Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Long-Term Outcomes for Children and Adults Diagnosed With AML/APL - Monday, December 11, 2023: 10:30 AM-12:00 PM Room 6A (San Diego Convention Center) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

AML: Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Long-Term Outcomes for Children and Adults Diagnosed With AML/APL

Link to Abstracts AML: Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Long-Term Outcomes for Children and Adults Diagnosed With AML/APL

727 Long-Term Outcome of 1296 Patients with Newly Diagnosed with APL: A Harmony Alliance Study
728 Final Results of the AIEOP (Associazione Italiana Ematologia/Oncologia Pediatrica) AML 2013 Prospective Randomized Trial in Childhood Acute Myeloid Leukemia (AML)
729 Outcomes of Children and Adolescents with Acute Myeloid Leukemia Given a Low-Versus Standard-Dose Chemotherapy Regimen for Remission Induction (CALSIII-AML18): A Multicenter, Phase 3, Randomized, Noninferiority Trial
730 Outcomes for Children with High Risk Acute Myeloid Leukemia on the Myechild 01 International Phase III Clinical Trial
731 Optimal Duration of CPX-351 Treatment and Best Timing for Consolidation with Allogeneic Stem Cell Transplantation: Evidence from a Large Real-World Italian Study
732 Preferential Efficacy of Remission Maintenance with HDC/IL-2 in Age Groups of Patients with Chemoresponsive or Normal Karyotype AML

Luca Guarnera, Soren Lehmann, Konstanze Dahner, et al.

727 Long-Term Outcome of 1296 Patients with Newly Diagnosed with APL: A Harmony Alliance Study

Mit chemotherapiefreiem ATRA-ATO-Regime behandelte Patienten haben signifikanten Überlebensvorteil gegenüber dem AIDA-Regime mit reduzierter ED-Rate und verlängertem OS

Die APL, ein seltener und aggressiver Subtyp der akuten myeloischen Leukämie (AML), kann heute laut den Studienautoren bei 75-90% der Patienten mit zielgerichteten Wirkstoffen [All-trans-Retinsäure (ATRA)/Arsentrioxid (ATO) oder ATRA in Kombination mit Chemotherapie (ATRA+Idarubicin, AIDA-basiert)] geheilt werden. Trotz signifikanter Fortschritte in der Überlebensrate basieren die meisten Berichte auf kleinen Patientenzahlen, was die Zuverlässigkeit der Daten einschränkt.

Studiendesign

Untersuchung von Faktoren, die mit dem Outcome einer großen Kohorte von Patienten assoziiert sind, bei denen eine APL diagnostiziert wurde und die in zwei europäischen Studien (UK AML-17 und GIMEMA APL0406) oder in nationalen Registern aus sechs Ländern, die in der HARMONY-Datenbank erfasst sind, behandelt wurden.
Die Harmony-Plattform umfasst derzeit 1868 Patienten mit APL, die zwischen 2007 und 2020 diagnostiziert wurden. Die vorliegende Analyse wurde an 1296 Patienten durchgeführt, die die Anforderungen an die Datenqualität erfüllten, indem die in Tabelle 1 aufgeführten Variablen bewertet wurden.
Die Patienten wurden im Rahmen der klinischen Studien APL0406 und AML17 behandelt oder waren in den Registern der Study Alliance Leukemia (SAL), der Swedish Cooperative Group oder der AML Study Group (AML-SG) erfasst.
Nach der Erfassung aus den Quellen wurden die Daten harmonisiert und unter Verwendung des Observational Medical Outcomes Partnership Common Data Model transformiert und in der HARMONY Big Data Platform registriert.

Fazit

Die Langzeitanalyse des Harmony-APL-Registers bestätigt laut den Studienautoren , dass Patienten, die mit dem chemotherapiefreien ATRA-ATO-Regime behandelt wurden, einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber dem AIDA-Regime mit reduzierter ED-Rate und verlängertem OS haben, unabhängig vom Sanz-Risikoscore. Patienten, die an klinischen Studien teilnahmen, zeigten sowohl in der AIDA- als auch in der ATRA-ATO-Kohorte ein verbessertes Überleben.

