AML: Investigational Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Upcoming Therapies in Newly Diagnosed and Relapsed/Refractory AML

Link to Abstracts AML: Investigational Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Upcoming Therapies in Newly Diagnosed and Relapsed/Refractory AML

 

  • 55 Selinexor in Combination with Venetoclax and Azacitidine for Newly Diagnosed (ND) Unfit Acute Myeloid Leukemia (AML): A Multicenter, Open-Label Prospective Study
  • 56 Preliminary Safety and Efficacy of Venetoclax and Selinexor in Combination with Chemotherapy in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia: Selclax
  • 57 A First-in-Human Phase 1 Study of the Menin-KMT2A (MLL1) Inhibitor JNJ-75276617 in Adult Patients with Relapsed/Refractory Acute Leukemia Harboring KMT2A or NPM1 Alterations
  • 58 Early Results of the Phase I/II Study Investigating the All-Oral Combination of the Menin Inhibitor Revumenib (SNDX-5613) with Decitabine/Cedazuridine (ASTX727) and Venetoclax in Acute Myeloid Leukemia (SAVE)
  • 59 TIM-3 Inhibitor Sabatolimab for Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) with Measurable Residual Disease (MRD) Detected after Allogeneic Stem Cell Transplantation (AlloSCT): Preliminary Findings from the Phase Ib/II Stimulus-AML2 Study
  • 60 Overcoming Venetoclax (Ven) Resistance through Glutamine (Gln) Depletion: Final Analysis of the Phase 1 Trial of Ven and Pegcrisantaspase (PegC) Combination in Relapsed and Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML)
Li Yang, Fangli Chen, Hong Liang, et al.

55 Selinexor in Combination with Venetoclax and Azacitidine for Newly Diagnosed (ND) Unfit Acute Myeloid Leukemia (AML): A Multicenter, Open-Label Prospective Study

SAV-Schema sicher und wirksam mit ermutigenden kompletten Ansprechraten

Selinexor hat in verschiedenen Phase-1/2-Studien eine vielversprechende Verträglichkeit und klinische Aktivität bei der AML gezeigt. Die Dreifachtherapie mit Selinexor, Venetoclax und Azacytidin (SAV) hat in der Praxis gute Ergebnisse bei AML-Patienten mit schweren Komorbiditäten gezeigt. Um die Wirksamkeit und Sicherheit weiter zu untersuchen, haben die Autoren eine prospektive Studie (NCT05736965) zur Evaluierung des SAV-Schemas bei Patienten mit ND-AML, die nicht für eine intensive Therapie geeignet sind, konzipiert.

Studienanlage

  • Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit bei ND-AML-Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet waren und mit einem Dreifachregime an 6 Standorten behandelt wurden.
  • In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet waren, >75 Jahre alt waren, erhebliche Komorbiditäten aufwiesen, einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von <3 hatten, eine Organfunktionsstörung aufwiesen oder eine intensive Chemotherapie abgebrochen hatten.
  • Die primären Endpunkte der Studie waren die Rate des kompletten Ansprechens (CR)/des kompletten Ansprechens mit unvollständiger Zählung (CRi) und die Gesamtansprechrate (ORR). Das Ansprechen wurde nach den ELN2022-Kriterien beurteilt.
  • Die Patienten erhielten das folgende Behandlungsschema: Selinexor 60 mg an den Tagen 3, 10 und 17; Azacitidin 75 mg/m2 an den Tagen 1-3, 8-9 und 15-16; Venetoclax 100 mg an Tag 1, 200 mg an Tag 2 und 400 mg an den Tagen 3 bis 14. Jeder Behandlungszyklus dauerte 28 Tage.
  • Patienten, die gemäß den Behandlungsrichtlinien des Zentrums eine CR, CRh oder CRi erreichten, kamen zu jedem Zeitpunkt für eine Transplantation in Frage. Die übrigen Patienten erhielten die SAV-Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer nicht tolerierbaren Toxizität.

Baseline:

  • Es wurden insgesamt 20 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 16 eine de novo oder therapieinduzierte AML und 4 eine sekundäre AML mit einem myelodysplastischen Syndrom in der Vorgeschichte hatten.
  • Tabelle 1 im Originalabstract zeigt die Ausgangscharakteristika und das Ansprechen der neu diagnostizierten AML-Patienten.
  • Das mittlere Alter der 20 Patienten betrug 64 Jahre (Spanne: 28-80) und die meisten hatten eine Hochrisikoerkrankung: 12/20 (60%) hatten ein intermediäres Risiko und 8/20 (40%) hatten ein negatives Risiko nach den ELN-2022-Kriterien.
  • Zusätzlich hatten 4/20 (20%) der Patienten eine therapieinduzierte AML, 6/20 (30%) waren >75 Jahre alt, 12/20 (60%) hatten >2 molekulare Hochrisikomutationen und ein signifikanter Anteil hatte hohe Blastenzahlen.

