AML: Investigational Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Novel Uses of Approved Therapeutic Agents

Link to Abstracts AML: Investigational Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Novel Uses of Approved Therapeutic Agents

 

  • 157 An Entirely Oral Regimen of Oral-Arsenic Trioxide/All-Trans Retinoic Acid/Ascorbic Acid in Newly-Diagnosed Acute Promyelocytic Leukaemia (APL): Updated Results of an Ongoing Multicentre Trial
  • 158 Phase I/II Study of Quizartinib, Venetoclax, and Decitabine Triple Combination in FLT3-ITD Mutated AML
  • 159 Final Results of the Phase Ib/II Study Evaluating Enasidenib in Combination with Venetoclax in Patients with IDH2-Mutated Relapsed/Refractory Myeloid Malignancies
  • 160 Venetoclax Plus High-Dose Cytarabine and Mitoxantrone (HAM-Ven) As Salvage Treatment for Relapsed/Refractory AML: Updated Results of the Phase-I/II SAL Relax Trial
  • 161 Acute Myeloid Leukemia Patients Who Stopped Venetoclax or/and Azacytidine for Other Reasons Than Progression Have a Prolonged Treatment Free Remission and Overall Survival. a Filo Study
  • 162 Tuspetinib Myeloid Kinase Inhibitor Safety and Efficacy As Monotherapy and Combined with Venetoclax in Phase 1/2 Trial of Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML)
Harinder Gill, Lynn Chin, et al.

157 An Entirely Oral Regimen of Oral-Arsenic Trioxide/All-Trans Retinoic Acid/Ascorbic Acid in Newly-Diagnosed Acute Promyelocytic Leukaemia (APL): Updated Results of an Ongoing Multicentre Trial

Ausschließlich orale AAA-basierte Induktionstherapie bei neu diagnostizierten APL hochwirksam und sicher

Reines orales Arsentrioxid (orale ATO-Lösung) (Arsenol®) wurde laut den Studienautoren erstmals in Hongkong formuliert. Es erreicht eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie intravenös verabreichtes ATO (i.v.-ATO). Orales ATO in Kombination mit all-trans-Retinsäure (ATRA) und Ascorbinsäure (AAA-Schema) ist in Kombination mit Chemotherapie bei rezidivierender und neu diagnostizierter APL hochwirksam. Um die therapiebedingten Toxizitäten und das langfristige Risiko eines zweiten Primärkarzinoms zu reduzieren, wird zunehmend ein chemotherapiefreies Vorgehen bevorzugt.

Studiendesign

  • Die Ziele dieser prospektiven multizentrischen Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter APL waren: 1. die Wirksamkeit und Sicherheit einer vollständig oralen AAA-Induktion im Rahmen einer risikoadaptierten Strategie zu evaluieren; 2. die molekularen Reaktionen während der oralen AAA-basierten Induktion/Konsolidierung/Erhaltung zu evaluieren.
  • Neu diagnostizierte APL-Patienten wurden anhand ihrer Leukozytenzahl in Standard- (<10 x 109/L) und Hochrisikogruppen (> 10 x 109/L) eingeteilt.
  • Standard- und Hochrisikopatienten > 65 Jahre erhielten eine AAA-Induktion mit oralem ATO (Arsenol®, Jacobson Pharma Corporation, Hong Kong) (10 mg/Tag oder 0,16 mg/kg bei Patienten < 18 Jahre, Tage 1-42), ATRA (45 mg/m2/Tag bzw. 25 mg/m2/Tag bei Patienten < 18 Jahre, in zwei Dosen aufgeteilt, Tage 1-42) und orale Ascorbinsäure (1 g/Tag bzw. 15 mg/kg/Tag bei Patienten < 18 Jahre, Tage 1-42).
  • Hochrisikopatienten < 65 Jahre erhielten zusätzlich Daunorubicin (50 mg/m2/Tag i.v. über 3 Tage).
  • Nach Erreichen der ersten kompletten Remission (CR1) erfolgte eine Konsolidierung mit AAC (Tag 1-14) alle 28 Tage für 2 Zyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit AAC (Tag 1-14) alle 8 Wochen für 12 Zyklen.
  • Eine quantitative Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit für PML::RARA mit einer Sensitivität von 10-5 wurde durchgeführt (wöchentlich während der Induktion, alle 4 Wochen während der Konsolidierung, alle 8 Wochen während der Erhaltung und danach alle 12 Wochen für 2 Jahre).
  • Für das molekulare Ansprechen wurde das normalisierte Kopienzahlverhältnis als PML::RARA-Kopienzahl/ABL-Kopienzahl definiert.
  • Die primären Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS, Zeit von der Präsentation bis zum Tod oder bis zur letzten Nachuntersuchung) und rezidivfreies Überleben (RFS, Zeit von CR1 bis zum molekularen oder hämatologischen Rezidiv, Tod oder bis zur letzten Nachuntersuchung) sowie Sicherheit (gemäß Common Toxicity Criteria for Adverse Events (AE) Version 5.0).

