Aggressive Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Treatment to Best Outcomes: Find the Right Therapy for the Right Patient

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439 Early Results Indicate Acceptable Safety and Promising Efficacy of Venetoclax in Combination with Pola-R-CHP for Untreated High-Risk BCL-2-Positive B-Cell Lymphoma Including Double/Triple Hit Lymphoma
440 Addition of High-Dose Methotrexate to Initial Chemotherapy Improved Treatment Outcome of Patients with Newly Diagnosed Intravascular Large B-Cell Lymphoma: A Multicenter, Retrospective Study
441 Hematopoietic Stem Cell Transplantation for DLBCL: 55,000 Cases from EBMT As a Comparator for CAR T-Cells
442 The Impact of Clonal Hematopoiesis on Clinical Outcomes and Clonal Dynamics in Older Lymphoma Patients Receiving Chemotherapy
443 Post-Transplant Lymphoproliferative Disorders (PTLD) in Real Life: Data from the French K-Virogref Registry on 525 Adult Patients
444 Patients with Relapsed Large B-Cell Lymphoma after 12 Months Have a Similarly Poor Prognosis As Patients with a Relapse before 12 Months

Andrew D. Zelenetz, Catherine S. Diefenbach, Charles Herbaux, et al.

439 Early Results Indicate Acceptable Safety and Promising Efficacy of Venetoclax in Combination with Pola-R-CHP for Untreated High-Risk BCL-2-Positive B-Cell Lymphoma Including Double/Triple Hit Lymphoma

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Ven 800mg/D für 5 Tage/Zyklus + Pola-R-CHP wurde als RP2D definiert

Die Phase-II-Studie CAVALLI untersuchte den B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2)-Inhibitor Venetoclax (Ven; 800 mg über 10 Tage [Ds]) + Rituximab (R), Cyclophosphamid (C), Doxorubicin (H), Vincristin (O) und Prednisolon (P; R-CHOP) in der Erstlinienbehandlung des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL). Bei Patienten mit immunhistochemischer Überexpression von BCL-2 (BCL-2 IHC+) betrug die Rate des kompletten Ansprechens am Ende der Behandlung (EOT) 64%; es zeigte sich laut den Studienautoren ein Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) nach 2 Jahren im Vergleich zu R-CHOP (GOYA-Studie; 78% vs. 62%), aber eine höhere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE) Grad (Gr) 3/4; 86% vs. 66%; Morschhauser et al. Blood 2021).

In der Phase-III-Studie POLARIX führte Polatuzumab Vedotin (Pola)-R-CHP im Vergleich zu R-CHOP zu einem verlängerten PFS und etablierte Pola-R-CHP als Standardtherapie beim unbehandelten DLBCL (Tilly et al. N Engl J Med 2022; Morschhauser et al. EHA 2022). Daher haben die Autoren untersucht, ob die Zugabe von Ven zu Pola-R-CHP die Ergebnisse bei BCL-2 IHC+ DLBCL weiter verbessern könnte. Sie berichten über erste Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse aus einer Phase-Ib-Studie (BO42203; NCT04790903), in der die optimale Dosis und das optimale Schema von Ven+Pola-R-CHP untersucht wurden.