Behandlungsergebnisse

  • Alle Patienten haben mindestens 1 Behandlungszyklus (Bereich: 1-4) abgeschlossen.
  • Im Einzelnen hat 1 Patient 4 Zyklen, 2 Patienten 3 Zyklen und 7 Patienten 2 Zyklen abgeschlossen.
  • Die restlichen 10 Patienten haben gerade ihren ersten Behandlungszyklus und die Auswertung abgeschlossen.
  • Bis auf einen Patienten mit Krankheitsprogression (PD) befinden sich alle anderen Patienten noch in Behandlung.
  • Mit zunehmender Behandlungsdauer kann die Tiefe der Remission bei den Patienten weiter zunehmen.
  • Die CR/CRi-Raten und ORR-Raten in den ELN-2022-Risikogruppen für alle Patienten, die Gruppe mit mittlerem Risiko und die Gruppe mit ungünstigem Risiko waren wie folgt: 80% (16/20) und 90% (18/20), 75% (9/12) und 91,7% (11/12), 87,5% (7/8) und 87,5% (7/8).
  • Im Vergleich dazu zeigten die VIALE-A-Daten eine CR/CRi-Rate von 52,9% für Patienten mit ungünstigem Risiko, was auf eine höhere Remissionsrate in dieser Studie hindeutet.
  • Bisher waren 3 Patienten MRD-negativ.

Verträglichkeit

  • Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder höher, die bei >10% der Patienten in der Dreifachtherapie auftraten, waren Thrombozytopenie (35%), Neutropenie (35%) und Infektionen (15%).
  • Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse vom Grad 1-2 waren Anämie, Übelkeit, Müdigkeit, Anorexie und Hyponatriämie.
  • Alle unerwünschten Ereignisse konnten durch Dosisanpassungen und supportive Therapie behandelt und verbessert werden.

Fazit

Das SAV-Schema erwies sich laut den Studienautoren als sicher und wirksam mit ermutigenden kompletten Ansprechraten bei neu diagnostizierten AML-Patienten, insbesondere bei Patienten mit ungünstigem Risiko. Weitere Studien und korrelative Analysen werden derzeit durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit des SAV-Schemas im Detail zu untersuchen.

Sara Zarnegar-Lumley, Seth E. Karol, Stanley Pounds, et al.

56 Preliminary Safety and Efficacy of Venetoclax and Selinexor in Combination with Chemotherapy in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia: Selclax

Venetoclax und Selinexor mit FLA(G)-Chemotherapie gut verträgliche Kombination bei pädiatrischen und AYA-Patienten mit R/R-AML

Die Überlebensraten von Kindern und Jugendlichen/jungen Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (R/R AML) sind laut den Studienautoren nach wie vor schlecht. Frühere klinische Studien haben gezeigt, dass der selektive Kernexportinhibitor Selinexor und der BCL2-Inhibitor Venetoclax in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern mit R/R AML sicher und wirksam sind (NCT02212561, NCT03194932). Allerdings sind viele Patienten gegenüber diesen Kombinationen refraktär.

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Selinexor und Venetoclax synergistisch wirken und dass Selinexor die Resistenz gegen Venetoclax aufheben kann. Ziel der Autoren war es daher, das Toxizitätsprofil zu charakterisieren und die vorläufige Aktivität von Venetoclax und Selinexor in Kombination mit einer Chemotherapie bei pädiatrischen und AYA-Patienten mit R/R AML zu untersuchen. Sie berichten über die Ergebnisse der Dosis-Eskalationsphase der klinischen Studie SELCLAX (NCT04898894).

Studiendesign

  • SELCLAX ist eine Phase-I- und Extensions-Kohortenstudie zu Selinexor und Venetoclax in Kombination mit Chemotherapie bei pädiatrischen und AYA-Patienten mit R/R AML.
  • Einschlusskriterien für die Dosis-Eskalationsphase waren ein Alter unter 30 Jahren, eine ausreichende Organfunktion und ein guter Performance-Status, ein primär refraktäres, frühes erstes Rezidiv (< 12 Monate nach Erstdiagnose), ein refraktäres und refraktäres Rezidiv, ein Rezidiv nach Transplantation oder ein zweites oder höheres Rezidiv bei AML oder akuter Leukämie unklarer Abstammung (ALAL).
  • Der primäre Endpunkt war die Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von Venetoclax und Selinexor in Kombination mit Chemotherapie.
  • In der Dosis-Level-1-Kohorte (DL1) wurde Venetoclax in einer Dosis von 360 mg/m2 (maximal 600 mg) an den Tagen 1-21 in Kombination mit Selinexor in einer Dosis von 40 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 verabreicht.
  • In Dosisstufe 2 (DL2) wurde Venetoclax wie in DL1 dosiert und Selinexor in einer Dosierung von 40 mg/m2 zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 3, 8, 10, 15, 17 verabreicht.
  • Die Chemotherapie (Fludarabin 30 mg/m2, Cytarabin 2 g/m2 ± Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor 5 mcg/kg [FLA(G)]) wurde an den Tagen 16-20 verabreicht.
  • Das Ansprechen wurde anhand des prozentualen Anteils der Blasten im peripheren Blut an Tag 8 und 15 sowie im Knochenmark an Tag 15 und am Ende des Zyklus beurteilt.
  • Jeder Patient mit einer zweifachen (100-fachen) Reduktion der messbaren Resterkrankung (MRD) zwischen dem Ausgangswert und Tag 15 wurde als "Exceptional Responder" (ER) bezeichnet.
  • Nach Ermessen des behandelnden Arztes konnten ER-Patienten die Venetoclax-Therapie mit zusätzlichem Selinexor bis Tag 28 fortsetzen (DL1: Tag 22; DL2: Tag 22, 24); FLA(G) konnte entweder weggelassen oder an den Tagen 30-34 gegeben werden; das Weglassen von FLA(G) galt als nicht auswertbar (NE) für die dosislimitierende Toxizität (DLT).
  • Die auswertbaren Patienten wurden auf DLT untersucht und die Dosis wurde in einem Rolling-Six-Design eskaliert.

