AML: Clinical and Epidemiological: Innovations in Prognostication

Link to Abstracts AML: Clinical and Epidemiological: Innovations in Prognostication

 

  • 721 Secondary-Type Mutations Do Not Impact the Favorable Outcome of NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia Patients Results from a Large Cohort of Intensively Treated Patients
  • 722 The Ancestry-Related Landscape of Long Non-Coding RNAs (LncRNAs) in Acute Myeloid Leukemia (AML) and Its Impact on Patient (Pt) Survival
  • 723 Mutational and Cytogenetic Dynamics at Diagnosis and Relapse in Acute Myeloid Leukemia: Influence of Intensity and Type of Treatment
  • 724 A Novel Prognostic Model for Patients with Acute Myeloid Leukemia in First Relapse with Improved Prognostic Accuracy
  • 725 The Frequency of Clonal Hematopoiesis Prior to AML and MDS Varies Among the Different Molecularly Defined Who Subtypes
  • 726 Establishing Real-World Data-Driven Response Criteria in Pediatric Acute Myeloid Leukemia
Marius Bill, Jan-Niklas Eckardt, Christian Rausch, et al.

721 Secondary-Type Mutations Do Not Impact the Favorable Outcome of NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia Patients Results from a Large Cohort of Intensively Treated Patients

Diese Patienten sollten weiterhin als ELN-Patienten mit günstigem Risiko eingestuft werden

Im Jahr 2022 wurde laut den Studienautoren die ELN-Risikoklassifikation für AML zum zweiten Mal aktualisiert. Eine der wichtigsten Neuerungen der ELN2022 ist, dass nun alle sekundären Typmutationen (STMs, d.h. Mutationen in den Genen SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR und STAG2) zu den ungünstigen Risikomerkmalen hinzugefügt wurden. Eine relevante Frage, die auch vom ELN-Expertengremium aufgeworfen wurde, ist jedoch, ob STMs den positiven prognostischen Wert von gleichzeitig vorhandenen günstigen NPM1-Mutationen aufheben.

Studiendesign

  • Ziel dieser Studie war es, den prognostischen Wert von STMs bei AML-Patienten (pts) zu untersuchen, die auch eine NPM1-Mutation aufweisen.
  • Die Autoren untersuchten eine gepoolte Kohorte von 936 AML-Patienten mit einer NPM1-Mutation, die in zuvor berichteten multizentrischen Studien der Study Alliance Leukemia oder der AML Cooperative Group behandelt worden waren.
  • Die Eignung wurde anhand der Diagnose einer Nicht-APL, des Alters >18 Jahre, der durch gezielte Sequenzierung nachgewiesenen NPM1-Mutation, der kurativen Behandlungsabsicht und des zum Zeitpunkt der Diagnose verfügbaren Biomaterials bestimmt.
  • Für die Karyotypisierung wurden Standardtechniken der Chromosomenbandenbestimmung und der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) eingesetzt.
  • Um genetische Veränderungen zu identifizieren, die bei myeloischen Neoplasien immer wieder auftreten, wurde eine Next-Generation-Sequenzierung durchgeführt.

Studienergebnisse

  • In der multizentrischen Kohorte von 936 AML-Patienten mit NPM1-Mutation betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für die gesamte Kohorte 8,0 Jahre.
  • Die Autoren fanden bei 125 Patienten (13,4%) mindestens ein STM (SRSF2 [n=48; 5,1%], STAG2 [n=32; 3,2%], EZH2 [n=22, 2,4%], BCOR [n=16; 1,7 %], SF3B1 [n=13; 1,4 %], ASXL1 [n=12; 1,3 %], ZRSR2 [n=5; 0,5 %] und U2AF1 [n=4; 0,4 %]).
  • Ein Vergleich der klinischen und genetischen Charakteristika vor der Behandlung zeigte, dass Patienten mit STM signifikant älter waren (p=.003, Median 59 vs. 55 Jahre), niedrigere Leukozytenzahlen (p<.001, 22,2*109/L vs. 39,7*109/L) und Thrombozytenzahlen (p<.001, 46,5*109/L vs. 65,0 109/L) aufwiesen.
  • Die stärksten paarweisen Assoziationen zwischen Genmutationen wurden zwischen U2AF1 und RUNX1 (p<.001) sowie SRSF2 und IDH2 (p<.001) beobachtet.