Franco Locatelli, Barbara Buldini, Martina Pigazzi, et al.

728 Final Results of the AIEOP (Associazione Italiana Ematologia/Oncologia Pediatrica) AML 2013 Prospective Randomized Trial in Childhood Acute Myeloid Leukemia (AML)

Signifikante Verbesserung gegenüber dem vorherigen AIEOP-Protokoll

Die Autoren berichten über die Ergebnisse von 371 Patienten mit de novo AML ohne akute promyelozytäre Leukämie (im Alter von 0-18 Jahren), die an der randomisierten Studie AIEOP AML 2013 (EudraCT:2014-000652-28) teilnahmen.

Studiendesign

Die Patienten wurden zwischen 06/2015 und 06/2022 an 33 Zentren der AIEOP-Gruppe diagnostiziert und in die Studie eingeschlossen.
Die Hauptmerkmale der Patienten und die für die Stratifizierung verwendeten Kriterien sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt.
Ein Marker für rezidivierende molekulare Läsionen wurde bei der Diagnose in 247 der 371 eingeschlossenen Fälle (67%) nachgewiesen.
Die Überwachung der MRD mittels Durchflusszytometrie am Ende der ersten und zweiten Induktionstherapie wurde bei allen Patienten bis auf 7 zentral durchgeführt.
Die erste Induktionstherapie war für alle Patienten identisch (ICE-Schema), während die SR-Patienten anschließend vier weitere Chemotherapien erhielten, die alle hochdosiertes Cytarabin (HD-Ara-C) enthielten.
IR- und HR-Patienten erhielten randomisiert entweder eine zweite ICE-Therapie oder das FLA-Liposomale Doxorubicin (L-Doxo)-Schema als zweite Induktionstherapie.
IR-Patienten erhielten 3 zusätzliche Konsolidierungszyklen einschließlich HD-Ara-C mit anderen Wirkstoffen oder, wenn ein HLA-kompatibles Geschwister vorhanden war, 1 Konsolidierungszyklus gefolgt von einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT).
Die Patienten der HR-Gruppe wurden mit 2 Kursen HD-Ara-C in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen konsolidiert und hatten dann eine Indikation für eine HSCT entweder von einem Spender, der für > 9/10 HLA-Loci kompatibel war, oder von einem HLA-teilkompatiblen Verwandten. Stichtag für die Analyse war der 31. März 2023.

Behandlungsergebnisse

Der Anteil der Patienten, die der SR-, IR- und HR-Gruppe zugeordnet wurden, betrug 19% (72 Patienten), 23% (81 Patienten) bzw. 58% (218 Patienten).
Insgesamt erreichten 92% der Patienten am Ende der beiden Induktionstherapien eine morphologische komplette Remission (CR) [im Vergleich zu 87% in der vorherigen AIEOP-AML-Studie 2002 (Pession et al. Blood 2012), p<0,05].
Bei 25 Patienten (7%) trat ein primäres Induktionsversagen auf. Nur 3 Patienten starben während oder nach den 2 Induktionskursen, während die nachfolgende kumulative 3-Jahres-NR-Mortalität bei kontinuierlicher CR 6,8% betrug.
Ein Leukämierezidiv trat bei 63 Patienten auf, was zu einer kumulativen 3-Jahres-Inzidenz von 18,9% führte.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,5 Jahren (Range 0,8-8) betrugen die 3-Jahres-Wahrscheinlichkeiten für das Gesamtüberleben (OS) und das ereignisfreie Überleben (EFS) 83,9% bzw. 68,5% (vgl. Abb. 1 im Originalabstract) beide signifikant besser (p<0,01) als in der AIEOP-AML-Studie 2002.
Das 3-Jahres-OS der SR-, IR- und HR-Patienten betrug 99,2%, 84,2% bzw. 79,4% (p=0,01).
Das geschätzte krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben (DFS) betrug 74,3% und unterschied sich nicht zwischen den drei Risikogruppen.
Das EFS unterschied sich nicht zwischen IR und HR, die randomisiert entweder eine zweite ICE oder das FLA-L-Doxo-Schema als zweite Induktionstherapie erhielten.
Die MRD-Werte in der Durchflusszytometrie nach der zweiten Induktionstherapie hatten einen signifikanten Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit, die bei Patienten mit einem MRD-Wert < oder >0,1% 76% bzw. 48% betrug (p<0,01).
Eine allogene HSZT wurde bei 160 Patienten durchgeführt, bei denen die 3-Jahres-Wahrscheinlichkeiten für OS und DFS 87,7% bzw. 85,1% betrugen, ohne dass sich die Spendertypen unterschieden.
Das DFS der 10 IR-Patienten, die eine HSZT erhielten, betrug 100% im Vergleich zu 72,1% der 71 nicht transplantierten Patienten (p=0,07).
Die in dieser Studie behandelten Säuglinge schnitten mit einer 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 78,3% besonders gut ab.
Die 3-Jahres-Überlebensrate der 35 Patienten mit FLT3-ITD und der 75 Patienten mit KMT2-A-Rearrangements betrug 57,1% bzw. 64,7%.