Behandlungsergebnisse DLT/ Verträglichkeit

  • Es wurden 15 Patienten (im Alter von 3-17 Jahren) mit R/R AML (n=14) oder ALAL (n=1) in die Dosis-Eskalationsphase eingeschlossen (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Fast alle Patienten wiesen zytomolekulare Hochrisikomerkmale auf: KMT2A reassortiert (n=5), NUP98 reassortiert (n=5), -7/del(7) (n=3) oder FUS::ERG (n=1).
  • Sieben Patienten wurden in die DL1-Kohorte aufgenommen (ein NE, ersetzt); acht Patienten wurden in die DL2-Kohorte aufgenommen (zwei NE, ersetzt).
  • In der DL1-Kohorte wurde über eine DLT berichtet, bei der eine Anorexie des Grades 3 auftrat, die eine nasogastrale Ernährung erforderlich machte; dies wurde jedoch durch eine Vorgeschichte von Anorexie, Mukositis und schlechte Zähne, die Extraktionen und Restaurationen erforderlich machten, mitverursacht.
  • In DL2 trat bei einem Patienten eine hämatologische DLT auf, bei der die absolute Neutrophilenzahl von über 500/uL und die Thrombozytenzahl von über 25.000/uL am Tag 43 nach Beginn der FLA(G) nicht wieder erreicht wurden.
  • Bei den anderen fünf auswertbaren Patienten in DL2 traten keine DLTs auf und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (UE) berichtet.
  • Die häufigste UE vom Grad 3 oder 4 war eine febrile Neutropenie (16,7%).

Behandlungsergebnisse

  • Von den auswertbaren Patienten erreichten fünf von zwölf (41,7 %) ein komplettes Ansprechen (CR) oder ein komplettes Ansprechen mit unvollständiger Erholung der Zellzahl (CRi).
  • Ein Patient war an Tag 15 bei DL2 ein ER und erhielt kein FLA(G), daher war dieser Patient für die DLT-Auswertung nicht auswertbar.
  • Sechs Patienten erhielten nach der Protokolltherapie eine Blutzelltransplantation, von denen fünf heute noch leben.

Fazit

Venetoclax und Selinexor mit FLA(G)-Chemotherapie ist laut den Studienautoren eine gut verträgliche Kombination bei pädiatrischen und AYA-Patienten mit R/R-AML. Bei einigen Patienten, einschließlich Patienten mit primär refraktärer oder früh rezidivierter AML, wurde eine frühe Aktivität dieses Kombinationsschemas beobachtet.

Elias Jabbour, Emma Searle, Maher Abdul-Hay, et al.

57 A First-in-Human Phase 1 Study of the Menin-KMT2A (MLL1) Inhibitor JNJ-75276617 in Adult Patients with Relapsed/Refractory Acute Leukemia Harboring KMT2A or NPM1 Alterations

Vielversprechende antileukämische Aktivität

JNJ-75276617 ist ein potenter und selektiver Inhibitor der Interaktion zwischen dem Gerüstprotein Menin und der Methyltransferase KMT2A mit präklinischer Aktivität in KMT2A-arrangierten oder NPM1-mutierten Leukämiezelllinien und primären Leukämie-Patientenproben in vitro und in vivo (Kwon 2022). Die Autoren berichten über erste Daten zur Untersuchung von JNJ-75276617 bei erwachsenen Teilnehmern (pts) mit R/R akuter Leukämie, die KMT2A-Veränderungen (Rearrangements, Amplifikationen oder partielle Tandemduplikationen) oder NPM1-Mutationen aufweisen.

Studiendesign (NCT04811560)

  • Es handelt sich um eine laufende, multizentrische, offene Phase-1-Dosisfindungsstudie.
  • Patienten in der Dosisfindungsphase erhalten JNJ-75276617 oral in einem 28-tägigen Zyklus.
  • Ab dem 8. April 2023 wurden mehrere Dosisstufen >15 mg entweder in einem einmal täglichen oder zweimal täglichen (BID) Dosierungsschema untersucht.
  • Die Nebenwirkungen wurden gemäß CTCAE v5.0 klassifiziert. Das Ansprechen wurde vom Prüfarzt gemäß ELN2017 beurteilt. Vorläufige Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und PD werden hier berichtet, wobei der Schwerpunkt auf der Wirksamkeit bei höheren Dosierungen mit >3 behandelten Patienten liegt.

