Smart Stop Studie (NCT04978584) durch, um zu untersuchen, ob die Anzahl der CIT-Zyklen nach Ansprechen auf die zielgerichtete Therapie reduziert oder weggelassen werden kann.

Studiendesign

Einschlusskriterien sind Patienten über 18 Jahre mit zuvor unbehandeltem DLBCL (ursprünglich wurde der Hans-Algorithmus zur Selektion von Non-GCB-DLBCL verwendet, dieses Kriterium wurde jedoch gestrichen) mit ausreichender Organ- und Knochenmarkfunktion.
Patienten mit bekannter ZNS-Beteiligung des Lymphoms, kürzlich aufgetretener Thrombose oder Unverträglichkeit einer prophylaktischen Antikoagulation sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
Die Patienten erhalten Lenalidomid 25 mg an den Tagen (d) 1-10, Tafasitamab 12 mg/kg i.v. d1, 8 und 15, Rituximab 375 mg/m²v. d1 und Acalabrutinib 100 mg PO zweimal/d in einem 21-tägigen Zyklus.
Alle Patienten erhalten LTRA für 4 Zyklen, gefolgt von einer PET/CT-Untersuchung (CR definiert als ein 5PS von 1, 2 oder 3).
In Kohorte 1 erhalten die Patienten weitere 6 Zyklen LTRA in Kombination mit einer an das Ansprechen angepassten Anzahl von Zyklen CHOP-Therapie.
Nach 4 Zyklen LTRA erhalten Patienten mit CR 2 Zyklen CHOP, alle anderen Patienten erhalten 6 Zyklen CHOP.
In der kommenden Kohorte 2 sollen Patienten mit CR nach 4 Zyklen LTRA keine Zyklen CHOP erhalten.
Primärer Endpunkt ist die Bestimmung der 1A: ORR nach 4 Zyklen uLTRA und 1B: CRR bei LTRA +/-CHOP am Ende der Therapie.

Baseline

In Kohorte 1 wurden 30 Patienten zwischen Mai 2022 und Juli 2023 eingeschlossen, wobei alle Patienten bis zum ASH-Meeting für Endpunkt 1A und 22 Patienten (73%) für Endpunkt 1B auswertbar sein sollten.
Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne: 32-85), 30% waren >= 70 Jahre und 50% waren weiblich.
67% der Patienten hatten ein schlechtes R-IPI-Risiko, 77% ein fortgeschrittenes Stadium und 83% eine erhöhte LDH. 83% hatten den Nicht-GCB-Subtyp und 17% den GCB-Subtyp des DLBCL.

Behandlungsergebnisse

Nach 4 Zyklen LTRA betrug die ORR 100% und die CRR 64% (Endpunkt 1A, n = 14/22 auswertbar bei Einreichung des Abstracts, vgl. Abbildung 1 im Originalabstract «Schema und Swimmer Plot»).
Nach weiteren 2 Zyklen LTRA-CHOP beträgt die ORR 100% und die CRR 95% (n = 18/19 auswertbar bei Einreichung des Abstracts).
Am Ende der gesamten Therapie beträgt die CRR 100% (Endpunkt 1B, n = 12 auswertbar bei Einreichung des Abstracts), davon 7 Patienten, die 10 Zyklen LTRA und 2 Zyklen CHOP erhalten haben (frühe CR) und 5 Patienten, die 10 Zyklen LTRA und 6 Zyklen CHOP erhalten haben.
Bislang ist bei keinem Patienten ein progressives Lymphom aufgetreten, auch nicht bei den ersten 6 Patienten, bei denen die Scans nach 3 und 6 Monaten durchgeführt wurden.

Verträglichkeit

Bei 47% der Patienten trat ein Hautausschlag auf (13% Grad 3) und bei 40% der Patienten war eine Dosisreduktion von Lenalidomid erforderlich.

Fazit

Die Smart-Stop-Studie zeigt laut den Studienautoren , dass die Kombination aus Lenalidomid, Tafasitamab, Rituximab und Acalabrutinib als chemotherapiefreie Initialkombination bei Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL hochwirksam ist und möglicherweise eine Reduktion der Chemotherapie mit besserem Ansprechen ermöglicht. Die Daten zum Ansprechen und zur Zeit bis zum Auftreten von Ereignissen werden für die Präsentation auf dem Kongress aktualisiert. In Kürze werden wir die Kohorte 2 eröffnen, in die weitere 30 Patienten aufgenommen werden, die nach 4 Zyklen LTRA eine frühe CR aufweisen und keine CHOP-Zyklen erhalten.

