Aggressive Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Diagnostic and Prognostic Implications in the Care of Patients With Aggressive Lymphomas

Link to Abstracts  Aggressive Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Diagnostic and Prognostic Implications in the Care of Patients With Aggressive Lymphomas

 

  • 187 Optimizing Circulating Tumor DNA Limits of Detection for DLBCL during First Line Therapy
  • 188 Clinical Implications of CSF-Ctdna in CNS Involvement of Newly Diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma: An Improvement of Diagnosis, Treatment and Evaluation
  • 189 Diagnostic and Prognostic Value of Circulating Cell-Free DNA in Cerebrospinal Fluid and Plasma in Newly Diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma
  • 190 A Population-Based Study on Performance of Clinical Prognostic Models in Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma Younger Than 70 Years
  • 191 A Simplified IPI Including BCL2 Identifies IPI 3 Patients with Poor Prognosis – a GLA/ Dshnhl and Lysa Collaboration
  • 192 End-of-Treatment Response Assessment after Frontline Therapy for Aggressive B-Cell Lymphoma: Landmark Comparison of a Singular PET/CT Scan Versus Ultrasensitive Circulating Tumor DNA
Jordan Goldstein, Won Seog Kim, Sang Eun Yoon, et al. 

187 Optimizing Circulating Tumor DNA Limits of Detection for DLBCL during First Line Therapy

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Verwendung empfindlichster ctDNA-MRD-Assays wird Wirksamkeit von MRD-gesteuerten Therapiestrategien und MRD als Surrogatendpunkt in zukünftigen Studien maximieren

Die Bestimmung der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) ist laut den Studienautoren ein wirksames Mittel zur Überwachung und Risikostratifizierung des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) und von prognostischem Nutzen während der Erstlinientherapie (1L). DLBCL-ctDNA-Assays unterscheiden sich in ihrer analytischen Sensitivität oder Nachweisgrenze (LOD), die von einem Teil pro Tausend bis zu weniger als einem Teil pro Million (1 in 106) reicht. Da in DLBCL-Studien unterschiedliche Assays und Zeitpunkte untersucht werden, bleibt die Beziehung zwischen analytischer und klinischer Sensitivität für die Ergebnisvorhersage unklar. Die Autoren untersuchten die prognostische Aussagekraft von ctDNA bei verschiedenen LODs und verwendeten Modellierungsstrategien, um die Effektivität von Assays zum Nachweis der minimalen Resterkrankung (MRD) vorherzusagen.

Fazit

Bei Verwendung eines hochsensitiven Assays sagt die MRD-Bestimmung zu späteren Zeitpunkten das PFS besser voraus als zu früheren Zeitpunkten. Während die technische LOD keinen Einfluss auf die Beurteilung der Krankheitslast vor der Therapie hat, verbessert die Verwendung empfindlicherer Assays während und nach der Therapie die Erkennung der Krankheit und die Vorhersage des Ergebnisses. Die Verwendung der empfindlichsten ctDNA-MRD-Assays in der Therapie des 1L-DLBCL wird laut den Studienautoren die Wirksamkeit von MRD-gesteuerten Therapiestrategien und die MRD als Surrogatendpunkt in zukünftigen Studien maximieren.

Jinhua Liang, Yi-fan Wu, Hao-Rui Shen, et al.

188 Clinical Implications of CSF-Ctdna in CNS Involvement of Newly Diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma: An Improvement of Diagnosis, Treatment and Evaluation

Klinische Bedeutung von Liquor-ctDNA für den Nachweis von CNSi bei Patienten mit ND DLBCL

Die ZNS-Beteiligung (ZNSi) ist laut den Studienautoren ein seltenes und oft tödliches Ereignis, das bei etwa 5% der Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) während der Primärtherapie oder kurz nach deren Abschluss (SCNSL) auftritt. Darüber hinaus waren die möglichen Mechanismen der ZNS-Ausbreitung begrenzt. Zirkulierende Tumor-DNA aus dem Liquor (CSF-ctDNA) hat eine wichtige Rolle bei der Anwendung der Liquorbiopsie bei ZNS-Karzinomen gespielt. In dieser Studie haben die Autoren neue Erkenntnisse über die Durchführbarkeit der Verwendung von Liquor-ctDNA als wesentliches Werkzeug für die ZNS-Diagnose, -Behandlung und -Bewertung, insbesondere bei neu diagnostizierten (ND) DLBCL-Patienten, gewonnen.