Baseline

  • Achtundfünfzig Patienten erhielten JNJ-75276617. Das mediane Alter betrug 63 (Bereich: 19-83) Jahre; 56 Patienten (97%) hatten R/R AML und 2 (3%) hatten R/R ALL.
  • Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 2 (Bereich: 1-7), darunter 10 (17%) Patienten mit einer vorangegangenen allogenen Stammzelltransplantation.
  • Eine KMT2A- oder NPM1-Veränderung lag bei 33 (57%) bzw. 25 (43%) Patienten vor.

Verträglichkeit

  • Dreißig (52%) Patienten erlitten >1 therapiebedingte AE (TRAE), am häufigsten das Differenzierungssyndrom (DS) (8 [14%]).
  • TRAEs vom Grad >3 wurden bei 17 (29%) Patienten beobachtet; bei >2 wurden Neutropenie (6 [10%]), Anämie und Thrombozytopenie (jeweils 4 [7%]), DS (3 [5%]) sowie ALT- und AST-Erhöhung (jeweils 2 [3%]) berichtet.
  • Dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) wurden bei 5 (9%) Patienten beobachtet, wobei DS (2 [3%]) die einzige DLT war, die bei >2 Patienten berichtet wurde.

Behandlungsergebnisse

  • Eine Reduktion der Krankheitslast im Knochenmark (BM) wurde bei 26 (63%) der 41 Patienten mit Krankheitsbewertungsdaten beobachtet (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Davon wurde bei 16 (39%) Patienten eine Reduktion der Blastenzahl im Knochenmark um 50% beobachtet.
  • In der höchsten Dosisstufe mit >3 Patienten (90 mg BID; n=8) betrug die ORR (>PR) 50% (n=4), wobei alle Responder weiter ansprachen (Abbildung 2).
  • Diese Responder (2 NPM1-, 2 KMT2A-modifiziert) erreichten CR (1 Pat.), CRh (1 Pkt.) und CRi (2 Pat.).
  • In einer Überprüfung höherer Dosierungen bei 3 Patienten (45 mg BID; n=20) lag die ORR bei 40% (n=8), wobei 7 Responder weiter ansprachen (Abbildung 2).
  • Diese Responder (5 NPM1-, 3 KMT2A-verändert) erreichten CR (3 Pat.), CRh (1 Pat.), CRi (3 Pat.) und PR (1 Pat.); mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (>PR) 1. 81 Monate (1,0-3,3; n=8); Zeit bis CR, CRh oder CRi 1,77 Monate (1,0-3,3; n=7); und Zeit bis CR 2,79 Monate (1,8-2,9; n=3).
  • In allen Kohorten gab es 12 Responder, darunter 1 MRD-negative CR.
  • Ein Responder brach die Behandlung ab, um sich einer allogenen Transplantation zu unterziehen.
  • 8 Responder setzten die Behandlung fort, darunter 2 Patienten in Zyklus 9.
  • Vorläufige PD-Daten aus unfraktioniertem Knochenmark und/oder PBMC in gepaarten Proben von Respondern (n=12) zeigen eine biologische Aktivität, die durch eine Abnahme der Expression (mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert, berechnet als [on-tx-baseline]/baseline[range]) von Menin-KMT2A-Zielgenen (MEIS1 -0. 42 [-1,0-9,0]; HOXA9 -0,03 [-1,0-21,7]; FLT3 18,6 [-1,0-425]) und Induktion von Genen, die mit der Differenzierung assoziiert sind (ITGAM 55,0 [-0,93-1467]; MNDA 5,9 [-1,0-83,5]).
  • Im Vergleich zum Ausgangswert war der Prozentsatz der KMT2A-veränderten Zellen oder der NPM1-Varianten-Allel-Frequenz (VAF) bei den Respondern reduziert, mit einer Reduktion der KMT2A-veränderten Zellen mittels Break-Apart-FISH-Sonde von 59,2% im Ausgangswert auf 8,1% nach der Behandlung und der NPM1-VAF mittels myeloischem Gen-NGS-Panel von 13,1% im Ausgangswert auf 2,8% nach der Behandlung.

Fazit

Die Dosis-Eskalation von 75276617ALE1001 ist im Gange, wobei die RP2D(s) laut den Studienautoren noch zu bestimmen sind. Die Patienten in der Dosis-Eskalation erhalten JNJ-75276617 für die identifizierten RP2D(s). Vorläufige Ergebnisse dieser FIH Phase-1-Studie zeigen, dass JNJ-75276617 als Monotherapie ein akzeptables Sicherheitsprofil, eine vielversprechende antileukämische Aktivität und eine sich abzeichnende biologische Aktivität aufweist, die mit dem vorgeschlagenen Wirkmechanismus bei Patienten mit akuter R/R-Leukämie mit KMT2A- oder NPM1-Veränderungen übereinstimmt.

Ghayas C. Issa, Branko Cuglievan, Courtney D. DiNardo, et al.