Outcome

  • Hinsichtlich des Outcomes unterschied sich die Rate an kompletten Remissionen (CR) nicht signifikant zwischen NPM1-mutierten Patienten mit und ohne zusätzliche STM (p=.41, 74,4% vs. 77,7%, OR 0,83 [95% CI 0,54-1,29]).
  • Das mediane RFS für NPM1-mutierte Patienten mit STMs betrug 32,9 Monate (95%-KI: 13,0-46,0), während Patienten ohne STMs ein medianes RFS von 24,3 Monaten (95%-KI: 18,7-33,3) aufwiesen, was einer HR von 1,04 entspricht (p=0,80, 95%-KI 0,79-1,37; vgl. Abbildung A im Originalabstract).
  • Das mediane OS für NPM1-mutierte Patienten mit oder ohne STMs betrug 27,2 Monate (95%-KI: 14,2-49,0) bzw. 29,1 Monate (95%-KI: 23,5-41,4), was einer HR von 1,11 entspricht (p=.37, 95%-KI 0,88-1,41; vgl. Abbildung B im Originalabstract).

Um sich ausschließlich auf die Effekte der STMs zu konzentrieren, schlossen die Autoren anschließend Patienten mit begleitenden Mutationen in TP53 oder Myelodysplasie-assoziierter Zytogenetik aus, die alle ein negatives ELN-Risiko definieren.

  • Auch hier zeigten sich keine Unterschiede in CR-Rate (p=.54, 78% vs. 75,4%), RFS (p=.59, median 33,2 Monate vs. 26,6 Monate) oder OS (p=.33, median 27,4 Monate vs. 32,6 Monate) zwischen NPM1-mutierten Patienten mit und ohne STMs.

Als nächstes beschränkten sich die Autoren unsere Analyse auf Patienten, die gemäß ELN2022 als Patienten mit günstigem Risiko eingestuft wurden.

  • Auch hier fanden wir keine signifikanten Ergebnisunterschiede in Abhängigkeit vom STM-Status (nicht mutiert vs. mutiert: CR-Rate, 80% vs. 70,7% [p=.072]; RFS, median 49,7 Monate vs. 46,0 Monate [p=.702]; OS, median 45,3 Monate vs. 59,8 Monate [p=.092]).

Fazit

NPM1-Mutationen sind die zweithäufigste Mutation bei AML und die häufigste Mutation bei Patienten mit normalem Karyotyp. Die Daten aus einer großen Kohorte zeigen, dass zusätzliche STMs keinen negativen Einfluss auf das klinische Outcome von Patienten mit NPM1-Mutationen haben. Diese Patienten sollten laut den Studienautoren daher weiterhin als ELN-Patienten mit günstigem Risiko eingestuft werden.

Yazan Abu-Shihab, Deedra Nicolet, Krzysztof Mrazek, et al.

722 The Ancestry-Related Landscape of Long Non-Coding RNAs (LncRNAs) in Acute Myeloid Leukemia (AML) and Its Impact on Patient (Pt) Survival

Ergebnisse unterstreichen Bedeutung von Populationen mit unterschiedlicher Abstammung für die Entwicklung von prognostischen Scoring-Systemen

Angesichts des schlechteren Überlebens afroamerikanischer AML-Patienten (im Folgenden als Schwarze bezeichnet) stellten die Autoren die Hypothese auf, dass eine unterschiedliche, möglicherweise mit der Abstammung assoziierte lncRNA-Expression zu den Überlebensunterschieden beitragen könnte. Daher haben sie sich es zum Ziel gesetzt, (1) die lncRNA-Landschaft afroamerikanischer Abstammung zu charakterisieren, (2) Assoziationen von lncRNAs mit klinischen und molekularen Merkmalen zu beschreiben und (3) die prognostische Bedeutung abstammungsassoziierter lncRNAs bei der AML zu evaluieren.