Fazit

Diese Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass bei Kindern, die in die AIEOP AML 2013-Studie eingeschlossen wurden, die 3-Jahres-OS und 3-Jahres-EFS über 80% bzw. nahe 70% lagen, was eine signifikante Verbesserung gegenüber dem vorherigen AIEOP-Protokoll darstellt. Die Überlebenswahrscheinlichkeit unterschied sich nicht zwischen den drei Risikogruppen, was darauf hindeutet, dass die Anpassung der Konsolidierungstherapie an das Risikoprofil das Outcome von Patienten mit ungünstigeren prognostischen Merkmalen verbessern kann. Der Einsatz von FLA-L-Doxo brachte keinen Vorteil gegenüber der Wiederholung einer zweiten ICE.

Li Gao, Xiuli Ju, Hua Jiang, et al.

729 Outcomes of Children and Adolescents with Acute Myeloid Leukemia Given a Low-Versus Standard-Dose Chemotherapy Regimen for Remission Induction (CALSIII-AML18): A Multicenter, Phase 3, Randomized, Noninferiority Trial

Kinder mit AML: Remissionsinduktion mit niedrig dosiertem Chemotherapieschema und gleichzeitiger G-CSF-Gabe gut verträglich und einem Standardchemotherapieschema nicht unterlegen

Intensive Chemotherapie wird laut den Studienautoren zur Induktion einer Remission bei pädiatrischer akuter myeloischer Leukämie (AML) empfohlen. Lebensbedrohliche Komplikationen treten jedoch häufig auf, insbesondere bei Risikopopulationen. Die Autoren untersuchten, ob eine Niedrigdosis-Chemotherapie (LDC) einer Standarddosis-Chemotherapie (SDC) in der Remissionsinduktion nicht unterlegen ist und ob die LDC der SDC in der Überlebensrate nicht unterlegen ist.

Studiendesign

Die Autoren führten eine randomisierte Nicht-Unterlegenheitsstudie an Kindern mit AML durch, die in 14 medizinischen Zentren in China aufgenommen wurden.
Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine niedrig dosierte Chemotherapie (LDC) (Cytarabin 10 mg/m², subkutan, alle 12 Stunden, 20 Dosen; Mitoxantron oder Idarubicin 5 mg/m², intravenös, Tag 1, 3 und 5; und G-CSF 5 mcg/kg, subkutan, täglich, 10 Dosen) (n = 246) oder Standard-Chemotherapie (Cytarabin 100 mg/m², intravenös, alle 12 Stunden, 20 Dosen; Daunomycin 50 mg/m², intravenös, Tage 1, 3, 5; und Etoposid 100 mg², intravenös, Tage 1 bis 5) (n = 251).
Je nach Rezidivrisiko erhielten Patienten in kompletter Remission (CR) in beiden Armen zwei bis drei Zyklen intensiver konsolidierender Chemotherapie und/oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT).