58 Early Results of the Phase I/II Study Investigating the All-Oral Combination of the Menin Inhibitor Revumenib (SNDX-5613) with Decitabine/Cedazuridine (ASTX727) and Venetoclax in Acute Myeloid Leukemia (SAVE)

Kombination mit kzeptabler Sicherheit und hoher Wirksamkeit

Die Interaktion von Menin mit der Lysin-Methyltransferase 2A (KMT2A) ist laut den Studienautoren eine Abhängigkeit bei akuter Leukämie, die entweder durch ein Rearrangement der Gene KMT2A (KMT2Ar) oder Nucleoporin 98 (NUP98r) oder durch eine Mutation des Gens Nucleophosmin-1 (NPM1mt) verursacht wird.

  • Der Menin-Inhibitor Revumenib (vormals SNDX-5613) ist ein potenter, oral verabreichter, selektiver Inhibitor der Menin-KMT2A-Interaktion mit nachgewiesener Sicherheit und klinischer Aktivität bei hochrefraktären akuten Leukämien (Issa GC, Nature 2023).
  • KMT2Ar- oder NPM1mt-Leukämien reagieren sehr empfindlich auf die Induktion von Apoptose durch BCL2-Inhibition, und die duale Hemmung von Bcl-2 und Menin führte zu einer synergistischen Aktivität in KMT2Ar- oder NPM1mt-Leukämiemodellen (Carter BZ, Blood 2021).

Daher haben die Autoren eine Phase I/II Studie mit der Kombination von Revumenib, Venetoclax und dem Hypomethylierungsmittel ASTX727 bei Kindern und Erwachsenen mit rezidivierter/refraktärer (R/R) akuter myeloischer Leukämie (AML) durchgeführt (NCT05360160).

Studienanlage

  • Patienten (pts) mit R/R AML oder myeloischer akuter Mischlinien-Leukämie (MPAL) im Alter von 12 Jahren und älter waren teilnahmeberechtigt.
  • Die Dosiseskalation erfolgte nach einem 3+3-Schema.
    • ASTX727 (Decitabin/Cedazuridin) wurde in einer Dosierung von 35 mg/100 mg PO täglich an den Tagen 1-5 verabreicht,
    • Venetoclax in einer Dosierung von 400 mg (Zieldosis) PO täglich an den Tagen 1-14 und
    • Revumenib in einer Dosierung von 113 mg PO Q12h (Dosislevel [DL] 0) oder 163 mg PO Q12h (DL 1), verwendet in Phase II Monotherapie) an den Tagen 1-28 zusammen mit entweder Posaconazol oder Voriconazol (starke CYP3A4-Inhibitoren, zur antimykotischen Prophylaxe).
  • Die Fortsetzung der Revumenib-Monotherapie ist für 1 Jahr nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) vorgesehen.
  • In der ersten pt-Kohorte wurde am Tag 14 von Zyklus 1 und am Ende des Zyklus eine Knochenmarkuntersuchung durchgeführt, um eine frühe morphologische Remission zu erkennen und zukünftige Dosisanpassungen zu bestimmen.

Baseline

  • Es waren 8 Patienten eingeschlossen, 6 in DL0 und 2 in DL1.
  • Das Durchschnittsalter betrug 27 Jahre (12-62 Jahre), darunter 2 Kinder (12 und 16 Jahre), 5 mit KMT2Ar, 2 mit NUP98r und 1 mit NPM1mt.
  • Ein Patient hatte MPAL und ein Patient hatte eine Knochenmarkerkrankung und eine extramedulläre Erkrankung.
  • Der Median der vorherigen Therapielinien lag bei 2,5 (Bereich 1-4), 5 Patienten (63%) hatten zuvor Venetoclax erhalten, 5 Patienten (63%) hatten zuvor einen Hypomethylierer erhalten, 5 Patienten (63%) hatten zuvor eine HSCT erhalten und 1 Patient hatte zuvor einen Menininhibitor erhalten.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) aller Grade bei >25% der Patienten waren febrile Neutropenie (63%), Hyperphosphatämie (63%), Übelkeit (63%) und AST/ALT-Erhöhung (25%).
  • TRAEs vom Grad >3 waren febrile Neutropenie (63%), verminderte Thrombozytenzahl (25%) und verminderte Neutrophilenzahl (25%).
  • In DL0 kam es zu einer dosislimitierenden Toxizität (DLT), einer prolongierten Thrombozytopenie und einer Neutropenie vom Grad 4 (die nach Absetzen der Dosis korrigiert wurde), was zur Aufnahme von 3 weiteren Patienten und zur Eskalation in DL1 führte, da keine weiteren DLTs festgestellt wurden (1/6 Patienten mit DLT).
  • Die Patienten in DL1 (N=2) haben die DLT-Phase nicht abgeschlossen.
  • Es gab keine Todesfälle durch TRAEs.
  • Es wurde keine QTc-Verlängerung von Grad 3 oder höher beobachtet.
  • Zwei Patienten hatten ein Grad 2 Differenzierungssyndrom (nur Knochenschmerzen), das mit Steroiden behandelt wurde.
  • Ein Patient (NUP98r) hatte am Ende von Zyklus 1 eine asymptomatische Leukozytose mit Neutrophilie, Monozytose, Abnahme der peripheren Blasten, Abnahme der Knochenmarkblasten von 66% auf 8% und Persistenz von NUP98r bei 90% mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, was auf eine Differenzierung hinweist.