Studinanlage

  • Diagnostische Proben von 681 erwachsenen AML-Patienten (<60 Jahre), die in ähnlicher Weise nach den Frontline-Protokollen der Allianz behandelt wurden (Kaukasier, n=616; Schwarze, n=65), wurden für RNAseq, Mutationsprofiling und zentral verifizierte Karyotypisierung verwendet.
  • Ein negatives binomiales Modell wurde angepasst, um lncRNAs zu identifizieren, die bei schwarzen und weißen Patienten unterschiedlich exprimiert werden.
  • LncRNAs, die in mindestens 900 der 1000 Modelle auftraten, wurden beibehalten und die Koeffizientenschätzungen wurden gemittelt, um den "lncRNA-Score" zu bilden.
  • Abstammungsassoziierte SNPs in regulatorischen Regionen ausgewählter lncRNAs wurden mit Hilfe des ENCODE-Registers für cCREs, SNP2TFBS und Populations-Allel-Häufigkeitsdaten aus NCBI ALFA identifiziert.

Fazit

Die Autoren zeigen eine mit der Abstammung assoziierte Landschaft von lncRNAs in der AML, einschließlich eines mit der Abstammung assoziierten Expressionsprofils von lncRNAs und Evidenz für mit der Abstammung assoziierte SNPs als Expressionsmodulatoren. Ein prognose-assoziierter lncRNA-Score, der auf differentiell exprimierten lncRNAs bei schwarzen im Vergleich zu weißen AML-Patienten basiert, hat laut den Studienautoren  unabhängig von der Abstammung prognostische Relevanz und verfeinert sowohl mutations-/zytogenetisch (ELN 2022) als auch genexpressionsbasierte (LSC17) Prognosealgorithmen. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von Populationen mit unterschiedlicher Abstammung für die Entwicklung von prognostischen Scoring-Systemen, die eine Überlebensvorhersage in Abhängigkeit von der Abstammung ermöglichen.

Alex Bataller, Hagop M. Kantarjian, Tapan M. Kadia, et al.

723 Mutational and Cytogenetic Dynamics at Diagnosis and Relapse in Acute Myeloid Leukemia: Influence of Intensity and Type of Treatment

Anzahl der Mutationen variiert nicht signifikant zwischen Diagnose und Rezidiv

Zytogenetische und molekulare Aberrationen sind bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zum Zeitpunkt der Diagnose laut den Studienautoren weit verbreitet und können erhebliche Auswirkungen auf die Prognose haben. Ein Rezidiv nach vorherigem Ansprechen ist mit einem schlechten Outcome assoziiert. Die Dynamik zytogenetischer und molekularer Anomalien während eines Rezidivs und ihr Einfluss auf das Outcome sind weniger gut untersucht.

Studiendesign

  • Es handelt sich um eine retrospektive Studie an einem Zentrum, die Patienten mit AML einschließt, die zwischen April 2017 und Oktober 2022 diagnostiziert wurden und nach einem vorherigen Ansprechen einen Rückfall erlitten.
  • Mutationen wurden mit einem gezielten NGS-Panel von 81 Genen nachgewiesen, und die Zytogenetik wurde mit konventioneller Karyotypisierung und FISH-Tests beurteilt.
  • Um das Verschwinden, die Persistenz oder das Auftreten von zytogenetischen und molekularen Aberrationen zu beurteilen, wurden diese bei Diagnose und Rezidiv ausgewertet und Unterschiede in der Inzidenz mittels Chi-Quadrat- und Fisher-Test analysiert.