Zhiyong Zeng, Apeng Yang, Yuanxiang Lin and Junmin Chen

857 A Phase II Study of the Efficacy and Safety of the Srmt (Sintilimab, Rituximab, Methotrexate, and Temozolomide) Regimen in Newly Diagnosed Primary Central Nervous System Lymphoma

Hochwirksam und gut verträglich: SRMT-Schema als Erstlinientherapie bei PCNSL

Das primäre Lymphom des zentralen Nervensystems (PCNSL) ist laut den Studienautoren eine seltene und aggressive Unterart des Lymphoms mit schlechter Prognose. Ein potenzieller therapeutischer Ansatz könnte darin bestehen, den Immun-Checkpoint-Programmed-Death-1 (PD-1)-Signalweg anzugreifen, da diese Tumoren häufig PD-L1 exprimieren. Die Wirksamkeit dieser Strategie, bei der Sintilimab in Kombination mit einer Immunchemotherapie als Erstlinientherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem PCNSL eingesetzt wird, bleibt jedoch ungewiss.

Studiendesign

In diese Phase-II-Sicherheitsstudie wurden therapieresistente PCNSL-Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren mit einem ECOG-Performance-Status von 0-2 eingeschlossen.
Alle Patienten erhielten Sintilimab in Kombination mit Rituximab, hochdosiertem Methotrexat und Temozolomid (SRMT) (6 Zyklen alle 21 Tage): Sintilimab (200 mg, i.v., Tag 0), Rituximab (375 mg/m², i.v., Tag 0), Methotrexat (3,0 g/m², i.v., Tag 1 oder 1,0 g/m² für Patienten ≥65 Jahre) und Temozolomid (150 mg/m2/d, p.o., Tag 1-5).
Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), sekundäre Endpunkte waren Dauer des Ansprechens (DOR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS), Sicherheit und potenzielle Biomarker.

Behandlungsergebnisse

Es wurden insgesamt 28 Patienten in die Studie aufgenommen. Während der Sicherheitsphase wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
Von den 27 auswertbaren Patienten wurde der primäre Endpunkt mit einer beeindruckenden ORR von 96,3% (95% CI: 81-99,9%) erreicht.
Im Einzelnen erreichten 25 Patienten (92,6 %) ein komplettes Ansprechen und ein Patient (3,7 %) ein partielles Ansprechen.
Am 7. April 2023 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 20,8 Monate.
Die Mediane für DOR, PFS und OS wurden nicht erreicht.
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass das 2-Jahres-PFS bei 65,4% (48,1-88,8%) und das 2-Jahres-OS bei 88,5% (74,1-100%) lag.
Die häufigsten therapiebedingten Toxizitäten vom Grad 3-4 waren erhöhte Werte der Alaninaminotransferase (18,5%) und der Aspartataminotransferase (14,8%).
Darüber hinaus zeigte die Analyse der Empfängercharakteristika, dass das IL10/IL6-Verhältnis im Liquor zu Beginn der Behandlung eine vielversprechende Leistung bei der Vorhersage des PFS zeigte und nach 2 Jahren eine Fläche unter der Kurve von 0,91 erreichte.

Fazit

Das SRMT-Schema als Erstlinientherapie bei PCNSL ist laut den Studienautoren hochwirksam und gut verträglich.

Lorenzo Falchi, Fabrice Jardin, Corinne Haioun, et al.

858 Glofitamab (Glofit) Plus R-CHOP Has a Favorable Safety Profile and Induces High Response Rates in Patients with Previously Untreated (1L) Large B-Cell Lymphoma (LBCL) Defined As High Risk By Circulating Tumor DNA (ctDNA) Dynamics: Preliminary Safety and Efficacy Results

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Hohe Ansprechraten

Bis zu einem Drittel der Patienten mit 1L LBCL, die mit R-CHOP behandelt werden, erreichen je nach Krankheitsstadium laut den Studienautoren keine langfristige Remission oder Heilung. Eine über den International Prognostic Index (IPI) hinausgehende Ergebnisvorhersage ist aufgrund der mangelnden Reproduzierbarkeit gängiger Biomarker schwierig. ctDNA bietet das Potenzial eines sensitiven Biomarkers zur Identifizierung neu diagnostizierter Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf eine Chemoimmuntherapie.

Eine Senkung der ctDNA-Werte nach 1-2 Therapiezyklen bei Patienten mit 1L diffusem LBCL (DLBCL) ist mit einem verbesserten Überleben assoziiert (Kurtz et al. J Clin Oncol 2018). Es ist unklar, ob eine frühzeitige Intervention das Outcome von Patienten mit erhöhten ctDNA-Werten während der Behandlung verbessern kann.

Glofitamab, ein bispezifischer CD20xCD3-Antikörper, aktiviert T-Zellen und lenkt sie um, um B-Zellen zu eliminieren, und wurde von der FDA und der EMA als Monotherapie für rezidiviertes/refraktäres DLBCL nach ≥2 vorherigen Therapielinien zugelassen. Glofit + R-CHOP zeigt eine günstige Sicherheit und Wirksamkeit bei 1L DLBCL (Topp et al. ASH 2022).