Studiendesign

BO42203 ist eine laufende, offene, multizentrische Studie an Patienten mit unbehandeltem BCL-2 IHC+ DLBCL (einschließlich follikulärem Lymphom Grad 3b).
Die teilnehmenden Patienten hatten einen International Prognostic Index (IPI) von 2-5 und BCL-2 IHC+, definiert als ≥50% Expression (durch lokale Pathologie).
Der primäre Endpunkt ist die Bestimmung der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) für Ven+Pola R-CHP, basierend auf der Rate der dosislimitierenden Toxizität (DLT) während der ersten beiden Zyklen (42 Ds), wobei die Verträglichkeit anhand von Dosisänderungen/-verzögerungen und Abbrüchen beurteilt wird. Sekundäre Endpunkte sind der Anteil der Patienten mit Nebenwirkungen und PET-basierte Ansprechraten/-dauern.
Die Patienten werden in 5 Kohorten (jeweils n=10 Patienten) eingeschlossen.
Die Sicherheitsdaten werden von einem internen Überwachungsausschuss (IMC) überprüft, der die Dosis/den Zeitplan für die nächste Kohorte ändern kann.
Die Patienten erhalten 6 Behandlungszyklen à 21 Tage. Pola-R-CHP wird am Tag D1 jedes Zyklus in folgenden Dosierungen verabreicht: Pola 1,8 mg/kg, R 375 mg/m², C 750 mg/m2, H 50 mg/m² und P 100 mg/T über 5 Tage.
Alle Patienten in Kohorte 1 erhielten Ven 800mg/D für 5 Tage/Zyklus, beginnend an Tag 4 von Zyklus 1 und Tag 1 der folgenden Zyklen (Schema A) mit einer optionalen Eskalation auf 10 Tage/Zyklus ab Kohorte 2 (Schema B), abhängig von der IMC-Bewertung.

Basrline

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 4 Kohorten eingeschlossen (n=40). Das Durchschnittsalter bei Studieneintritt betrug 64,0 Jahre, 14 (35,0%) der Patienten waren weiblich und 5 (12,5%) hatten einen ECOG PS von 2.
36 (90,0%) der Patienten befanden sich im Ann-Arbor-Stadium III-IV, 30 (75,0%) hatten einen IPI-Score von ≥3 und 10 (25,0%) wiesen eine Niedrigrisiko-Zytogenetik auf (Double/Triple Hit Lymphoma [DHL/THL]).

Verträglichkeit

Achtunddreißig Patienten beendeten die DLT-Periode; zwei Patienten brachen die Studie vorzeitig wegen Meningitis und einer COVID-bedingten SAR ab. Es wurden keine DLTs beobachtet.
Gr ≥3 Myelosuppression wurde in Kohorte 1 nach der DLT-Periode beobachtet: Neutropenie (n=5 Patienten [50,0%]), verminderte Neutrophilenzahl (n=2 [20,0%]) und febrile Neutropenie (n=1 [10,0%]).
Daher wurde nach der IMC-Prüfung der Kohorten 1-3 entschieden, das Schema A für alle zukünftigen Patienten beizubehalten, da das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Erhöhung des venösen Schemas möglicherweise ungünstig ist.
Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen wurden für die Kohorten 1-3 (n=30) durchgeführt, da sie das EOT erreicht hatten.
Alle Patienten hatten ≥1 SUE; 21 (70,0%) und 11 (36,7%) Patienten hatten mindestens eine SUE ≥3 (Tabelle) oder eine schwere SUE;
2 (6,7%) Patienten starben an behandlungsbedingten SUEs (nach Einschätzung des Prüfarztes; plötzlicher Herztod [im Zusammenhang mit Ven] und Sepsis [im Zusammenhang mit Ven+Pola-R-CHP]).
Bei 11 Patienten (36,7%; 23 Ereignisse) traten SUEs auf, die zu einer Dosisänderung bzw. -verzögerung führten;
21 SUEs (91,3%) führten zu einer Ven-Änderung bei 10 Patienten (33,3%); und bei 3 Patienten (10,0%) kam es zu einer SUE, die zum Absetzen einer Studienmedikation führte.

Studienergebnisse

Das Ansprechen wurde bei 30 Patienten mit einer objektiven EOT-PET-CT-basierten Ansprechrate und einer CR von 86,7% ausgewertet (n=26; einschließlich aller Patienten mit DHL/THL [n=8; CR: 100%]);
1 Patient hatte eine progrediente Erkrankung [PD] und 3 Patienten wurden aufgrund von Tod (n=2) und vorzeitigem Abbruch (n=1; vgl. Abbildung im Originalabstract) nicht ausgewertet. Drei (10,0%) Patienten starben an PD.