Baseline

  • Die Kohorte umfasste 164 Patienten, die nach einer Remission ein Rezidiv erlitten. Das mittlere Alter bei Diagnose und Rezidiv betrug 67 Jahre (Spanne 20-94 Jahre) und 68 Jahre (Spanne 21-95 Jahre). 53% waren männlich.
  • Die Patienten erhielten eine intensive Therapie (IT; 40% der Patienten, davon 41% zusätzlich mit Venetoclax) oder eine Therapie mit niedriger Intensität (LIT; 60% der Patienten, davon 72% mit Venetoclax).
  • Die mediane Zeit von der Diagnose bis zum Rezidiv betrug 8,9 Monate (Range 2,2-52).
  • Nach der ELN-2022-Risikoklassifikation hatten 15%, 15% und 70% ein günstiges, intermediäres bzw. ungünstiges Risiko.

Mutationen

  • Zum Zeitpunkt der Diagnose waren die häufigsten Mutationen DNMT3A (32%), TP53 (31%), RUNX1 (19%), TET2 (18%), SRSF2 (17%) und NPM1 (17%).
  • Beim Rezidiv waren die häufigsten Mutationen DNMT3A (35%), TP53 (35%), TET2 (24%), RUNX1 (20%) und SRSF2 (17%).
  • Die mediane Anzahl der Mutationen pro Patient bei Diagnose und Rezidiv betrug 3 (0-12) bzw. 3 (0-14) (p=0,07).
  • Die häufigsten Karyotypen bei Diagnose waren diploid (34%), komplex (32%), Chromosom 5-Anomalien (29%) und Chromosom 7-Anomalien (26%).
  • Beim Rezidiv waren die häufigsten Karyotypen komplex (36%), Chromosom 7-Anomalien (31%), Chromosom 5-Anomalien (30%) und ein diploider Karyotyp (27%).

 

  • Bei der Analyse der einzelnen Mutationen war die Rate der Mutationsfreiheit von der Diagnose bis zum Rezidiv bei FLT3-ITD (58%, p=0,01), FLT3-TKD (83%, p<0,001), KIT (88%, p=0,003), NF1 (71%, p=0,004) und WT1 (71%, p=0,004) höher als bei den anderen Mutationen (32%).
  • Umgekehrt persistierten ASXL1- (95%, p=0,01), DNMT3A- (84%, p=0,006), SRSF2- (89%, p=0,01), TET2- (84%, p=0,02) und TP53-Mutationen (86%, p=0,002) häufiger im Rezidiv als andere Mutationen (66%).
  • WT1-Mutationen wurden im Rezidiv häufiger erworben (77%, p=0,001) als andere Mutationen (36%).
  • Der diploide Karyotyp änderte sich häufiger als andere zytogenetische Anomalien (33% vs. 5%, p<0,001), während der komplexe Karyotyp beim Rezidiv häufiger erhalten blieb (98% vs. 87%, p=0,04).
  • Chromosom 7-Anomalien wurden im Rezidiv häufiger erworben (23%) als andere zytogenetische Anomalien im Rezidiv (11%, p=0,04).

Anschließend verglichen die Autoren die Mutationsdynamik von der Diagnose bis zum Rezidiv zwischen Patienten, die IT und LIT erhalten hatten.

  • NRAS-Mutationen verschwanden häufiger von der Diagnose bis zum Rezidiv bei Patienten, die mit IT behandelt wurden (73%) als bei Patienten, die mit LIT behandelt wurden (27%, p=0,01), während TP53-Mutationen häufiger bei Patienten erworben wurden, die mit IT behandelt wurden (67% vs. 10%).
  • Patienten, die mit IT behandelt wurden, erwarben häufiger Chromosom 7-Anomalien als Patienten, die mit LIT behandelt wurden (60% vs. 14%, p=0,007).
  • Beim Vergleich von Patienten, die mit oder ohne Venetoclax behandelt wurden, zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Verschwindens, des Erhalts oder des Auftretens von Mutationen.