Behandlungsergebnisse

  • Sieben der acht Patienten zeigten ein Ansprechen und alle sieben erreichten eine morphologische Remission (Gesamtansprechrate 100%) (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Zu den besten erreichten Ansprechraten gehörten eine komplette Remission (CR) bei 1 Patienten (einschließlich Verschwinden der extramedullären Erkrankung), eine CR mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) bei 1 Patienten, eine CR mit unvollständiger Erholung der Thrombozytenzahl (CRp) bei 3 Patienten, ein partielles Ansprechen (PR) bei 1 Patienten und ein morphologisch leukämiefreier Zustand (MLFS) bei 1 Patienten.
  • Eine messbare Resterkrankung war bei 3 von 7 Patienten (43%) durch die Flussrate nicht nachweisbar (Sensitivität 10-4).
  • Drei Patienten wurden nach Ansprechen auf die HSCT gewechselt, 2 Patienten befinden sich in anhaltender Remission, 1 Patient hat mit der Erhaltungstherapie begonnen und 1 Patient ist vor Beginn der Erhaltungstherapie an Transplantationskomplikationen verstorben.
  • Die Rekrutierung ist noch nicht abgeschlossen, aktuelle Daten werden vorgelegt.

Fazit

Die ersten Ergebnisse deuten laut den Studienautoren auf eine akzeptable Sicherheit und hohe Wirksamkeit dieser Kombination bei myeloischen Leukämien mit KMT2Ar oder NPM1mt oder NUP98r hin. Die Studie wird fortgesetzt, um die empfohlene Phase-2-Dosis zu bestimmen und die Verabreichung dieser Kombination zu optimieren.

Robert Zeiser, Raynier Devillier, Maria Caterina Mico, et al.

59 TIM-3 Inhibitor Sabatolimab for Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) with Measurable Residual Disease (MRD) Detected after Allogeneic Stem Cell Transplantation (AlloSCT): Preliminary Findings from the Phase Ib/II Stimulus-AML2 Study

Vorläufige Wirksamkeit vielversprechend

Die AlloSCT ist eine potenziell kurative Behandlung für Patienten mit AML. Allerdings hat sich die Persistenz der MRD nach der Transplantation laut den Studienautoren als Risikofaktor für einen Rückfall erwiesen. In diesem Zusammenhang wird der Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt (GvL) als einer der wichtigsten Mechanismen zur Kontrolle der Krankheit nach der Transplantation anerkannt. Sabatolimab ist eine neuartige Immuntherapie, die auf den immun-myeloischen Regulator TIM-3 sowohl auf Immunzellen als auch auf leukämische Blasten abzielt und möglicherweise den GvL-Effekt verstärken kann. STIMULUS-AML2 (NCT04623216) ist eine offene, multizentrische Phase-Ib/II-Studie, die Sabatolimab allein oder in Kombination mit Azacitidin als präemptive Therapie bei Patienten mit AML untersucht, die nach alloSCT eine komplette Remission (CR) mit positiver MRD (MRD+) aufweisen. Die Autoren berichten hier über vorläufige Daten zur Sicherheit der Monotherapie mit Sabatolimab in zwei Dosierungen (400 mg oder 800 mg intravenös [IV] alle 4 Wochen [Q4W]).

Studiendesign

  • Für die Sicherheitsprüfung in Frage kamen Erwachsene (>18 Jahre [y]) mit de novo oder sekundärer AML, die nach alloSCT eine CR erreicht hatten, aber zu einem beliebigen Zeitpunkt >Tag (T) 60 nach alloSCT (Protokoll modifiziert von MRD+ D100-365 nach alloSCT; 24. März 2022) und >2 Wochen nach Absetzen der immunsuppressiven Therapie MRD+ aufwiesen.
  • Die MRD wurde zu Beginn der Studie lokal mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR; 12 Patienten: NPM1 und/oder WT1, 8; IDH2, 2; andere, 2), Multiparameter-Durchflusszytometrie (MFC; 6 Patienten), sowohl PCR als auch MFC (1 Patient) und CD34+-Chimärismus (2 Patienten) bestimmt.
  • In dieser Sicherheitsstudie erhielten erwachsene Patienten Sabatolimab als Monotherapie in einer Dosis von 400 mg oder 800 mg intravenös in jedem 28-tägigen Zyklus.
  • Der primäre Endpunkt war das Auftreten von behandlungsbedingter dosislimitierender Toxizität (DLT), einschließlich akuter Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und chronischer GvHD während der ersten beiden Zyklen.