Behandlungsergebnisse

Es wurden 497 Teilnehmer im Alter von < 18 Jahren mit de novo AML randomisiert. Patienten mit Down-Syndrom, promyelozytischer Leukämie oder megakaryoblastischer Leukämie wurden ausgeschlossen.
Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Alter, Geschlecht oder Genotyp zwischen den beiden Gruppen.
Eine komplette morphologische Remission mit oder ohne Thrombozytenerholung (CR/CRi) wurde nach Induktion I bei 72,8% bzw. 70,3% der Patienten im LDC- bzw. SDC-Arm und nach Induktion II bei 95,5% bzw. 95,7% erreicht (P = 0,545 für Induktion I und 0,898 für Induktion II).
Eine Resterkrankung < 0,1%, gemessen mittels Durchflusszytometrie, wurde nach Induktion I bei 54,8% bzw. 58,9% der Patienten im LDC- und SDC-Arm und nach Induktion II bei 85,9% bzw. 84,4% der Patienten beobachtet (P = .229 für Induktion I und .827 für Induktion II).
Die mediane Zeit bis zur Erholung der Neutrophilenzahl betrug 15 Tage für Patienten im LDC-Arm vs. 22 Tage für Patienten im SCD-Arm nach Induktion I (P < .001) und 12 Tage vs. 18 Tage für Patienten in den jeweiligen Armen nach Induktion II (P < .001).
Die mediane Zeit bis zur Erholung der Thrombozytenzahl betrug 13 Tage für Patienten im LDC-Arm vs. 19 Tage für Patienten im SCD-Arm nach Induktion I (P < .001) und 3 Tage vs. 8 Tage für Patienten in den jeweiligen Armen nach Induktion II (P < .001).

Verträglichkeit

Toxizitäten vom Grad 3 und 4 waren in der LDC-Gruppe signifikant niedriger als in der SDC-Gruppe.
In der Induktionsphase I traten febrile Neutropenien bei 75,2% bzw. 93,2% (P < .001), Kolitiden bei 3,7% bzw. 10,7% (P = .003) und gastrointestinale Blutungen bei 0,4% bzw. 4,4% (P = .006) in der LDC- bzw. SDC-Gruppe auf.
In der Induktionsphase II traten febrile Neutropenien bei 34,4% bzw. 66,9% (P < .001), Lungen- oder Sinusinfektionen bei 2,8% bzw. 9,3% (P = .008) und Sepsis bei 3,3% bzw. 10,7% (P = .004) in der LDC- bzw. SDC-Gruppe auf.

Outcome

Es gab keinen signifikanten Unterschied in der behandlungsbedingten Mortalität zwischen den beiden Behandlungsarmen (P = 204).
Verglichen mit den Patienten im SDC-Arm hatten die Patienten im LDC-Arm ein nicht unterlegenes 3-Jahres-EFS von 61. 9% (95% CI: 55,7 bis 68,8) vs. 62,2% (95% CI: 56,1 bis 68,8) (P = .994) (vgl. Abbildung 1A im Originalabstract) und eine 3-Jahres-OS von 81,0% (95% CI: 75,7 bis 86,6) vs. 83,2% (95% CI: 78,2 bis 88,5) (P = .485) (Abbildung 1B).
In einer multivariaten Analyse unter Berücksichtigung bekannter prognostischer Indikatoren bei pädiatrischer AML war der Behandlungsarm nicht mit dem Outcome assoziiert.

Fazit

Bei Kindern mit AML war die Remissionsinduktion mit einem niedrig dosierten Chemotherapieschema und gleichzeitiger G-CSF-Gabe laut den Studienautoren gut verträglich und mit CR-, EFS- und OS-Raten assoziiert, die denen von Patienten, die mit einem Standardchemotherapieschema behandelt wurden, nicht unterlegen waren.

Andrew Moore, Shanna Maycock, Guy Leverger, et al.

730 Outcomes for Children with High Risk Acute Myeloid Leukemia on the Myechild 01 International Phase III Clinical Trial

Daten für Patienten mit KMT2A-r und FLT3-ITD besonders ermutigend

Die Ergebnisse der pädiatrischen akuten myeloischen Leukämie (AML) sind laut den Studienautoren nach wie vor enttäuschend, insbesondere bei Patienten mit zytogenetischen/molekulargenetischen Anomalien mit niedrigem Risiko und bei Patienten, die nach der ersten Stufe der Induktionschemotherapie keine vollständige Remission erreichen. Trotz vorangegangener allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) ist die Rezidivrate bei diesen Patienten nach wie vor hoch. Das optimale Vorgehen bei der Intensivierung der Chemotherapie und dem Zeitpunkt der HSCT bei Hochrisikopatienten ist noch unklar, da die kooperierenden Studiengruppen unterschiedliche Ansätze verfolgen.