Fazit

Die Anzahl der Mutationen variiert laut den Studienautoren nicht signifikant zwischen Diagnose und Rezidiv, und die meisten Mutationen bleiben erhalten, was auf die Erhaltung leukämischer Klone als Ursache des Rezidivs hinweist. Insgesamt verschwinden Gene, die an Signalwegen beteiligt sind, häufiger beim Rezidiv, während Chromatin- und Histonmodifikatoren sowie TP53-Mutationen eher persistieren. NRAS-Mutationen verschwinden häufiger bei einem Rezidiv mit IT, während TP53-Mutationen häufiger erworben werden.

Sarah Elitzur, Ruth Shiloh, Jan Loeffen, et al.

724 A Novel Prognostic Model for Patients with Acute Myeloid Leukemia in First Relapse with Improved Prognostic Accuracy

Neun Variablen für ein neues Prognosemodell identifiziert

Trotz hoher Raten kompletter Remissionen (CR) nach intensiver Induktionschemotherapie bei neu diagnostizierter AML treten laut den Studienautoren häufig Rezidive mit einem medianen Gesamtüberleben (OS) von 3-5 Monaten auf. Während zytogenetische und molekulare Marker mit dem Outcome bei neu diagnostizierten Patienten assoziiert sind, ist der prognostische Wert bei Rezidiven unklar, obwohl sie die therapeutische Entscheidungsfindung unterstützen können. Genetische Daten waren nur begrenzt verfügbar, als frühere Modelle für rezidivierte Patienten entwickelt wurden, z.B. die von HOVON-SAKK (Breems, JCO 2005) und GOELAMS (Chevallier, Leukemia, 2011). Daher ist eine umfassende Analyse der klinischen, zytogenetischen und molekularen Variablen in einem Prognosemodell für das Outcome nach einem Rezidiv erforderlich. Ziel der Autoren ist es, den Einfluss dieser Variablen auf das Ergebnis nach dem ersten Rezidiv in der aktuellen therapeutischen Ära zu evaluieren, ein neues Prognosemodell zu entwickeln und dieses mit früheren Modellen zu vergleichen.

Studiendesign

  • In die Analyse wurden insgesamt 946 (44%) Rezidive von 2127 neu diagnostizierten AML-Patienten eingeschlossen, die zwischen 2000 und 2018 an prospektiven HOVON-SAKK-Studien mit intensiver Induktionschemotherapie teilgenommen hatten.
  • Unter 45 möglichen Prädiktoren, darunter 7 klinische Parameter, 9 zytogenetische und 29 molekulare Anomalien zum Zeitpunkt der Diagnose, wurden mit Hilfe eines maschinellen Lernalgorithmus (random survival forest) die wichtigsten Marker identifiziert, die das 1-Jahres-Überleben nach einem Rückfall beeinflussen.