Fazit

Ven 800mg/D für 5 Tage/Zyklus + Pola-R-CHP wurde als RP2D definiert; erste Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren akzeptable Sicherheit und vielversprechende Wirksamkeit bei unbehandeltem BCL-2 IHC+ DLBCL. Mit EOT wurden in allen Kohorten hohe CR-Raten beobachtet, auch bei Patienten mit DHL/THL. Aktuelle Ergebnisse, einschließlich zirkulierender Tumor-DNA, werden vorgestellt.

Shinpei Harada, Hideki Goto, Hajime Senjo, et al.

440 Addition of High-Dose Methotrexate to Initial Chemotherapy Improved Treatment Outcome of Patients with Newly Diagnosed Intravascular Large B-Cell Lymphoma: A Multicenter, Retrospective Study

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Zusätzliche Gabe von HD-MTX zur Erstlinien-Chemotherapie verbessert Behandlungsergebnis bei neu diagnostiziertem IVLBCL

Das intravaskuläre großzellige B-Zell-Lymphom (IVLBCL) ist laut den Studienautoren ein seltener Subtyp des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms, der durch ein selektives Wachstum von Lymphomzellen in den Lumina kleiner Gefäße gekennzeichnet ist. Obwohl die klinischen Ergebnisse des IVLBCL vor der Rituximab-Ära düster waren, zeigte eine 2008 veröffentlichte retrospektive Analyse, dass sich die Ergebnisse für Patienten verbesserten, die mit einer Rituximab-haltigen Chemotherapie (R-Chemo) behandelt wurden. Darüber hinaus unterstützt eine kürzlich in Japan durchgeführte multizentrische, einarmige Phase-II-Studie (PRIMEUR-IVL-Studie) den Einsatz von Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison in Kombination mit hochdosiertem Methotrexat (HD-MTX) und intrathekaler Chemotherapie (IT) mit einer 2-Jahres-Überlebensrate (OS) von 92% und einer 2-Jahres-Überlebensrate ohne Fortschreiten der Erkrankung (PFS) von 76% in einer ausgewählten Population mit neu diagnostiziertem IVLBCL. Diese Studie beinhaltete jedoch keinen Kontrollarm, so dass es schwierig ist zu beurteilen, ob die zusätzliche Gabe von HD-MTX das Behandlungsergebnis verbessert. Daher haben die Autoren retrospektiv die Wirksamkeit von HD-MTX unter realen Bedingungen anhand der größten Kohorte (über die die Autoren bereits auf dem ASH 2022 berichtet haben) untersucht.

Fazit

In dieser größten retrospektiven Studie konnte laut den Studienautoren gezeigt werden, dass die zusätzliche Gabe von HD-MTX zur Erstlinien-Chemotherapie das Behandlungsergebnis bei Patienten mit neu diagnostiziertem IVLBCL verbessert.

Philipp Berning, Ariane Boumendil, Anthony H. Goldstone, et al.

441 Hematopoietic Stem Cell Transplantation for DLBCL: 55,000 Cases from EBMT As a Comparator for CAR T-Cells

Signifikante Veränderungen in den klinischen Merkmalen und signifikante Verbesserungen in allen wichtigen Ergebnisparametern

Die autologe (Auto-HSCT) und allogene (Allo-HSCT) Stammzelltransplantation sind etablierte Behandlungsmethoden für Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL). Die Transplantationsmodalitäten und -ergebnisse haben sich laut den Studienautoren im Laufe der Zeit stark verändert. Aufgrund positiver Daten zur Behandlung mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART) und anderen gezielteren Medikamenten verändert sich die Transplantationslandschaft bei DLBCL rasch. Die Autoren stellen Langzeitdaten von DLBCL-Transplantationen, die der Europäischen Gesellschaft für Blut- und Knochenmarktransplantation (EBMT) über einen Zeitraum von 30 Jahren gemeldet wurden, zum Vergleich mit CAR-T-Zell-Therapien zur Verfügung.