Baseline

  • Zwischen dem 1. Januar 2018 und dem 22. Juli 2023 wurden 5 pädiatrische/jugendliche Patienten (männlich, N=2; weiblich, N=3) mit einem medianen Alter von 12 (3-15) Jahren und 116 erwachsene Patienten (> 18 Jahre) (männlich, N=47; weiblich, N=69) mit einem medianen Alter von 49 (19-91) Jahren eingeschlossen (Standardrisiko: Kinder/Jugendliche, N=3; Erwachsene, N=87; Hochrisiko: Kinder/Jugendliche, N=2; Erwachsene, N=29).

Behandlungsergebnisse

  • Sieben Patienten (alle Hochrisikopatienten) starben vor der Induktion (intrakranielle Blutung, N=6; schweres APL-Differenzierungssyndrom, DS, mit Leukozyten >100 x109/L, N=1). 14 Patienten erhielten eine orale AAA-basierte Induktion (AAA allein, N=90; AAA+Daunorubicin, N=24), alle erreichten CR1.
  • Für die normalisierte PML::RARA Kopienzahl erreichten alle behandelten Patienten in Woche 8 ein Verhältnis von <0,01; und nach Abschluss der AAA-Erhaltung erreichten alle auswertbaren Patienten (N=56) ein Verhältnis von <0,0001.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 29 (IQR: 8-47) Monate, 56 Patienten (49%) hatten eine 2-jährige AAA-Erhaltung abgeschlossen.
  • Es gab nur ein Rezidiv, das bei einem erwachsenen Patienten 12 Monate nach Abschluss der AAA-Erhaltung auftrat.
  • Die molekulare Analyse ergab eine Mutation in der PML-B2-Domäne A216V, die zu einer Resistenz gegen ATO führt.
  • Ein erwachsener Patient starb in CR1 an einer gastrointestinalen Blutung.
  • Die 3-Jahres-OS betrug 99,1% (Kinder/Jugendliche: 100%; Erwachsene: 99%).
  • Die 3-Jahres-RFS betrug 97,9% (Kinder/Jugendliche: 100%; Erwachsene: 97,9%).

Verträglichkeit

  • Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (alle Grad 1-2) waren Transaminitis (N=54, 47,3%) und Kopfschmerzen (N=32, 28%).
  • Insbesondere wurde keine Kardiotoxizität (Arrhythmie/Herzinsuffizienz) beobachtet.
  • APL-DS trat bei 67 Patienten (58,7%) nach Beginn der AAA auf, die alle vollständig auf intravenöses Dexamethason ansprachen.
  • Es gab keine Therapieabbrüche.

Fazit

Der Einsatz einer ausschließlich oralen AAA-basierten Induktionstherapie im Rahmen einer risikoadaptierten Strategie mit minimaler Chemotherapie erwies sich laut den Studienautoren bei neu diagnostizierten APL aller Risikokategorien und Altersgruppen als hochwirksam und sicher. Frühe Todesfälle sind nach wie vor ein Hindernis für eine vollständige Heilung der APL.

Musa Yilmaz, Muharrem Muftuoglu, Courtney D. DiNardo, et al.

158 Phase I/II Study of Quizartinib, Venetoclax, and Decitabine Triple Combination in FLT3-ITD Mutated AML

Kombination aus DAC + VEN + Quiz: Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Patienten

Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-mutierter (m) akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine intensive Induktionschemotherapie (IC) geeignet sind, haben laut den Studienautoren schlechte Behandlungsergebnisse (Konopleva et al. 2022, Clin. Can. Res.). Diese Patienten haben ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 9,9 Monaten, wenn sie mit der Standardtherapie (Azacitidin und Venetoclax) behandelt werden.

Studiendesign

  • Die Autoren untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit der Dreifachkombination aus Quizartinib (Quiz), Venetoclax (VEN) und Decitabin (DAC) bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) oder neu diagnostizierter FLT3-ITDm AML.
  • Die Studie umfasste eine Frontline-Kohorte von Patienten, die nicht für IC infrage kamen, und eine R/R-Kohorte von Patienten, die <5 AML-Vortherapien (bis zu Salvage 5) erhalten hatten.
  • Am Tag 14 wurde das Knochenmark (BM) aller Patienten untersucht, und VEN (400 mg/Tag oder Azol-Äquivalent) wurde am Tag 14 bei Patienten mit <5% BM Blasten (oder Knochenmarkaplasie/Hypozellularität) abgesetzt.
  • Patienten mit BM Blasten >5% an Tag 14 erhielten weiterhin VEN für 21 Tage während Zyklus 1, gefolgt von der Verabreichung von Tag 1 bis 14 in den folgenden Zyklen, mit weiteren Dosisreduktionen basierend auf der Erholung.
  • Alle Patienten erhielten 10 Tage lang DAC (20 mg/m2) zur Induktion, gefolgt von 5 Tagen DAC in den nachfolgenden Zyklen. Quiz (30 oder 40 mg/Tag) wurde kontinuierlich täglich verabreicht.