Studienergebnisse

  • Das mediane Alter der Patienten mit einem Rezidiv betrug 58 Jahre (Spanne: 18-81), 56% waren männlich.
  • Bei 48% der Patienten wurde eine AML mit ungünstigem Risiko gemäß ELN2022 diagnostiziert, bei 22% ein günstiges und bei 31% ein intermediäres Risiko.
  • Eine vorherige allogene Stammzelltransplantation (SCT) bei erster CR wurde bei 33% der Patienten durchgeführt, während 14% eine autologe SCT erhielten.
  • Die mediane Zeit zwischen CR und Rezidiv betrug 14 Monate (Bereich: 0-124). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach Rezidiv für die noch lebenden Patienten betrug 49 Monate (Bereich: 0-124).
  • Die Randomisierung der Überlebenszeit identifizierte 16 Parameter, die mit dem 1-Jahres-OS assoziiert waren, basierend auf der Signifikanz der Variablen:
    • Alter bei Rezidiv >60 Jahre, rezidivfreies Intervall <1 Jahr, Anzahl der weißen Blutkörperchen >10 x 10e9/L bei Diagnose, vorherige allogene SZT, Fehlen von t(8;21)/inv16 und Vorhandensein eines komplexen oder monosomalen Karyotyps (CK/MK), -5 oder del(5q), -7, t(v; 11q23), Chromosom-17-Veränderungen. nderungen (â€"17, del(17p) oder abn(17p)), FLT3-ITD und Mutationen entweder in TP53 mit VAF >10%, DNMT3A, EZH2, NPM1 oder NRAS.
  • Von diesen Parametern blieben neun in der Cox-Regression signifikant:
    • Alter (HR 1,48, p<0,01), rezidivfreies Intervall <1 Jahr (HR 1,74, p<0,01), Leukozytenzahl >10 x 10e9/L bei Diagnose (HR 1,23, p=0. 02), vorherige allogene SZT (HR 1,58, p<0,01), CK/MK (HR 1,53, p<0,01), kein t(8;21)/inv(16) (HR 2,34, p<0,01), t(v;11q23) (HR 1,51, p=0,02), mutiertes TP53 mit VAF >10% (HR 1,70, p<0,01), FLT3-ITD (HR 1,32, p<0,01).

Anschließend wurden diese Variablen auf der Grundlage der multivariaten HRs gewichtet (vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).

  • Es wurden Scores für einzelne Patienten berechnet und vier Gruppen definiert. Das OS nach 1 Jahr wurde in der Gruppe mit günstigem Risiko (<5 Punkte) auf 54Wch. ±3%, in der Gruppe mit mittlerem Risiko (6-7 Punkte) auf 35 Wch.±3%, in der Gruppe mit hohem Risiko (8-9 Punkte) auf 18 Wch.±3% und in der Gruppe mit sehr hohem Risiko (>10 Punkte) auf 8 Wch.±2% geschätzt (Abbildung 1B).
  • Die prognostische Genauigkeit für das 1-Jahres-OS, gemessen am C-Index, betrug 0,70. Im Vergleich dazu lagen die C-Indizes der HOVON-SAKK- und GOELAMS-Modelle in dieser Kohorte bei 0,65 bzw. 0,64.
  • Beim Vergleich der bisherigen Modelle mit dem neuen Modell wurden zudem 50 % der Patienten aus der ungünstigen Gruppe des HOVON-SAKK-Modells der günstigen (14 %) und der mittleren Gruppe (36 %) des neuen Modells zugeordnet.
  • Im GOELAMS-Modell wurden 42 % der Patienten mit mittlerem Risiko im neuen Modell als Patienten mit hohem (10 %) oder sehr hohem Risiko (32 %) eingestuft.

Fazit

Durch die Analyse klinischer, zytogenetischer und molekularer Variablen wurden laut den Studienautoren neun Variablen für ein neues Prognosemodell identifiziert, das mit einem deutlich verbesserten OS 1 Jahr nach dem ersten AML-Rezidiv und einer verbesserten Prognosegenauigkeit verbunden war.

Aman Wadhwa, Yanjun Chen, Lindsey Hageman, et al.

725 The Frequency of Clonal Hematopoiesis Prior to AML and MDS Varies Among the Different Molecularly Defined Who Subtypes

Zukünftige Klassifizierung dieser Krankheiten sollte aktiv diskutiert werden

AML- und MDS-Zellen akkumulieren Mutationen über Jahre und Jahrzehnte. In der aktuellen WHO-Klassifikation 2022 werden einige Mutationen als "definierende genetische Anomalien" (WHO DGA) aufgeführt. Eine lange Phase der klonalen Hämatopoese kann einigen, aber nicht allen AML oder MDS vorausgehen. Es gibt mehrere Szenarien, in denen klonale Hämatopoese, WHO DGAs und andere Mutationen auftreten können. Die Autoren analysierten Ganzgenomsequenzierungsdaten von 583 Patienten mit AML- oder MDS-Subtypen, die durch eine Mutation definiert waren, und klärten deren Rolle in der hierarchischen Abfolge von Mutationen.