Fazit

Mit der Analyse von mehr als 50.000 Patienten geben die Autoren einen umfassenden Überblick über die Veränderungen der Transplantationsmodalitäten und -ergebnisse über einen Zeitraum von mehr als 30 Jahren. Sie fanden signifikante Veränderungen in den klinischen Merkmalen und signifikante Verbesserungen in allen wichtigen Ergebnisparametern. Die Patienten wurden immer älter und medizinisch fitter und wurden früher im Krankheitsverlauf transplantiert. OS und PFS nahmen signifikant zu, die Rezidivrate ging zurück, die NRM entwickelte sich nicht signifikant, was wahrscheinlich auf eine bessere Patientenselektion und unterstützende Behandlung zurückzuführen ist. Mit der Einführung der CART in die klinische Praxis ging die Zahl der Transplantationen beim DLBCL stark zurück. Auto- und Allo-HSCT sind nach wie vor wichtige Behandlungsmethoden für Patienten, die keine CART erhalten, oder in Ländern, in denen CART nicht leicht verfügbar ist. Die hier berichteten Ergebnisse können als echte Vergleichsdaten dienen, wenn neue Modalitäten wie CART in Betracht gezogen werden.

Rena Buckstein, Olivia Lopes, Amy J. M. McNaughton, et al.

442 The Impact of Clonal Hematopoiesis on Clinical Outcomes and Clonal Dynamics in Older Lymphoma Patients Receiving Chemotherapy

Prävalenz von CHIP bei älteren Lymphompatienten hoch, mit bevorzugter Expansion von Klonen mit DDR-Mutationen während Behandlung

CHIP tritt bei Krebspatienten, z. B. bei Lymphompatienten, häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung, was laut den Studienautoren wahrscheinlich auf Alter, Krebsrisikofaktoren und Behandlung zurückzuführen ist. Während die negativen gesundheitlichen Auswirkungen der klonalen Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (CHIP) bekannt sind, sind ihre Auswirkungen auf die unmittelbare Verträglichkeit der Chemotherapie und die längerfristige Wiederherstellung des Blutbildes unbekannt. Obwohl bekannt ist, dass bestimmte CHIP-Treiber, insbesondere solche, die die Reaktion auf DNA-Schäden beeinflussen, während der Krebsbehandlung selektiert werden können, fehlen umfassende Studien zur klonalen Dynamik von CHIP während der Behandlung. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass CHIP ein Risikofaktor für Chemotherapiekomplikationen bei älteren Lymphompatienten sein könnte, die mit dysfunktionalen Knochenmark- und Blutzellen in Verbindung stehen. Ihre Ziele waren die Bestimmung des CHIP-Status durch gezielte Sequenzierung, die Untersuchung des Einflusses von CHIP auf unerwünschte Ereignisse während der Chemotherapie und die Veränderungen der klonalen Dynamik.

Fazit

Die Prävalenz von CHIP ist laut den Studienautoren bei älteren Lymphompatienten hoch, mit einer bevorzugten Expansion von Klonen mit DDR-Mutationen während der Behandlung. Die meisten dieser DDR-Varianten würden unter den Schwellenwert für die routinemäßige klinische NGS-Berichterstattung fallen, wenn die Proben zu Beginn der Therapie oder nach der Kontraktion nach der Therapie entnommen würden. DDR-CHIP und CHIP insgesamt sind mit unterschiedlichen Komplikationsraten der Chemotherapie assoziiert, und beide sind mit Monozytose nach der Behandlung verbunden. Diese neuartigen DDR-CHIP-Immunveränderungen rechtfertigen weitere mechanistische Untersuchungen.

Antoine Tichadou, Elise Toussaint, Luc Matthieu Fornecker, et al.

443 Post-Transplant Lymphoproliferative Disorders (PTLD) in Real Life: Data from the French K-Virogref Registry on 525 Adult Patients

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Größte bisher vorgestellte Serie zu Post-Transplant Lymphoproliferative Disorders

Lymphoproliferative Erkrankungen nach Transplantation (PTLD) sind laut den Studienautoren seltene und schwerwiegende Komplikationen nach Organtransplantation oder allogener Stammzelltransplantation (AST), die häufig mit EBV assoziiert sind. Die empfohlene Erstlinientherapie der systemischen PTLD besteht derzeit neben der Reduktion der Immunsuppression in einer Response-orientierten Therapie (RTT): Monotherapie mit Rituximab (R) und im Falle einer CR die Fortsetzung von Rituximab als Monotherapie (RM), ansonsten 4 Kurse R-CHOP. Daten in der Literatur beschränken sich auf wenige prospektive Studien und begrenzte Serien, die in der Regel monozentrisch sind.