Fazit

Zusammenfassend unterstreicht die Studie der Autoren die klinische Bedeutung von Liquor-ctDNA für den Nachweis von CNSi bei Patienten mit ND DLBCL (vgl. Abbildung 1M im Originalabstract):

  • Liquor-ctDNA zeigt eine höhere Sensitivität als CM für den Nachweis von CNSi bei ND DLBCL.
  • Unterschiedliche genomische und klinische Landschaften wurden zwischen SCNSL und PCNSL beobachtet.
  • Der CNSi-IPI ist ein robustes, hoch reproduzierbares Instrument, das zur Abschätzung des CNSi-Risikos bei ND DLBCL verwendet werden kann.
  • Das Herunterregulieren des PI3K-AKT-Signalwegs, die fokale Adhäsion, die Regulation des aktiven Zytoskeletts und der tight junctions tragen zur ZNS-Dissemination bei ND DLBCL bei.
  • Darüber hinaus kann Liquor-ctDNA zur Überwachung der ZNS-Tumorlast und des Therapieansprechens verwendet werden.
Han Zhang, Lingfeng Liu, Xingping Lang, Sheng Xiao and Bingzong Li

189 Diagnostic and Prognostic Value of Circulating Cell-Free DNA in Cerebrospinal Fluid and Plasma in Newly Diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

cfDNA im Liquor ist sensitiver für die Diagnose einer ZNS-Invasion als herkömmliche Methoden

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist ein klinisch und molekular heterogenes Non-Hodgkin-Lymphom. Die klinische Risikoabschätzung für ein Rezidiv im Zentralnervensystem (ZNS) ist beim DLBCL laut den Studienautoren nach wie vor schwierig, da nur wenige konventionelle Biomarker und Techniken zur Verfügung stehen. Zirkulierende zellfreie DNA (cfDNA), die ein vollständiges genetisches Profil des Tumors widerspiegelt, hat sich im Zeitalter der Präzisionsmedizin als potenzielle neue Strategie erwiesen. Der klinische Wert von cfDNA, die in verschiedenen Proben bei neu diagnostiziertem DLBCL in China nachgewiesen wurde, ist jedoch noch nicht bekannt. Ziel dieser Studie ist es, den diagnostischen und prognostischen Wert des cfDNA-Nachweises in Liquor und Plasma bei DLBCL zu untersuchen.

Fazit

Die Studie der Autoren legt nahe, dass cfDNA aus Plasma eine hohe Konkordanzrate mit Tumorgewebe aufweist und bei der präzisen Diagnose und Überwachung der messbaren Resterkrankung hilfreich sein kann. cfDNA im Liquor ist laut den Studienautoren sensitiver für die Diagnose einer ZNS-Invasion als herkömmliche Methoden und könnte als genauerer Biomarker für die Vorhersage des ZNS-Rezidivrisikos bei Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL dienen und bei der Auswahl von Patienten helfen, die möglicherweise eine verstärkte ZNS-Prophylaxe benötigen. Darüber hinaus könnte der synchrone Nachweis von SNV, CNV, IG-verwandten Fusionen und klonotypischen Immunglobulin-Gen-Rearrangements hilfreich sein, um die Positivrate von cfDNA zu verbessern.

Jelena Jelicic, Karen Juul-Jensen, Zoran Bukumiric, et al.