Studiendesign

  • Die Autoren verglichen Patienten mit AML oder MDS, die durch klonale Hämatopoese entstanden waren, mit Patienten, die eine Gründermutation in einem WHO DGA-Gen (z.B. NPM1) aufwiesen. (2) Wir analysierten, welche anderen Mutationen vor WHO-DGAs auftreten können.
  • Dazu analysierten die Autoren 583 Patienten mit AML oder MDS, die einer WHO 2022 DGA-Klasse zugeordnet wurden:
    • MDS mit niedrigem Blastenanteil und SF3B1-Mutation (MDS-SF3B1, n=160),
    • MDS mit biallelischer TP53-Inaktivierung (MDS-biTP53, n=40),
    • AML mit Myelodysplasie (AML-MR mit Fokus auf Mutationen, n=151),
    • AML mit NPM1 (n=171) und AML mit CEBPA (n=61).
  • Es wurde eine amplifikationsfreie WGS durchgeführt (mediane Abdeckung > 100x). Gene mit bekannter Relevanz für myeloische Malignome wurden analysiert (n=47).
  • Es wurde angenommen, dass die Mutation mit der höchsten Varianten-Allel-Frequenz (VAF) im malignen Prozess zuerst auftrat (+/- 5%).
  • Die VAF wurde für Kopienzahländerungen (einschließlich des Vorhandenseins eines X-Chromosoms bei Männern) und kopienneutralen Heterozygotieverlust (CN-LOH) korrigiert.
  • Die folgenden Varianten-Caller wurden verwendet: Strelka2 (Mutationen und VAF), Pindel (für FLT3-ITD), HadoopCNV (CN-LOH) und GATK4 (CNV).

Studienergebnisse

  • Die Autoren teilten die Patienten in drei Gruppen ein (vgl. Abbildung 1a im Originalabstract):
    • (A) 322/583 (55%) der malignen Erkrankungen gingen von einer Zelle mit einer WHO-DGA aus;
    • (B) 174/583 (30%) der malignen Erkrankungen gingen von einer klonalen hämatopoetischen Zelle mit einer DNTM3A- oder TET2-Mutation aus (DT-Ursprung);
    • (C) die restlichen 87/583 (15%) der AML- und MDS-Patienten gingen von einer Zelle mit einer anderen Ausgangsmutation aus ("andere").
  • Die Häufigkeit von Patienten mit dem höchsten VAF in einer WHO-DGA variiert zwischen den Subtypen: MDS-biTP53: 88%, MDS-SF3B1: 72%, AML-CEPBA: 64%, AML-MR: 57% und AML-NPM1: 27%.
  • Der höchste Anteil an Patienten mit einer Erkrankung, die vermutlich auf eine DNMT3A- oder TET2-mutierte klonale Hämatopoese zurückzuführen ist, fand sich bei AML-NPM1 (49%), der niedrigste bei MDS-biTP53 (5%) (Details siehe Abbildung 1b).
  • Die Gruppe der Patienten mit dem höchsten VAF weder für WHO-DGA noch für DNMT3A/TET2 ("andere") machte 17-23% der AML und nur 4% bzw. 8% der MDS-SF3B1 und MDS-biTP53 aus.
  • IDH1 oder IDH2 hatten die höchste VAF bei 17/583 Patienten (3%), insbesondere AML-NPM1 (n=8) und AML-MR (n=7).
  • Mutationen in Spleißosomen-Genen hatten bei 12/583 Patienten (2%) den höchsten VAF, insbesondere die Kombination von SRSF2 in AML-NPM1 (n=6).