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt wurden 50 Patienten in die Studie eingeschlossen, darunter 40 R/R-Patienten und 10 neu FLT3-ITD-mutierte AML-Patienten (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Von den 40 R/R-AML-Patienten (median 3 [Range 1-5] AML-Vortherapien) hatten 85% zuvor 1 FLT3-Inhibitor (FLT3i) erhalten, 78% waren zuvor mit Gilteritinib behandelt worden und 40% hatten sich zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation (ASCT) unterzogen.
  • Die Raten für CRc, CR+CRi, Negativität der messbaren Resterkrankung (MRD) mittels Multicolor-Durchflusszytometrie (MFC, Sensitivität 10-4) und FLT3-PCR-Negativität (Sensitivität 10-2 - 10-3) unter den 40 R/R-Patienten betrugen 68%, 33%, 29% (7/24) bzw. 36% (8/22) (Tabelle 2).
  • Die mediane Anzahl der Zyklen bis zum Ansprechen betrug 1 (Bereich 1-2). Die 60-Tage-Mortalität betrug 0%.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten betrug das mediane OS 7,1 Monate und die 1-Jahres-OS-Rate 22% in dieser überwiegend Gilteritinib-exponierten R/R-Kohorte. Bei den 31/40 Patienten, die zuvor mit Gilteritinib behandelt worden waren, lagen CRc, CR+CRi, medianes OS und 1-Jahres-Überlebensrate bei 65%, 23%, 6,9 Monaten und 21%.
  • Bei den 9/10 Gilteritinib-naiven Patienten lagen CRc, CR+CRi, medianes OS und 1-Jahres-Überleben bei 77%, 66%, 10,3 Monaten und 25%.
  • Von den neu diagnostizierten AML-Patienten erreichten alle eine CRc (7 CR, 3 CRi), wobei 9/10 (90%) bzw. 7/9 (78%) der auswertbaren Responder FLT3-PCR- bzw. MFC-negativ waren.
  • Alle 10 Patienten erreichten eine BM <5% oder Aplasie/Hypozellularität auf C1D14. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten wurde das mediane OS nicht erreicht.

Verträglichkeit

  • Unter Quiz 30 mg/Tag trat bei keinem Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auf;
  • unter Quiz 40 mg/Tag entwickelten jedoch die ersten beiden behandelten Patienten eine hämatologische DLT (Neutropenie Grad 4 mit <5% zellulärem Knochenmark ohne AML-Rest, die >42 Tage anhielt).
  • Daher wurde Quiz 30 mg/Tag für diese Kombination als RP2D eingestuft.
  • In der R/R-Kohorte traten bei >10% der Patienten nicht-hämatologische Toxizitäten vom Grad >3 auf, darunter Pneumonie (73%), neutropenisches Fieber (53%), Sepsis (18%), Bakteriämie (15%), andere Infektionen der Haut (18%) und des Magen-Darm-Trakts (13%).
  • Die Inzidenz nicht-hämatologischer Toxizitäten vom Grad ≥3 war in der Frontline-Kohorte mit Pneumonie (40%), neutropenischem Fieber (50%), Sepsis (10%), Bakteriämie (20%) und keiner QTcF-Verlängerung vom Grad 3 weniger häufig.
  • Die mediane Erholungszeit für die absolute Neutrophilenzahl (ANC > 500/μL) und die Thrombozytenzahl (>50 x 109/L) betrug 43 Tage [13-138] bzw. 49 Tage [21-67] für die R/R-Kohorte und 40 Tage [28-56] bzw. 40 Tage [22-46] für die Frontline-Kohorte.

In der Frontline-Kohorte waren zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung 7 Patienten in kompletter Remission (CR), 2 Patienten verstarben an rezidivierter AML und 1 Patient verstarb in Remission nach ASCT. Von den 40 Patienten der R/R-Kohorte waren 9 noch am Leben (7 in CR, 2 mit Rezidiv), während 31 Patienten verstarben (5 in CR, 26 an rezidivierter/refraktärer Leukämie).

Fazit

Die Kombination aus DAC + VEN + Quiz zeigte laut den Studienautoren eine Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Patienten mit R/R-FLT3-ITDm, die zuvor mit FLT3i behandelt worden waren (einschließlich 78% mit Gilteritinib), mit einer CRc-Rate von 68% und einem medianen OS von 7,1 Monaten. In der Erstlinienbehandlung erreichten alle Patienten eine CRc-Rate ohne frühe Mortalität, mit einer medianen Zählzeit von 40 Tagen und einem medianen OS, das nicht erreicht wurde. Die Studie wird fortgesetzt und aktualisierte Ergebnisse werden auf dem Meeting vorgestellt.

Guillaume Richard-Carpentier, Gopila Gupta, Charina Cameron, et al.