190 A Population-Based Study on Performance of Clinical Prognostic Models in Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma Younger Than 70 Years

Vorschlag: NCCN-IPI und IPI zur Risikostratifizierung in zukünftigen Studien und klinischen Prüfungen verwenden

Beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) sind der International Prognostic Index (IPI) und der altersadjustierte IPI (aaIPI) laut den Studienautoren nach wie vor die wichtigsten Prognoseinstrumente für die Ergebnisvorhersage und Risikostratifizierung in klinischen Studien. Für DLBCL-Patienten wurden mehrere prognostische Indizes entwickelt, die dieselben fünf Risikofaktoren wie der IPI enthalten, darunter der Revised IPI (R-IPI) und der National Comprehensive Cancer Network IPI (NCCN-IPI), die zeigen, dass der IPI einen geringeren prognostischen Wert hat. Darüber hinaus zeigte ein altersadjustierter DLBCL-Prognoseindex (aaDLBCL-PI), der für jüngere Patienten entwickelt wurde und ähnliche Variablen (außer Alter und Stadium) kombiniert, aber zusätzlich Albumin berücksichtigt, eine bessere Genauigkeit als der IPI. Jüngere Patienten ohne Begleiterkrankungen und ohne Krebs in der Vorgeschichte sind in der Regel Kandidaten für klinische Studien, aber es gibt nur wenige Validierungsstudien für prognostische Indizes in dieser Population.

In dieser Studie wurden fünf klinische Modelle (IPI, aaIPI, R-IPI, NCCN-IPI und aaDLBCL-PI) bei Patienten unter 70 Jahren mit DLBCL aus dem dänischen Lymphomregister (LYFO) verglichen.

Fazit

In dieser retrospektiven populationsbasierten Studie an 2.456 Patienten mit DLBCL im Alter von 18 bis 69 Jahren fanden die Autoren, dass der NCCN-IPI dem IPI und insbesondere dem aaIPI und R-IPI überlegen ist. Wir schlagen daher vor, den NCCN-IPI und den IPI zur Risikostratifizierung in zukünftigen Studien und klinischen Prüfungen zu verwenden.

Marita Ziepert, Bettina Altmann, Viola Poeschel, et al.

191 A Simplified IPI Including BCL2 Identifies IPI 3 Patients with Poor Prognosis – a GLA/ Dshnhl and Lysa Collaboration

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Überbehandlung von Patienten vermeiden, die gut auf R-CHOP ansprechen

Der ursprüngliche IPI ist laut den Studienautoren nach wie vor gültig, um prognostische Gruppen von DLBCL-Patienten zu identifizieren, die mit R-CHOP behandelt werden (Ruppert et al. Blood 2020), und wurde verwendet, um die Eignung von mehr als 20 Studien zu definieren, in denen Patienten zwischen R-CHOP und R-CHOP + X randomisiert wurden, von denen mit Ausnahme der Polarix-Studie keine ihren Endpunkt erreichte. Ein Grund für das Scheitern einiger Studien war der Einschluss von Patienten mit einem IPI von 2/3, wodurch der Unterschied zwischen der Standard- und der Experimentalgruppe ausgeglichen wurde, obwohl signifikante Überlebensunterschiede bei Patienten mit einem höheren IPI festgestellt wurden. Nach der WHO-HAEM5-Klassifikation ist die Bestimmung von BCL2- und MYC-Rearrangements obligatorisch für die Diagnose von DLBCL, NOS und HGBL-MYC/BCL2. Als Surrogatmarker haben die Autoren die Immunhistochemie (IHC) für MYC und BCL2 in das IPI-Modell integriert, in der Hoffnung, eine breitere Streuung der Überlebenskurven und eine bessere Auswahl geeigneter Patienten für zukünftige klinische Studien zu erreichen.

Die Autoren analysierten 2765 Patienten, die in Phase 2/3 Studien der DSHNHL (Deutsche Studiengruppe für hochgradige Lymphome) behandelt wurden, berechneten den IPI und addierten die Ergebnisse für BCL2- und MYC-Expression zu den einzelnen IPI-Faktoren unter Verwendung der publizierten Schwellenwerte (50%; 70%) (Ziepert et al. Haematologica 2020).