Studiendesign

Im Rahmen der internationalen Phase-III-Studie MyeChild 01 (NCT02724163) bei Kindern mit de novo AML erhielten die Patienten während des ersten Zyklus der Induktionschemotherapie (Mitoxantron 12 mg/m²/Dosis x4; Cytarabin 100 mg/m²/Dosis x20) bis zu drei Dosen Gemtuzumab-Ozogamicin (GO 3 mg/m²/Dosis).
Patienten, die nach Kurs 1 als HR eingestuft wurden, erhielten FLA-Ida für Kurs 2, gefolgt von einer allogenen HSCT. Bei Bedarf wurde vor der HSCT eine dritte Überbrückungstherapie (FLA) durchgeführt.

Zu den HR-Patienten in MyeChild 01 gehörten Patienten mit NUP98-Fusionen, ausgewählten KMT2A-Fusionen (KMT2A::MLLT10, KMT2A::MLLT4, KMT2A::AFF1, KMT2A::ABI1), CBFA2T3::GLIS2, DEK:: NUP214, MECOM (EVI1)-Rearrangements und alle 12p-Anomalien einschließlich MNX1::ETV6, zusätzlich zu den traditionellen HR-Anomalien -7, -5/del(5q) und FLT3-ITD (ohne begleitende Anomalien mit gutem Risiko, einschließlich NPM1-Mutationen).
Patienten mit Induktionsversagen nach Kurs 1 (â‰¥ 5% Blasten, bestätigt durch Flow) und Patienten mit zytogenetischen/molekulargenetischen Anomalien ohne HR, die nach Kurs 2 (Zytogenetik mit mittlerem Risiko) oder Kurs 3 (Zytogenetik mit gutem Risiko) MRD-positiv blieben, wurden ebenfalls als HR eingestuft.

Hier werden die geschätzten 2-Jahres-Ergebnisse für Patienten berichtet, die nach Kurs 1 als HR eingestuft wurden und Mitoxantron und Cytarabin sowie mindestens eine Dosis GO während Kurs 1 (MA-GO) erhielten. Die Ergebnisse der Randomisierung der Studie (1 vs. 2 oder 3 GO-Dosen; Konsolidierung für Patienten mit Standardrisiko; HSCT-Konditionierung) werden separat berichtet.

Studienergebnisse

Von 749 Patienten, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eingeschlossen waren, erhielten 183 eine MA-GO in Kurs 1 und wurden nach Kurs 1 einer HR zugewiesen.
Davon hatten 172 (94%) Patienten ein schlechtes zytogenetisches/molekulargenetisches Risiko, von denen 32 ebenfalls keine CR erreichten.
Weitere 11 (6 %) Patienten hatten keine zytogenetischen/molekulargenetischen Risikofaktoren, erreichten aber mit MA-GO keine Heilung und wurden daher der HR-Gruppe zugeordnet.

Nach Kurs 1 erreichten 140 (77%) dieser HR-Patienten eine CR/CRi, wobei 102/155 (66%) Patienten mit auswertbaren Proben nach Kurs 1 eine MRD-Negativität erreichten.
Nach Kurs 1 verblieben 174 (95%) in der Studie und erhielten FLA-Ida als Kurs 2.
163 Patienten (89%) unterzogen sich einer HSCT, 55 während der Studie und 108 nach Studienabbruch.

Das geschätzte ereignisfreie Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) nach 2 Jahren betrug 62% (95% CI: 56-70%) bzw. 71% (64-78%) (Abbildungen 1 und 2).
Die geschätzte kumulative Inzidenz von Rezidiven (CIR) und Tod in Remission nach 2 Jahren betrug 26% (19-33%) bzw. 7% (3-11%). Für HR-Patienten, die MA-GO in Kurs 1, FLA-Ida in Kurs 2 und HSCT innerhalb oder außerhalb der Studie erhielten (n = 156), lagen die geschätzten 2-Jahres-Ergebnisse für EFS bei 69% (62-77%), OS bei 77% (70-85%) und CIR bei 24% (17-32%).