159 Final Results of the Phase Ib/II Study Evaluating Enasidenib in Combination with Venetoclax in Patients with IDH2-Mutated Relapsed/Refractory Myeloid Malignancies

ENA-VEN-Kombination in dieser Patientenpopulation der ENA-Einzeltherapie überlegen

Enasidenib (ENA) ist ein oraler selektiver IDH2-Inhibitor, der laut den Studienautoren zur Behandlung der IDH2-mutierten (mIDH2) rezidivierten/refraktären (R/R) AML eingesetzt wird. Präklinische Studien haben gezeigt, dass mIDH2-AML-Zellen besonders empfindlich auf die Hemmung von BCL2 durch Venetoclax (VEN) reagieren und dass die Kombination von ENA und VEN in Patienten-abgeleiteten Xenotransplantationsmodellen der mIDH2-AML wirksamer ist als die Einzelwirkstoffe. Basierend auf diesen Überlegungen haben die Autoren eine Phase Ib/II Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von ENA plus VEN bei Patienten mit mIDH2 R/R AML oder MDS zu untersuchen (NCT04092179).

Studiendesign

  • Diese einarmige Phase-Ib/II-Studie wurde am Princess Margaret Cancer Centre und am University of Alberta Hospital in Kanada durchgeführt.
  • Eingeschlossen wurden Patienten >18 Jahre mit mIDH2 R/R AML oder MDS, ausreichender Organfunktion und ECOG Performance Status <2.
  • Nicht eingeschlossen wurden Patienten, die zuvor mit IDH2- oder BCL2-Inhibitoren behandelt worden waren.
  • Die Patienten wurden kontinuierlich mit 28-tägigen Zyklen von VEN 400 mg täglich, beginnend mit einer 3-tägigen Aufdosierung am Tag 1 des Zyklus, und ENA 100 mg täglich, beginnend am Tag 15 des Zyklus, behandelt.
  • Die primären Endpunkte waren Sicherheit, Verträglichkeit und empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) für die Phase Ib und die Gesamtansprechrate (ORR) für die Phase II.
  • Die ORR umfasste eine komplette Remission (CR), eine CR mit partieller hämatologischer Erholung (CRh), eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi), einen morphologisch leukämiefreien Zustand (MLFS) und eine partielle Remission (PR) gemäß der Definition des Europäischen Leukämienetzwerks (ELN).
  • Die Dauer des Ansprechens (DOR), das Gesamtüberleben (OS), die pharmakokinetische (PK) Analyse für VEN und die IDH2-Varianten-Allel-Frequenz (VAF) im Knochenmark (BM) mittels digitaler Tropfen-PCR (ddPCR) wurden ebenfalls ausgewertet.

Baseline

  • Es wurden 27 Patienten in die Studie aufgenommen: 12 in Phase Ib und 15 in Phase II.
  • Fast alle Patienten hatten AML, mit Ausnahme eines Patienten mit MDS, bei dem die Behandlung mit Azacitidin fortgeschritten war.
  • Der Stichtag für die Daten war der 30. Juni 2023, das mediane Alter betrug 70 Jahre (Spanne von 23 bis 84 Jahren) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Die Patienten hatten im Median eine Vorbehandlung (Bereich 1-2), darunter 5 (19%), die sich zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen hatten.
  • Fünfzehn (56%) bzw. 12 (44%) Patienten wiesen eine R140Q- bzw. R172K/W-IDH2-Mutation (mut) auf.
  • Der mediane BM IDH2 VAF zu Beginn der Studie betrug 23,4 (Bereich 2,3 - 49,9).

Verträglichkeit

  • Die häufigsten (> 20%) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) vom Grad 3-5, unabhängig von der Zuordnung, waren febrile Neutropenie (41%), Lungeninfektion (22%) und Thrombozytopenie (26%).
  • Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe traten bei jeweils 41% der Patienten auf, waren aber überwiegend Grad 1-2 (nur 1 Patient hatte Diarrhoe Grad 3).
  • Hyperbilirubinämie aller Grade trat bei 48% der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 15%.
  • In dieser Studie wurde kein Fall eines IDH-Inhibitor-assoziierten Differenzierungssyndroms (IDH-DS) beobachtet.
  • Eine Leukozytose vom Grad 3 ohne IDH-DS trat bei 2 (8%) Patienten auf.
  • Kein Patient brach die Behandlung mit ENA aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab, und es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle berichtet.

Das PK-Profil von VEN wurde durch ENA nicht verändert, und die RP2D war VEN 400 mg täglich plus ENA 100 mg täglich.

Behandlungsergebnisse

  • Bei 23 Patienten mit R/R-AML, bei denen ein Ansprechen beobachtet wurde, betrug die ORR 70% (16/23), davon 57% (13/23) CR (Abbildung 1).
  • Bei Patienten mit einer R172-Mutation lagen die ORR- und CR-Raten bei 83% (10/12) bzw. 67% (8/12), bei Patienten mit einer R140-Mutation bei 55% (6/11) bzw. 45% (5/11). mIDH2 VAF war zu Beginn der Studie bei Respondern und Nicht-Respondern ähnlich.
  • Bei der Nachuntersuchung von BM-Proben wurde ein Zusammenhang zwischen dem Ansprechen und der Abnahme von mIDH2-VAF festgestellt.
  • Bei 47% (7/15) der analysierten Responder wurde eine Elimination von mIDH2 beobachtet.
  • Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1 Monat (Bereich, 0,9 - 5,7) und die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen 2,8 Monate (Bereich, 0,9 - 12,5).
  • Die mediane DOR betrug 16,6 Monate (95% CI 5,0 - NR) und die Patienten erhielten im Median 7 Behandlungszyklen (Bereich, 1 - 32).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,1 Monaten (Spanne 0,9 - 31,4) waren 10 (38%) Patienten am Leben, davon 9 (35%) in anhaltender Remission.
  • Das mediane OS betrug 9,4 Monate (95% CI, 8,2 - NR) und die 2-Jahres-OS-Rate 42% (95% CI, 27 - 66).
  • Bei vier Patienten wurde nach Erreichen der Remission eine HSCT durchgeführt, von denen 2/4 (50%) bei der letzten Nachuntersuchung noch in Remission waren.