Fazit

Die Eliminierung der Anzahl extranodaler Lokalisationen und die Hinzunahme der BCL2-Expression als einziger leicht verfügbarer biologischer Marker zu den ursprünglichen IPI-Faktoren ermöglicht laut den Studienautoren die Erstellung eines IPI-Modells, das IPI-3-Patienten effektiv in zwei Gruppen mit signifikant unterschiedlicher Prognose unterteilt. Die Beschränkung der Teilnahme an zukünftigen klinischen Studien auf Patienten mit IPI 3 (und IPI 4), die BCL2-positiv sind, kann dazu beitragen, eine Überbehandlung von Patienten, die gut auf R-CHOP ansprechen, zu vermeiden und gleichzeitig eine bessere Auswahl der Patienten zu treffen, die eine Gruppe mit wirklich ungedecktem medizinischem Bedarf darstellen und am ehesten von experimentellen Therapien profitieren.

Mark Roschewski, Liza Lindenberg, Esther Mena, et al.

192 End-of-Treatment Response Assessment after Frontline Therapy for Aggressive B-Cell Lymphoma: Landmark Comparison of a Singular PET/CT Scan Versus Ultrasensitive Circulating Tumor DNA

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Einleitung einer Salvage-Therapie ohne Entscheidung bei Patienten, die in der EOT-PET/CT keine CR erreichen, führt zu einer Übertherapie

Die Ansprechkriterien für Lymphome basieren laut den Studienautoren auf PET/CT-Scans am Ende der Therapie (EOT) zur Bestimmung des kompletten Ansprechens (CR), das für eine Heilung erforderlich ist. ~Etwa 25% der Patienten erreichen ein <CR nach den Ansprechkriterien, aber PET/CT-Scans haben eine unzureichende Spezifität und der positive Vorhersagewert eines einzelnen PET/CT-Scans am Ende der Therapie beträgt nur etwa 50% (Kostakoglu 2021). Um diese Einschränkung zu überwinden, verwenden Kliniker zusätzliche Tests, einschließlich Gewebebiopsien oder wiederholte PET/CT-Scans vor der Salvage-Therapie, um positive Ergebnisse zu bewerten, aber es ist unklar, wie häufig dies geschieht.

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) hat eine verbesserte Tumorspezifität, die die Abhängigkeit von zusätzlichen Tests verringern könnte. Die Autoren untersuchten diese Fragen im Rahmen einer klinischen Studie, in der Patienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom eine 1L-Therapie erhielten.

Studiendesign

  • Die Patienten wurden in eine Phase-2-Studie mit DA-EPOCH-R oder R-CHOP +/- Acalabrutinib bei therapienaivem DLBCL oder hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBCL) [NCT04002947] eingeschlossen.
  • Alle Patienten waren >18 Jahre alt, im Stadium II-IV und hatten eine ausreichende Organfunktion.
  • Untersucht wurden Patienten nach Abschluss der Induktionstherapie, von denen EOT-PET/CT-Scans und EOT-Plasmaproben vorlagen.
  • Die PET/CT-Scans wurden von zwei Nuklearmedizinern (NM), die gegenüber den klinischen Ergebnissen verblindet waren, anhand des 5-Punkte-Deauville-Scores (DS) interpretiert, wobei DS4/5 als positiv gewertet wurde.
  • Gewebebiopsien und ungeplante PET-Scans nach dem EOT-PET/CT-Scan zur Bestimmung des Remissionsstatus wurden erfasst.
  • Die messbare Resterkrankung (MRD) in der cfDNA des Plasmas wurde mittels Phased Variant Enrichment & Detection Sequencing (PhasED-Seq) von Foresight Diagnostics bewertet, wobei die klinischen Ergebnisse nicht berücksichtigt wurden.
  • Tumorabgeleitete Phasevarianten (PVs) wurden aus Baseline-Plasmaproben vor der Behandlung oder aus Baseline-Tumorgewebe unter Verwendung von angepasster konstitutioneller DNA aus gepaarten PBMCs identifiziert, um Keimbahnvarianten und CHIP zu zensieren.
  • Die PVs wurden zur Auswertung der EOT-MRD verwendet.
  • Die Ergebnisse wurden als MRD-positiv berichtet, wenn die ctDNA-Konzentration die analytische Nachweisgrenze (~1:106 ctDNA-Moleküle) überschritt, was einer Spezifität von 98% entspricht.
  • Der prognostische Nutzen von MRD wurde mit einem standardisierten PET/CT-Scan bei EOT hinsichtlich progressionsfreiem Überleben (FFP) und progressionsfreiem Überleben (PFS) verglichen.