Die häufigsten zytogenetischen/molekulargenetischen Anomalien waren KMT2A-Rearrangements (50/183, 27%), wobei KMT2A::MLLT10 dominierte (70%).
FLT3-ITD (19%), NUP98-Fusionen (14%), -7 (13%), abn(12p) (11%), del(5q) (8%) und CBFA2T3::GLIS2 (6%) machten die Mehrheit der anderen Anomalien aus, wobei die Ergebnisse je nach Subtyp variierten.
Insgesamt hatten Patienten mit KMT2A-Anomalien ein EFS und OS von 68% (55-83%) bzw. 71% (59-86%) und eine CIR von 26% (12-40%).
Bei FLT3-ITD lagen EFS und OS bei 75% (62-92%) bzw. 83% (69-99%) mit einer CIR von 14% (1-26%).
Von den 25 Patienten mit NUP98-Fusion waren 17 (68%) NUP98::NSD1.
EFS und OS für Patienten mit NUP98-Fusion lagen bei 71% (55-92%) bzw. 96% (88-100%) mit einer CIR von 25% (1-48%).

Fazit

Zwei intensive Induktionschemotherapien mit GO und Mitoxantron in Kurve 1 und FLA-Ida in Kurve 2 in Kombination mit allogener HSCT scheinen laut den Studienautoren für die meisten HR-Patienten ein wirksames Konzept zu sein. Die geschätzten 2-Jahres-Ergebnisse für HR-Patienten lassen sich gut mit den Ergebnissen der jüngsten GO-Studien bei pädiatrischer AML vergleichen, wobei die Daten für Patienten mit KMT2A-r und FLT3-ITD besonders ermutigend sind.

Fabio Guolo, Luana Fianchi, et al.

731 Optimal Duration of CPX-351 Treatment and Best Timing for Consolidation with Allogeneic Stem Cell Transplantation: Evidence from a Large Real-World Italian Study

Bestätigte Wirksamkeit der CPX-351-Behandlung, CPX-351 könnte auch bei Patienten mit NPM1-Mutation und ELN 2017 mit günstigem Risiko von Nutzen sein

Ziel der vorliegenden Studie ist es laut den Studienautoren, die Ergebnisse der Behandlung mit CPX-351 in einer großen Kohorte von Patienten zu analysieren, die seit der Zulassung des Medikaments in Italien eine kommerzielle Behandlung erhalten haben, um die optimale Behandlungsdauer und den optimalen Zeitpunkt für eine HSCT zu bestimmen und die Wirksamkeit bei selteneren sekundären AML-Subtypen zu evaluieren.

Studienanlage

513 ältere Patienten (medianes Alter 65,6 Jahre, Spanne 19-79 Jahre) mit s-AML oder t-AML, die seit Januar 2019 in 38 italienischen Zentren mit CPX-351 behandelt wurden, wurden retrospektiv in diese Studie eingeschlossen.
Alle Patienten erhielten CPX-351 gemäß der Zulassung der italienischen Arzneimittelbehörde AIFA, die bis zu zwei Induktions- und bis zu zwei Konsolidierungszyklen erlaubt.
Die diagnostische Abklärung erfolgte bei allen Patienten gemäß dem internen Standard. Patienten, die für eine HSCT-Konsolidierung in Frage kamen, wurden gemäß dem internen Standard des jeweiligen Zentrums behandelt.
Bei 108 (21,1%) bzw. 405 (78,9%) Patienten wurde eine t-AML bzw. s-AML diagnostiziert.
Eine NPM1-Mutation wurde bei 31 Patienten (6%) und eine FLT3-ITD-Mutation bei 24 Patienten (4,6%) gefunden.
Der ELN-Score 2017 war bei 27 (5,2%), 177 (34,5%) bzw. 309 (60,3%) Patienten günstig, mittel oder hoch. Die meisten Patienten hatten relevante Komorbiditäten (84 %), insbesondere kardiovaskuläre Erkrankungen (43 %) und Diabetes Typ II (39 %).