FAZIT

Die Kombination von ENA und VEN ist sicher und gut verträglich bei Patienten mit R/R mIDH2 myeloischen Malignomen. Die ENA-VEN-Kombination ist in dieser Patientenpopulation laut den Studienautoren der ENA-Einzeltherapie überlegen. Weitere Studien zu zielgerichteten Kombinationstherapien mit IDH2- und BCL2-Inhibitoren sind gerechtfertigt.

Leo Ruhnke, Christoph Schliemann, Jan-Henrik Mikesch, et al.

160 Venetoclax Plus High-Dose Cytarabine and Mitoxantrone (HAM-Ven) As Salvage Treatment for Relapsed/Refractory AML: Updated Results of the Phase-I/II SAL Relax Trial

Kombination von Venetoclax mit höheren Dosen von Cytarabin und Mitoxantron (HAM-Ven): Gut verträgliche und sehr wirksame Therapieoption

Im Phase-I-Teil der RELAX-Studie der Study Alliance Leukemia (SAL) haben die Autoren die Machbarkeit der Kombination von Venetoclax mit höher dosiertem Cytarabin plus Mitoxantron (HAM) bei rezidivierter AML mit einer CR/CRi-Rate von 92% gezeigt. Sie berichten über aktualisierte Ergebnisse der Phase-I-Studie sowie über zusätzliche Patienten aus der Phase-II-Dosis-Eskalationsstudie bei rezidivierter oder refraktärer (r/r) AML.

Studiendesign (NCT04330820)

  • In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit r/r AML, die für eine intensive Salvage-Therapie geeignet waren.
  • Basierend auf den Sicherheitsergebnissen der Phase I wurden die Patienten mit der empfohlenen Phase-II-Dosiskombination von 400 mg Venetoclax PO QD (d1-14) einschließlich eines zweitägigen Ramp-ups, gefolgt von Cytarabin 1000 mg/m2 IV BID (d3-5) in Kombination mit Mitoxantron 10 mg/m2 IV QD (d5-7) behandelt.
  • Die gleichzeitige Gabe von CYP3A-Inhibitoren war bei entsprechender Dosisanpassung erlaubt, die Patienten erhielten kein G-CSF. Patienten, die eine CR erreichten, konnten in eine Erhaltungsphase mit 400 mg Venetoclax PO QD über zwölf 28-tägige Zyklen übergehen.

Behandlungsergebnisse

  • Es wurden 12 Patienten in den Dosis-Eskalations-Teil und 40 Patienten in den Expansions-Teil der Studie aufgenommen, von denen zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Berichts 38 ein Ansprechen zeigten.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,7 Monate.
  • Von den 12 Patienten im Dosis-Eskalationsteil erhielten 3 Patienten 200 mg/m2 Cytarabin QD über 7 Tage, 3 Patienten 500 mg/m2 BID über 3 Tage und 3 Patienten 1000 mg/m2 BID über 3 Tage, jeweils mit identischen Dosierungen von Venetoclax (400 mg PO QD d1-14) und Mitoxantron (10 mg/m2 IV QD d5-7).
  • Von den 38 auswertbaren Patienten hatten 17 (44,7%) ein ungünstiges genetisches Risiko gemäß ELN2022 und 1 (2,6%) hatte eine Vorgeschichte mit fortgeschrittenem MDS.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 56 Jahren (26-74 Jahre). Alle Patienten hatten Zytopenien vom CTCAE Grad >3. Bei 32 Patienten mit ausreichenden Daten wurden im Median zwei nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse (UE) vom Grad 3 und 4 beobachtet. Zu den unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 und 4, die bei > 10 % der Patienten auftraten, gehörten febrile Neutropenie, Pneumonie, Sepsis und gastrointestinale Störungen.
  • Die Mortalität nach 30 und 60 Tagen betrug 2,6% bzw. 5,2%.
  • Die Auswertung der Remissionen ergab bei 31/38 Patienten (81,6%) eine CR/CRi.
  • Von den sieben Patienten ohne CR/CRi hatten sechs eine refraktäre Erkrankung und einer starb an Aplasie vor der Beurteilung des Ansprechens.
  • Die CR/CRi-Raten betrugen 100% (8/8), 81,8% (9/11) und 70,6% (12/17) bei Patienten mit günstigem, intermediärem bzw. ungünstigem Risiko.
  • Unter Verwendung des LAIP-basierten DFN-MRD-Ansatzes wurden 7/32 (21,9%) der auswertbaren Patienten als MRD-negativ (CR/CRiMRD-) klassifiziert.
  • Bei 7/25 (28%) CR/CRiMRD+ Patienten lag die MRD-Last unter 0,1% CD45+ Ereignissen.
  • Von den 31 CR/CRi-Patienten befanden sich 26 in laufender CR/CRi, 16 erhielten eine allogene HKT als Postremissionstherapie.
  • Drei Patienten starben in der CR an infektiösen Komplikationen nach allogener HKT oder Postremissionstherapie, zwei erlitten einen Rückfall und erlagen der progredienten Erkrankung.
  • Sechs Patienten begannen eine Erhaltungstherapie, von denen sich vier in anhaltender Remission befanden.