Baseline

  • EOT-PET/CT und MRD wurden bei 55 Patienten analysiert, die die geplante Therapie abgeschlossen hatten.
  • 54 (98%) der Patienten wurden erfolgreich genotypisiert und bildeten die Studienpopulation.
  • Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (26-85 Jahre), 22 (41%) waren weiblich, 44 (81%) hatten ein fortgeschrittenes Stadium und 26 (48%) einen IPI-Score 3.
  • Die pathologischen Subtypen umfassten 24 (44%) GCB, 21 (39%) non-GCB, 8 (15%) HGBL-DH und 1 (2%) THRLBCL.
  • 43 (80%) Patienten erhielten DA-EPOCH-R und 11 (20%) Patienten R-CHOP.
  • Sechsundzwanzig (48%) Patienten erhielten Acalabrutinib in Kombination mit R-Chemotherapie.

Studienergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten betrug die 2-Jahres-FFP und das PFS der Kohorte 89% bzw. 84%.
  • Vierzehn (26%) Patienten hatten einen positiven EOT-PET/CT-Scan und 40 (74%) waren negativ.
  • Die Konkordanzrate zwischen den beiden NM-Radiologen für positive Scans betrug 100%.
  • Nur 2 von 14 Patienten mit positivem EOT-PET/CT hatten eine klinische Progression, die eine Salvage-Therapie erforderte (14% PPV).
  • Bei 9 (64%) dieser Patienten waren weitere Untersuchungen zur Bestimmung des Remissionsstatus erforderlich, darunter 5 wiederholte PET/CT-Scans und 4 Gewebebiopsien.
  • Das 2-Jahres-PFS für Patienten mit positivem bzw. negativem EOT-PET/CT betrug 66% bzw. 90% (p=0,08, vgl. Abb. A im Originalabstract).
  • Zwölf (22%) Patienten hatten eine nachweisbare EOT-MRD und 42 (78%) waren nicht nachweisbar.
  • 7 Patienten mit nachweisbarer EOT-MRD zeigten eine klinische Progression, die eine Salvage-Therapie erforderte, oder verstarben.
  • Während bei keinem Patienten mit nicht nachweisbarer EOT-MRD eine Progression auftrat, starb 1 Patient (2%) in Remission an plötzlichem Herztod.
  • Von 14 Patienten mit positivem EOT-PET/CT hatten 7 (50 %) eine nicht nachweisbare ctDNA, und bei keinem von ihnen trat eine Krankheitsprogression auf, was darauf hindeutet, dass die MRD-Untersuchung zusätzliche Untersuchungen überflüssig gemacht haben könnte.
  • Umgekehrt hatten Patienten mit positivem PET/CT, die eine Progression aufwiesen, ausnahmslos nachweisbare ctDNA im EOT, was auf die Nützlichkeit der MRD zur Beurteilung von PET/CT-Ergebnissen hinweist.
  • Das 2-Jahres-PFS für Patienten mit nachweisbarer vs. nicht nachweisbarer MRD am EOT betrug 33% vs. 98% (p<0,0001, Abb. B).
  • Die PFS-Hazard-Ratio für MRD betrug bei EOT 35,7 gegenüber 3,1 bei PET/CT.

Fazit

Zur Beurteilung des Ansprechens auf die PET/CT-Untersuchung sind laut den Studienautoren bei aggressiven B-Zell-Lymphomen häufig zusätzliche Tests und Verfahren zur Beurteilung des Remissionsstatus erforderlich. Die Einleitung einer Salvage-Therapie ohne Entscheidung bei Patienten, die in der EOT-PET/CT keine CR erreichen, führt zu einer Übertherapie. Angesichts der höheren Spezifität und PPV der EOT-MRD schlagen wir eine integrierte Strategie zur Beurteilung des Ansprechens vor, die diese Methoden kombiniert, um unnötige zusätzliche Tests und Überbehandlungen zu vermeiden.

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