Behandlungsergebnisse

Nach Induktion 1 erreichten 297/513 Patienten (58%) eine komplette Remission (CR).
72 Patienten, die keine CR erreichten, erhielten Induktion 2.
Nach Induktion 2 erreichten 340/513 Patienten (66,3%) eine CR.
Die CR-Rate war bei Patienten mit NPM1-Mutation (p<0,05) und bei Patienten mit günstigem ELN 2017-Risiko signifikant höher als bei Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko (p<0,05), während sie durch FLT3-ITD-Mutationen nicht beeinflusst wurde.
Von den Patienten mit Ansprechen erhielten 118 (34,7%), 137 (40,3%) und 85 (25%) keinen, einen oder zwei Konsolidierungszyklen.
Eine HSCT-Konsolidierung bei erster CR wurde bei 166/340 ansprechenden Patienten (48,8%) durchgeführt. Die Mortalität nach 30 bzw. 60 Tagen betrug 5,2% bzw. 8,2%.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,66 Monaten (CI 95% 23,11 - 26,01) betrug das mediane OS 16,23 Monate (CI 95% 13,6 - 18,9).
Das OS wurde signifikant durch den NPM1-Mutationsstatus (p<0,05) und den ELN 2017 Risikoscore (p<0,05, vgl. Abb. 1A im Originalabstract) beeinflusst.
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass NPM1-mutierte Patienten und ELN 2017-Patienten mit niedrigem Risiko ein sehr gutes Ergebnis zeigten (medianes OS 24,6 Monate für NPM1-mutierte Patienten und nicht erreicht für ELN 2017-Patienten mit günstigem Risiko).

In einer Landmark-Analyse mit Patienten, die an Tag 90 noch lebten und sich in CR befanden, war die HSCT der stärkste Prädiktor für ein längeres Überleben (medianes OS nicht erreicht und 16,3 Monate für Patienten mit und ohne HSCT, p<0,05).
Im gleichen Landmark-Modell war der Abschluss aller erlaubten CPX-351-Behandlungen nur für Patienten, die keine HSCT erhielten, von Vorteil (medianes OS 20,36 bzw. 12,2 Monate für Patienten, die 2 oder weniger CPX-351-Konsolidierungen ohne HSCT erhielten, p<0,05, Abb. 1B),
während Patienten, die 2 oder weniger CPX-351-Konsolidierungen ohne HSCT erhielten, keinen Vorteil hatten (p<0,05). 1B),
während bei Patienten, die eine HSCT-Konsolidierung erhielten, eine weitere CPX-351-Behandlung nach Zyklus 1 die Ergebnisse nicht verbesserte (medianes OS nicht erreicht, 35 bzw. 28,4 Monate bei HSCT-Patienten, die 0, 1 bzw. 2 CPX-351-Konsolidierungen erhielten, p=n.s.).

Fazit

Die große Kohorte der Autoren bestätigt die Wirksamkeit der CPX-351-Behandlung und legt laut den Studienautoren nahe, dass CPX-351 auch bei Patienten mit NPM1-Mutation und ELN 2017 mit günstigem Risiko von Nutzen sein kann. Bei geeigneten Patienten sollte nach Erreichen einer CR wahrscheinlich eine HSZT durchgeführt werden, während Patienten, bei denen keine HSZT durchgeführt wird, ein längeres Überleben haben können, wenn zwei Konsolidierungen verabreicht werden. In Zukunft könnten Erhaltungsstrategien die Ergebnisse weiter verbessern.

Malin S. Nilsson, Anna Martner, Fredrik B. Thorn, et al.