Fazit

Die Kombination von Venetoclax mit höheren Dosen von Cytarabin und Mitoxantron (HAM-Ven) ist laut den Studienautoren eine gut verträgliche und sehr wirksame Therapieoption, die in der RELAX-Studie bei 81,6% der Patienten mit r/r AML zu kompletten Remissionen führte. Sicherheit und Wirksamkeit sind vergleichbar mit den publizierten Ergebnissen des FLAG-Ida-Ven Schemas und bieten somit einen weniger dosisintensiven, Fludarabin-freien Ansatz für die Behandlung von fitten r/r AML Patienten. Die Patientenrekrutierung für die RELAX-Studie läuft derzeit. Die neuesten Ergebnisse werden auf dem Meeting vorgestellt.

Sylvain Garciaz, Sarah Bertoli, David A Sallman, et al.

161 Acute Myeloid Leukemia Patients Who Stopped Venetoclax or/and Azacytidine for Other Reasons Than Progression Have a Prolonged Treatment Free Remission and Overall Survival. a Filo Study

Absetzen von VEN und/oder AZA nach Therapieansprache mit einem anhaltenden Ansprechen und einem Langzeitüberleben assoziiert

Das jüngste Update der VIALE-A Studie zeigte laut den Studienautoren , dass etwa 30% der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die mit Venetoclax und Azacitidin (VEN-AZA) bei neu diagnostizierter AML (ND-AML) behandelt wurden, langfristig überlebten (Pratz K.W. et al., ASH 2022). Ein kürzlich veröffentlichter Bericht über eine kleine Kohorte ansprechender Patienten, die die Behandlung mit VEN-AZA unterbrochen hatten, zeigte eine anhaltende behandlungsfreie Remission (TFR), was darauf hindeutet, dass eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht gezogen werden könnte (Chua CC. et al., Blood Adv. 2022). Um die Auswirkungen einer Unterbrechung der VEN-AZA-Behandlung auf das Überleben und die behandlungsfreie Zeit zu untersuchen, analysierten die Autoren retrospektiv die Charakteristika und Ergebnisse von Patienten, die die VEN- und/oder AZA-Behandlung aus anderen Gründen als Progression (z.B. hämatologische oder andere Toxizitäten) abgebrochen hatten. Die ersten 51 Patienten ihrer Kohorte haben sie letztes Jahr auf dem ASH-Kongress vorgestellt (Garciaz S. et al, ASH 2022). In diesem Abstract analysieren wir die ND-AML und die rezidivierte/refraktäre (R/R) AML getrennt.

Studiendesign

  • In Frage kamen Patienten, die 1) mit VEN-AZA wegen einer ND- oder R/R-AML behandelt wurden, 2) AZA und/oder VEN für mehr als 3 Monate abgesetzt hatten, 3) sich zum Zeitpunkt des Therapieabbruchs in Remission (CR, CRi oder morphologisch leukämiefreier Zustand [MLFS]) befanden und 4) älter als 18 Jahre waren.
  • Die primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und die therapiefreie Remission (TFR), berechnet aus der Zeit zwischen dem letzten Tag der VEN und dem Rezidiv, der Wiederaufnahme der Therapie oder dem Tod.
  • Der Einfluss von prognostischen Faktoren auf das OS wurde mit einer Cox-Regression gemessen, die den Krankheitsstatus (ND vs. R/R), Therapieabbruch (VEN vs. VEN-AZA), Zytogenetik und NPM1- oder IDH-Mutationen berücksichtigt.