Baseline

  • Insgesamt wurden 21 Patienten in die Sicherheitsstudie eingeschlossen (10 bei 400 mg; 11 bei 800 mg).
  • Das Durchschnittsalter lag bei 59 Jahren. Zum Zeitpunkt der AML-Diagnose hatten kohortenübergreifend 8, 9 bzw. 4 Patienten ein günstiges, intermediäres bzw. ungünstiges genetisches Risiko (European LeukemiaNet 2017).
  • Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (26. April 2023) befanden sich in der 400-mg-Kohorte noch 3 Patienten in Behandlung und 7 Patienten hatten die Behandlung aufgrund eines Krankheitsrückfalls abgebrochen.
  • In der 800-mg-Kohorte waren 4 Patienten noch in Behandlung und 7 hatten die Behandlung abgebrochen (5 aufgrund eines Rückfalls, 1 aufgrund eines unerwünschten Ereignisses [AE], 1 aufgrund einer neuen Therapie) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Verträglichkeit

  • In allen Kohorten trat nach der ersten Infusion von 800 mg Sabatolimab eine Myokarditis Grad (G) 3 auf, die sich noch am selben Tag erholte oder zurückbildete, woraufhin Sabatolimab abgesetzt wurde.
  • Die Sicherheitsdaten sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
  • Bei 16 (76,2%) bzw. 8 (38,1%) Patienten traten G- bzw. G3-Unverträglichkeiten auf.
  • Es gab keine Fälle von GvHD oder immunbezogenen AEs, 2 Fälle von G3-Neutropenie und 1 Fall von G3-Thrombozytopenie.
  • G3-Neutropenie und G3-Thrombozytopenie bei demselben Patienten unter 400 mg wurden als behandlungsbedingt angesehen, und der Patient erlitt später einen Rückfall.
  • Unter 400 mg traten bei 2 Patienten nach dem DLT-Beobachtungszeitraum (>3 Zyklen) und bei 2 Patienten unter 800 mg während des DLT-Beobachtungszeitraums schwerwiegende SUEs auf (G3-Myokarditis [1 Patient] und Rezidiv mit Beteiligung des zentralen Nervensystems [1 Patient]).
  • Es gab 5 Todesfälle, alle bei 400 mg und im Zusammenhang mit der Studienindikation (AML).

Behandlungsergebnisse

  • Ein vorläufiger Indikator für die Wirksamkeit ist, dass 7 Patienten zum Zeitpunkt des Cut-offs noch in Behandlung und in CR waren.
  • Bei 400 mg hatten 2 Patienten bzw. 1 Patient 14 bzw. 15 Behandlungszyklen (>1 Jahr) erhalten.
  • Bei 800 mg hatten 1 Patient 5 Zyklen, 1 Patient 6 Zyklen und 2 Patienten 7 Zyklen erhalten.
  • Bei 400 mg erlitten 7 Patienten einen Rückfall: 2 Patienten nach Zyklus 1, 2 Patienten nach Zyklus 2, je 1 Patient nach Zyklus 3, 4 und 7.
  • Bei 800 mg erlitten 5 Patienten einen Rückfall: 1 Patient nach Zyklus 1, 2 Patienten nach Zyklus 2, 1 Patient nach Zyklus 3 und 1 Patient nach Zyklus 5.

Fazit

Die Monotherapien Sabatolimab 400 mg und 800 mg waren bei erwachsenen Patienten mit AML in hämatologischer CR mit MRD+ nach alloSCT gut verträglich. Zytopenien traten nur in geringem Ausmaß auf, waren in der Regel G1-2 und meist mit einem drohenden Rezidiv assoziiert. Wichtig ist, dass keine Fälle von GvHD oder immunbedingten AEs berichtet wurden, die bei Checkpoint-Inhibitoren häufig auftreten. Die vorläufige Wirksamkeit war laut den Studienautoren vielversprechend: 30% der Patienten mit 400 mg waren nach mehr als 1 Jahr Behandlung noch in CR (längere Nachbeobachtungszeit >1 Jahr), und die Daten könnten auf ein verzögertes Auftreten des Rezidivs hindeuten.

Yuchen Liu, Dominique Bollino, Osman M Bah, et al.

60 Overcoming Venetoclax (Ven) Resistance through Glutamine (Gln) Depletion: Final Analysis of the Phase 1 Trial of Ven and Pegcrisantaspase (PegC) Combination in Relapsed and Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML)

Neuartiges Regime VenPegC kann bei einigen stark vorbehandelten R/R-AML-Patienten eine komplette Remission induzieren

Venetoclax-basierte Therapien stellen einen Fortschritt in der Erstlinienbehandlung der AML dar. Allerdings treten laut den Studienautoren häufig Resistenzen auf, und die Wirksamkeit von Ven-Therapien bei der R/R-AML war bisher weniger vielversprechend. Die Autoren berichteten, dass die in vitro und in vivo durch die lang wirksame Erwinia-Asparaginase PegC induzierte Abreicherung von Gln die Proliferation von AML mit komplexem Karyotyp (CK) hemmt und die antiapoptotische Wirkung des Ven-vermittelten Antagonismus von Bcl-2 synergistisch verstärkt, indem sie die Expression von Proteinen wie Mcl-1, deren Translation Cap-abhängig ist, reduziert. Sie berichten über die Endergebnisse ihrer klinischen Phase-1-Studie (NCT04666649) mit VenPegC zur Behandlung der R/R AML, einschließlich Patienten (pts), die zuvor mit Ven behandelt wurden.

Studiendesign

  • Die Patienten erhielten 400 mg Ven an den Tagen D1-28 und PegC (500, 750, 1000 IU/m2 in den Kohorten 1-3, IV) an den Tagen D1 und D15 im Abstand von 4 Wochen (wk).