732 Preferential Efficacy of Remission Maintenance with HDC/IL-2 in Age Groups of Patients with Chemoresponsive or Normal Karyotype AML

Die bevorzugte Wirksamkeit von HDC/IL-2 bei NK-AML deutet auf eine Wirksamkeit bei Untergruppen von Leukämie-Mutationen hin

Frühere Daten aus Phase-3-Studien zeigen, dass eine kombinierte Immuntherapie mit Histamindihydrochlorid und niedrig dosiertem Interleukin-2 (HDC/IL-2) die Rückfallhäufigkeit in der Post-Konsolidierungsphase bei akuter myeloischer Leukämie (AML) reduziert, insbesondere bei jüngeren erwachsenen AML-Patienten (<60 Jahre) in CR1 (Brune et al., Blood 108:88). Kürzlich durchgeführte Post-hoc-Analysen haben Untergruppen von Patienten identifiziert, die auf die Behandlung ansprechen, darunter (1) Patienten, die nach der ersten Induktionschemotherapie eine CR1 erreichen (als chemoresponsive AML bezeichnet) und (2) Patienten mit leukämischen Zellen mit normalem Karyotyp (NK-AML), d.h. ohne strukturelle oder numerische Chromosomenaberrationen. Die Autoren berichten über Analysen der Behandlungseffektivität in einer Phase-3-Studie innerhalb von Altersgruppen von Patienten mit chemoresponsiver AML oder NK-AML.

Studiendesign

322 AML-Patienten (18-84 Jahre, median 57), die für eine allogene Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, wurden in einer Phase-3-Studie randomisiert einer Behandlung mit HDC/IL2 oder keiner Behandlung (Kontrolle) zur Remissionserhaltung zugeteilt.
Die Patienten wurden in Europa, Israel, Ozeanien und den USA rekrutiert. Die Behandlung wurde in CR nach Abschluss der Konsolidierungstherapie begonnen und umfasste 10 aufeinanderfolgende 3-wöchige Zyklen von HDC/IL-2 über 18 Monate (mo) mit 3- oder 6-wöchigen Pausen.
In jedem Zyklus erhielten die Patienten zweimal täglich 0,5 mg HDC und niedrig dosiertes rekombinantes humanes IL-2 (Aldesleukin; 16.400 IU/kg) subkutan (n=160) oder keine Behandlung (Kontrolle; n=160).
Nach 18 Monaten Behandlung wurden alle Patienten weitere 18 Monate nachbeobachtet (mediane Nachbeobachtungszeit 48 Monate).

Behandlungsergebnisse

Von den Studienteilnehmern in CR1 erreichten 203/261 (78%) der auswertbaren Patienten nach dem ersten Induktionszyklus eine CR (chemoresponsive AML) und 128/220 (58%) hatten eine NK-AML.
Innerhalb beider Subgruppen zeigte die Analyse der Wirksamkeit nach Alter bei Diagnosestellung einen Vorteil von HDC/IL-2 gegenüber der Kontrollgruppe bei Patienten im Alter von 40-59 Jahren (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract) mit unabhängiger Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 40-49 und 50-59 Jahren (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
Bei den jüngsten Patienten (18-39 Jahre) oder bei Patienten >60 Jahre (P>0,2, Logrank-Test, für alle Vergleiche (LFS und OS)) innerhalb der Subgruppen der chemosensitiven AML oder NK-AML war der Behandlungsarm dem Kontrollarm in Bezug auf LFS oder OS nicht signifikant überlegen.

Fazit

Die Autoren vermuten, dass der beobachtete Vorteil von HDC/IL-2 bei Patienten mit schnellem Ansprechen auf eine erste Chemotherapie durch eine effizientere immunvermittelte Elimination von Leukämiezellen bei geringerer Leukämielast erklärt werden kann. Die bevorzugte Wirksamkeit von HDC/IL-2 bei NK-AML deutet laut den Studienautoren auf eine Wirksamkeit bei Untergruppen von Leukämie-Mutationen hin, die bei der jüngsten Patientengruppe weniger häufig vorkommen. Der Grund für das Fehlen einer signifikanten Wirksamkeit bei Patienten über 60 Jahren trotz Erreichen einer CR1 nach der ersten Chemotherapie und trotz NK-AML bleibt unbekannt, könnte aber durch eine nachlassende antileukämische Immunität bei älteren Patienten erklärt werden. Insgesamt können diese Ergebnisse bei der Auswahl von Patienten, die für eine Immuntherapie mit HDC/IL-2 in Frage kommen, als Teil einer neuen Landschaft von Strategien zur Rezidivprophylaxe bei AML berücksichtigt werden.