Die Autoren berichten über die initiale Sicherheit und Wirksamkeit einer offenen prospektiven Phase-II-Studie (NCT04980222) zur Evaluierung von Glofit + R-CHOP bei Patienten mit 1L LBCL, die aufgrund ihrer ctDNA-Dynamik als Hochrisikopatienten definiert wurden.

Studiendesign

Eingeschlossen wurden Patienten mit 1L CD20+ LBCL, ECOG PS 0-2 und IPI 0-5 (IPI 0 für Patienten mit massiver Erkrankung; IPI 2-5 für Patienten aus den USA).
Während des ctDNA-Screenings erhielten die Patienten R-CHOP an Tag (D)1 der Zyklen (C)1 und C2 (21-Tage-Zyklen).
Bei Patienten, die anhand der ctDNA als Hochrisikopatienten definiert wurden (<2-log [100-fache] Reduktion der ctDNA im Plasma nach einem R-CHOP-Zyklus), wurde R-CHOP bis C6 fortgesetzt und Glitamab als Step-up-Dosis in C3 (D8, 2,5 mg; D15, 10 mg), in der Zieldosis (30 mg) in D8 von C4-6 und in D1 von C7-10 (21-tägige Zyklen) verabreicht.
Die Hospitalisierung für die erste Glofitamab-Dosis zur Beurteilung des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) lag im Ermessen des Prüfarztes;
zur Neutropenieprophylaxe wurden Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren empfohlen.

Baseline

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (25. Mai 2023) waren von 121 untersuchten Patienten 24 (19,8%) durch ctDNA als Hochrisikopatienten definiert (niedriges Risiko, 47 [38,8%] Patienten; fehlende/nicht auswertbare Patienten, 49 [40,5%]) und erhielten ≥1 Dosis der Studienmedikation aus C3D1 (Sicherheitspopulation).
Von den 24 Hochrisikopatienten erreichten 15 die EOT-Auswertung (14 Patienten beendeten die Behandlung, 1 Patient brach die Behandlung aufgrund einer Krankheitsprogression ab) und 9 Patienten befanden sich noch in Behandlung.
Von den 24 Patienten hatten 2 Patienten eine Double-Hit- und 4 Patienten eine Triple-Hit-Zytogenetik;
das Durchschnittsalter betrug 61,5 Jahre (Spanne: 39-77); 15 (62,5%) Patienten hatten IPI 1-2 (IPI 1: 12,5%, IPI 2: 50,0%) und 9 (37,5%) Patienten hatten IPI 3-5 (IPI 3: 25,0%, IPI 4: 8,3%, IPI 5: 4,2%).

Verträglichkeit

In der Sicherheitspopulation traten bei 20 (83,3%) Patienten SARs jeden Grades (Gr) auf; 15 (62,5%) Patienten hatten SARs Grad 3/4, einschließlich Neutropenie (11 [45,8%] Patienten); febrile Neutropenie wurde nicht beobachtet (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Die häufigsten (>20%) behandlungsbedingten SARs (jedes Gr) waren Neutropenie (13 [54,2%] Patienten) und Diarrhö (6 [25,0%] Patienten).
Es wurden keine Gr 5 UAW berichtet.
Bei 9 (37,5%) Patienten traten 17 schwerwiegende SARs auf (14 im Zusammenhang mit Glofitamab), darunter 7 CRS-Ereignisse.
Gr ≥3 glofitamab-bezogene AEs traten bei 8 (33,3%) Patienten auf.
CRS-Ereignisse traten bei 5 (20,8%) Patienten auf: 4 (16,7%) Patienten hatten Fieber Grad 1, 1 (4,2%) Patient hatte Fieber Grad 2 und Hypotonie.
Die CRS-Ereignisse traten früh auf und klangen zum Zeitpunkt des Datenschnitts ab; eine Behandlung (Tocilizumab und Dexamethason) wurde nur für das CRS-Ereignis vom Grad 2 verabreicht.
Bei einem Patienten (4,2%) trat ein nicht-immunotoxisches neurologisches SRE-Ereignis des Grades 3 auf (Präsynkopen, Glofitamab-unabhängig), das bis zum Datenschnitt abklang.
Ein Patient starb nach Absetzen von Glofitamab während der Nachbeobachtung an Parkinson.

Behandlungsergebnisse

Die vorläufige und EOT-Gesamtansprechrate betrug 93,3% (95% CI: 68,1-99,8) (Abbildung).

Fazit

Glofit + R-CHOP bei 1L LBCL, definiert als Hochrisiko-Therapie basierend auf ctDNA, hatte ein kontrollierbares Sicherheitsprofil und führte zu hohen Ansprechraten in der Interimsanalyse und im EOT. Die dynamische Risikoeinschätzung während der Behandlung mit ctDNA bietet laut den Studienautoren das Potenzial, Hochrisikopatienten mit LBCL unabhängig von ihren Ausgangsmerkmalen zu identifizieren.