Baseline

  • Bis zum 31. Juli 2023 waren 26 Patienten eingeschlossen, von denen 24 mindestens eine Dosis PegC erhalten und 17 mindestens einen PegC-Zyklus (2 Dosen) abgeschlossen hatten.
  • Das mediane Alter betrug 61 Jahre (24-79), 16 (62%) waren weiblich, 9 (35%) hatten CK-AML und 5 (19%) TP53-Mutationen, 18 (69%) waren zuvor mit Ven. behandelt worden.
  • Der Median der Vortherapielinien lag bei 2 (Bereich 1-5). In Kohorte 1 wurde keine RLT beobachtet (n=3).
  • Kohorte 2 wurde aufgrund einer transienten asymptomatischen Hypertriglyceridämie auf 6 Patienten erweitert.
  • Zwei Patienten in Kohorte 3 (n=3) entwickelten eine Hyperbilirubinämie Grad 3, die als RLT diagnostiziert wurde.
  • Die Erweiterungskohorte umfasste 11 Patienten, die ambulant mit MTD/RP2D (PegC 750 IE/m2 plus Ven 400 mg) behandelt wurden, ohne dass eine stationäre Aufnahme erforderlich war.
  • In der gesamten Studienpopulation wurden keine Pankreatitis, thrombo-hämorrhagische Ereignisse oder stille Inaktivierung beobachtet.

Behandlungsergebnisse

  • Die Gesamtansprechrate (ORR) für Patienten, die >1 Zyklus PegC erhielten, betrug 47% (8/17), Abb. 1.
  • Die CR+ CRh+CRi-Rate betrug 29% (5/17);
  • 1 Patient hatte eine partielle Remission mit vollständiger Erholung der Blutzellen und erhält derzeit Zyklus 6; 2 Patienten hatten eine stabile Erkrankung.
  • Vier Patienten zeigten eine hämatologische Besserung. Zwölf (71%) Patienten, die >1 Zyklus PegC erhielten, wurden zuvor mit Ven behandelt und waren Ven-refraktär.
  • Die ORR bei Ven-refraktären Patienten betrug 42% (5/12); von den 5 Patienten mit RAS- oder PTPN11-Mutation, die zuvor mit Ven behandelt worden waren, sprachen 60% an.
  • Bemerkenswert für die Autoren ist, dass alle Patienten (3/3) mit einer RUNX1-Mutation eine CR erreichten;
  • Patient 6 (rezidivierte AML mit NRAS/cKIT/RUNX1-Mutationen) erreichte eine MRD-negative CRh und unterzog sich einer allogenen Stammzelltransplantation (alloHSCT);
  • 12 (primär refraktäre AML mit TP53/NRAS/RUNX1-Mutationen) erreichte eine Clearance der BM-Blasten nach einer Dosis PegC und eine MRD-negative CR am Ende von Zyklus 1 und
  • 15 (post-alloHSCT-rezidivierte AML mit NRAS/PTPN11/CSF3R/RUNX1-Mutationen) erreichte eine CRi und erhielt 10 Zyklen VenPegC.
  • 31 (post-alloHSCT rezidivierte AML mit FLT3-ITD), die nach Gilteritinib eine persistierende Erkrankung hatte, erreichte eine MRD-negative CRi und wartet auf eine zweite alloHSCT.
  • Eine Nadir-Plasma-Asparaginase-Aktivität von >0,1 IU/mL wurde in Zyklus 1 bei allen Patienten erreicht, die >1 Zyklus VenPegC erhielten.
  • Alle Patienten, für die Ergebnisse vorlagen, erreichten bis zum 7. Tag einen nicht nachweisbaren Asparaginspiegel (Asn), und Asn blieb während der gesamten Studie nicht nachweisbar.
  • Die Patienten der Kohorte 1 erreichten den Gln-Nadir im Durchschnitt nach 22 Tagen nach der ersten PegC-Behandlung, verglichen mit 16 Tagen in Kohorte 2.
  • Im Allgemeinen hatten die Patienten, die eine CR erreichten, die niedrigsten absoluten Gln-Plasmaspiegel.
  • Die verfügbaren Glu- und Gln-Spiegel der Patienten, die eine CR/PR erreichten, sind in Abbildung 1 dargestellt.
  • Von den 8 untersuchten Patienten (4 Responder und 4 Non-Responder) hemmte VenPegC die cap-abhängige Translation nach einem Zyklus bei den Respondern, was durch eine verminderte Phosphorylierung von eIF4E (aktiv, pheIF4E) bei 4/4 Patienten und eine verminderte Phosphorylierung von 4EBP1 (inaktiv, ph4EBP1), einem negativen Regulator von eIF4E, bei 2/4 Patienten belegt wurde.
  • Umgekehrt war die Expression von pheIF4E und ph4EBP1 bei 3/4 bzw. 4/4 der Non-Responder erhöht (Abb. 2).

Fazit

VenPegC ist laut den Studienautoren ein neuartiges Regime, das bei einigen stark vorbehandelten R/R-AML-Patienten eine komplette Remission induzieren kann, selbst bei vorheriger Ven-Exposition. Patienten mit einer RUNX1-Mutation, deren Translation von pheIF4E abhängt, könnten von diesem Regime weiter profitieren.

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