Die französische nationale Datenbank K-virogref, die vom französischen Institut für Krebsbekämpfung (INCa) unterstützt wird, wurde im September 2013 gestartet und sammelt Daten zu PTLD, die durch Biopsie und erneutes Lesen im Lymphopath-Netzwerk bestätigt wurden. Die Daten aus 10 Jahren dieses Registers wurden analysiert.

Fazit

Gemäss Wissen der Autoren handelt es sich um die größte bisher vorgestellte PTLD-Serie. Die Ergebnisse zum OS sind ähnlich wie in prospektiven Studien mit ausgewählten Patienten, und die Daten bestätigen das Interesse an einer RTT mit einem Anthrazyklin im Falle einer Chemotherapie. Das diskriminativste und einfachste prognostische Kriterium ist das PS. Allerdings bezieht sich diese sehr große Serie nur auf erwachsene Patienten und kann nicht die wirkliche pädiatrische PTLD beschreiben.

Hilde T Van Der Galien, Hilde AM Kooistra, Robby Kibbelaar, et al.

444 Patients with Relapsed Large B-Cell Lymphoma after 12 Months Have a Similarly Poor Prognosis As Patients with a Relapse before 12 Months

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Frühen Einsatz der CAR-T-Zelltherapie in der Zweitlinie auch bei DLBCL-Patienten mit einem Rezidiv nach 12 Monaten zu evaluieren

Kürzlich zeigte die ZUMA-7-Studie laut den Studienautoren, dass Patienten mit früh rezidiviertem LBCL (<12 Monate nach Erstlinien-Immunchemotherapie), die direkt mit einer CAR-T-Zelltherapie in der Zweitlinie statt in der Drittlinie behandelt wurden, ein signifikant besseres Gesamtüberleben (OS) aufwiesen als Patienten, die mit der Standard-Rettungstherapie bestehend aus Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (HDT-ASCT) behandelt wurden. Obwohl 57% der Patienten im HDT-ASCT-Arm in der dritten Therapielinie auf die CAR-T-Zelltherapie umgestellt wurden, blieb ein signifikanter Unterschied im OS von 9% bestehen, was darauf hindeutet, dass die Patienten davon profitieren, wenn die wirksamste Therapie in einem frühen Stadium eingesetzt wird.

Aufgrund dieser Ergebnisse hat sich das Paradigma von der HDT-ASCT hin zur CAR-T-Zelltherapie als Zweitlinientherapie für Patienten mit refraktärer oder früh rezidivierter Erkrankung <12 Monate verschoben. Patienten mit einem Spätrezidiv (>12 Monate) können jedoch weiterhin erst in der Drittlinie eine CAR-T-Zelltherapie erhalten. Ein Hauptargument ist, dass der spät rezidivierte LBCL als noch chemosensibel gilt und diese Patienten daher ein besseres OS nach einer HDT-ASCT-Rettungstherapie hätten. Ziel dieser Studie war es, das Ansprechen von Patienten mit frühem (<12 Monate) und spätem (>12 Monate) Rezidiv zu vergleichen, um festzustellen, ob dieses Argument in der Praxis gerechtfertigt ist.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass diese realen Daten das Argument widerlegen, dass LBCL-Patienten mit einem späten Rezidiv (>12 Monate) gegenüber Patienten mit einem frühen Rezidiv (<12 Monate) einen Vorteil hinsichtlich des Potenzials haben, mit HDT-ASCT eine Langzeitremission und ein Langzeitüberleben zu erreichen. Dies spricht dafür, den frühen Einsatz der CAR-T-Zelltherapie in der Zweitlinie auch bei DLBCL-Patienten mit einem Rezidiv nach 12 Monaten zu evaluieren.