Baseline

  • Die Autoren schlossen 83 Patienten aus Zentren der French Innovative Leukemia Organization (FILO) und des Moffit Cancer Center (USA) ein, die zwischen dem 18.11. und 23.07. wegen einer ND-AML oder R/R AML mit VEN-AZA behandelt wurden.
  • Bei den ND-AML-Patienten (n=60; 32 Männer und 28 Frauen) betrug das Durchschnittsalter 76 Jahre (Spanne 26-86,5 Jahre), die medianen Werte für Thrombozytenzahl, Leukozytenzahl, ANC und Knochenmarkblastbeteiligung 52 G/L (Spanne 9-296), 2,8 G/L (Spanne 0,6-200), 0,6 G/L (Spanne 0,02-31,6) bzw. 40% (Spanne 10-99).
  • Die Zytogenetik war in 48 Fällen (80%) intermediär (int.) und bei 12 Patienten (20%) ungünstig (unfav.).
  • Elf AML-Patienten (18,3%) hatten NPM1-Mutationen und 19 (31,6%) IDH-Mutationen, darunter 7 IDH1, 8 IDH2R140 und 4 IDH2R172. Sechs (10%) bzw. 5 (8,3%) Patienten hatten FLT3- bzw. TP53-Mutationen.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Anzahl der VEN-AZA-Zyklen betrug 4 (1-17).
  • Die besten Ansprechraten waren CR (n=44, 73,3%), CRi (n=13, 18,3%) und MLFS (n=3, 5%).
  • Bei 21 von 25 Patienten (78%) wurde eine MRD-Negativität mittels molekularer (n=11) oder durchflusszytometrischer (n=10) Methoden erreicht.
  • 26 Patienten (43,3%) brachen die Behandlung mit VEN-AZA ab, 34 (56,7%) beendeten die Behandlung mit VEN und setzten die AZA-Monotherapie für eine mediane Anzahl von 7 AZA-Zyklen (1-41) fort.
  • Die Gründe für den Therapieabbruch waren bei 35 (58%), 6 (10%), 8 (13,3%) bzw. 11 (18,3%) Patienten anhaltende Zytopenien, nicht-hämatologische Toxizitäten, Patientenwunsch oder unbekannt.
  • Die Autoren registrierten 27 Rezidive und 24 Todesfälle.
  • Vierzehn Patienten wurden erneut behandelt, davon 11 Patienten erneut mit VEN-AZA.
  • Die zweite CR/CRi-Rate mit VEN-AZA betrug 3/11 (27,7%).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten betrug die mediane TFR 15 Monate (Bereich 3-47) und das mediane OS 44 Monate (Bereich 7-50).

Die Autoren analysierten auch eine kleinere Kohorte von 23 R/R-Patienten, die AZA und/oder VEN abgesetzt hatten.

  • Das mediane Alter lag bei 73 Jahren und die mediane Anzahl der vorherigen Therapielinien bei 1 (1-3).
  • Einundzwanzig Patienten (91,3%) hatten zuvor eine intensive Chemotherapie und 4 (17,4%) eine allogene hämatopoetische Transplantation erhalten.
  • Das zytogenetische Risiko war bei 17 Patienten (73,9%) int. und bei 5 Patienten (21,7%) unfav. und fehlte bei einem Patienten.
  • Die NPM1- und IDH-Gene waren in 6 (26%) bzw. 10 (43,4%) Fällen mutiert.
  • Sechzehn Patienten (69,6%) brachen VEN-AZA ab und 7 (30,4%) brachen nur VEN ab.
  • Neun Patienten nahmen die Behandlung wieder auf, darunter 6 Patienten, die erneut mit VEN-AZA behandelt wurden.
  • Von diesen erreichten 3/6 (50%) eine zweite CR/CRi.
  • Die mediane TFR und das mediane OS betrugen 10 (Bereich 3-23) bzw. 19 (Bereich 7-32).
  • Faktoren, die in der multivariaten Analyse das OS beeinflussten, waren der R/R-AML Krankheitsstatus (Hazard Ratio [HR] = 0,47, Bereich 0,23-0,87) und IDH-Mutationen (HR= 2,1, Bereich 1,05-4,34), nicht aber ungünstige Zytogenetik, NPM1-Mutationen oder Therapieabbruch (VEN vs. VEN-AZA).

Fazit

Das Absetzen von VEN und/oder AZA bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen hatten, war laut den Studienautoren mit einem anhaltenden Ansprechen und einem Langzeitüberleben assoziiert. Die Wiederaufnahme der Behandlung kann bei einigen Patienten zu einer zweiten Remission führen.

Naval Daver, Kyoo Hyung Lee, Yunsuk Choi, et al.

162 Tuspetinib Myeloid Kinase Inhibitor Safety and Efficacy As Monotherapy and Combined with Venetoclax in Phase 1/2 Trial of Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML)

Tuspetinib: Gut verträglich und als Monotherapie in vier Dosisstufen bei verschiedenen AML-Genotypen mit klinischem Ansprechen

Tuspetinib ist laut den Studienautoren ein wirksamer, einmal täglich oral zu verabreichender myeloischer Kinase-Inhibitor der SYK-, FLT3-, JAK1/2-, RSK1/2-, mutierten KIT- und TAK1-TAB1-Kinasen, die die fehlregulierte Zellproliferation bei der AML vermitteln. In einem orthotopen Mausmodell der FLT3-mutierten AML zeigte Tuspetinib eine stärkere antitumorale Aktivität als Gilteritinib, Entospletinib, Venetoclax (VEN) und Azacitidin (AZA) und war in Kombination mit VEN und AZA überlegen. Tuspetinib wird als Monotherapie (TUS) und in Kombination (VEN/TUS) in einer globalen Phase-1/2-Studie bei Patienten mit R/R-AML untersucht.

Studiendesign

  • Ziel der Studie ist es, die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (PK) von TUS und VEN/TUS zu untersuchen, um die Auswahl einer empfohlenen Phase-2-Dosierung (RP2D) zu unterstützen.
  • Die Dosiseskalation (Teil A) und die Untersuchung (Teil B) von TUS als Einzelsubstanz wurden mit Patienten abgeschlossen, die mit 20 mg bis 200 mg einmal täglich behandelt wurden.
  • In der Dosissteigerung (Teil C) werden 80 mg TUS kontinuierlich als einmal tägliche orale Monotherapie in 28-tägigen Zyklen oder in Kombination mit täglicher VEN mit C1D15-Knochenmarkanalyse und geplanten 28-tägigen Zyklen verabreicht.
  • Auftretende unerwünschte Ereignisse (TEAE) und das klinische Ansprechen werden anhand der CTCAE- bzw. der überarbeiteten IWG-Kriterien bewertet.

Baseline

  • Es erhielten 100 Patienten TUS in Teil A/B (20 mg bis 200 mg; n=77) und Teil C (n=23: TUS 120 mg (n=14) und TUS 80 mg + VEN 400 mg Äquivalentdosis (n=9)).
  • Bei den Patienten handelte es sich überwiegend um Asiaten (46%) und Weiße (41%) mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren (18-84 Jahre);
  • 60% waren FLT3-Wildtyp (FLT3-WT), 35% FLT3-mutiert (FLT3m), von denen 18 (51%) zuvor FLT3-Inhibitoren erhalten hatten, und 5% hatten einen unklaren FLT3-Status.
  • Die Patienten hatten im Durchschnitt 2,6 vorherige Therapielinien erhalten (Spanne 1-6) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract). Sechzig Prozent der Patienten hatten zuvor Venetoclax erhalten.

Behandlungsergebnisse

  • In Teil A/B wurden klinische Ansprechraten mit der TUS-Monotherapie (zusammengesetzte komplette Remission [CRc; einschließlich CR, CRh, CRp und CRi]; Definitionen siehe Abbildung 1) bei 40 mg (15,4%), 80 mg (29,4%), 120 mg (7,1%) und 160 mg (16,7%) sowohl bei FLT3-WT (n=33, CRc:15,2%) als auch bei FLT3-mutierten Patienten (n=23, CRc:21,7%) beobachtet.
  • Die Gesamtansprechrate (ORR, einschließlich CRc und PR) betrug 14,3% bei Patienten, die zuvor mit VEN behandelt worden waren (n=28), 23,1% bei FLT3-mutierten Patienten, die zuvor mit FLT3i behandelt worden waren (n=13) und 66,7% bei NPM1- und FLT3-mutierten Patienten (n=6).
  • Bemerkenswerterweise für die Autoren sprachen auch Patienten mit TP53- (n=5; CRc:40%) und RAS-Mutationen (n=9; CRc:22,2%) an, die häufig mit einer Resistenz gegenüber VEN und Standardtherapien assoziiert sind.
  • TUS wurde gut vertragen, wobei keine dosislimitierende Toxizität (DLT) bei Dosierungen von 20 mg bis 160 mg beobachtet wurde.
  • Bei einem Patienten trat bei einer Dosierung von 200 mg eine DLT (Muskelschwäche Grad 3) auf, die sich nach Absetzen der Behandlung (9 Tage nach Beginn der UE) teilweise zurückbildete.
  • Behandlungsbedingte TEAEs des Grades >3 waren gering (10,4%), wobei nur eine verringerte Neutrophilenzahl und Muskelschwäche (jeweils n=2; 2,6%) bei mehr als einem Patienten berichtet wurden.
  • Es wurden keine behandlungsbedingten nicht-hämatologischen SAEs, Todesfälle oder Studienabbrüche beobachtet.
  • Die PK-Exposition war linear (20 mg-160 mg). Für die TUS-Monotherapie wurde die RP2D von 80 mg gewählt.
  • In Teil C haben alle 9 Patienten, die VEN/TUS erhielten, die Behandlung bisher gut vertragen und verbleiben in der Studie.
  • Acht (89%) der Patienten waren zuvor mit VEN behandelt worden.
  • Bei der ersten Auswertung des Knochenmarks nach der Dosis (C1D15) wurde ein vorläufiges Ansprechen beobachtet, auch bei Patienten, die zuvor mit VEN behandelt worden waren.
  • Es wurden keine behandlungsbedingten SAEs oder TEAEs von Grad >3 berichtet.

Aktualisierte Daten zur Aufnahme, Sicherheit, PK und zum Ansprechen werden auf der Tagung zusammen mit Erkenntnissen zum Zusammenhang zwischen somatischen Mutationen und TUS-Empfindlichkeit sowie den Ergebnissen der TUS-Absorptionsstudie mit Nahrungsmitteleffekt vorgestellt.

Fazit

Tuspetinib wurde laut den Studienautoren gut vertragen und zeigte als Monotherapie in vier Dosisstufen bei verschiedenen AML-Genotypen ein klinisches Ansprechen, wobei eine RP2D von 80 mg für zukünftige Monotherapiestudien gewählt wurde. Obwohl es sich um eine frühe Studie handelte, wurde die VEN/TUS-Kombination gut vertragen, und es wurden erste objektive Reaktionen beobachtet.

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