Im Folgenden wurde der DT-Ursprung mit dem WHO-DGA-Ursprung verglichen.

  • Die Unterschiede betrafen nicht alle AML- und MDS-Subtypen gleichermaßen.
  • Patienten mit AML-CEBPA und DT-Ursprung waren im Median 19 Jahre älter als Patienten mit einer ursprünglichen CEBPA-Mutation (75 vs. 56 Jahre).
  • Bei AML-NPM1 betrug der Altersunterschied im Median 11 Jahre (71 vs. 60 Jahre).
  • In beiden Gruppen waren die Patientinnen und Patienten mit DT-Ursprung ebenfalls überwiegend männlich (73% vs. 44% bei AML-CEBPA und 54% vs. 45% bei AML-NPM1). Bei AML-MR, MDS-SF3B1 und MDS-biTP53 mit und ohne DT-Ursprung wurden keine Alters- und Geschlechtsunterschiede beobachtet.
  • Das Gesamtüberleben (OS) war bei AML-Patienten mit DT-Ursprung kürzer als bei WHO-DGA-Patienten (0,7 vs. 1,8 Jahre; p=0,073), aber nicht bei MDS (7,4 vs. 6,1 Jahre; p=0,669).
  • In einer multivariaten Cox-Analyse unter Einschluss des DT-Ursprungs und des Alters blieb jedoch das Alter der einzige signifikante Faktor für das OS.

Fazit

Die Verwendung des VAF zur Modellierung der Hierarchie der Mutationsentwicklung zeigt laut den Studienautoren, dass bei der Mehrzahl der Patienten WHO-definierende Mutationen frühe Ereignisse sind, was ihre Rolle als definierende genetische Anomalien und (potentielle) Treiber unterstützt. Andere initiale Mutationen treten jedoch in DNMT3A und TET2 auf, was auf AML oder MDS hinweist, die durch klonale Hämatopoese entstehen, aber auch in IDH1/IDH2 oder Spleißosomen-Genen. Die zukünftige Klassifizierung dieser Krankheiten sollte nach Meinung der Autoren aktiv diskutiert werden und Aspekte wie gezielte Therapien (mit IDH-Inhibitoren) oder eine zweite hämatologische Neoplasie nach klonaler Hämatopoese sollten in Betracht gezogen werden.

Richard Aplenc, Yimei Li, Julianne Ani,  et al.

726 Establishing Real-World Data-Driven Response Criteria in Pediatric Acute Myeloid Leukemia

ELN/COG-Ansprechkriterien können zu deutlich unterschiedlichen CR-Raten führen

Kriterien für das Ansprechen bei akuter pädiatrischer myeloischer Leukämie (pAML) sind laut den Studienautoren die komplette Remission (CR), die komplette Remission ohne Erholung der Thrombozytenzahl (CRp) und die komplette Remission mit unvollständiger Erholung der Thrombozytenzahl (CRi). Obwohl Kliniker CR, CRp und CRi als valide Endpunkte verwenden, akzeptiert die FDA nur CR als validen Endpunkt für das Ansprechen auf die Cheson/European Leukemia Network (ELN) Ansprechkriterien (absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1.000 und Thrombozyten >100.000).

Neuere Daten bei Erwachsenen zeigen laut den Studienautoren eine verbesserte Überlebensrate bei Patienten, die eine CR im Vergleich zu CRp oder CRi erreichen. Pädiatrische Daten der Children's Oncology Group (COG) zeigen eine ähnliche Überlebensrate, unabhängig davon, ob eine ANC >500 oder eine Thrombozytenzahl >50.000 erreicht wird. Die tatsächlichen ANC- und Thrombozytendaten waren jedoch nicht bekannt, und die COG-Daten spiegeln möglicherweise nicht die Ergebnisse von Patienten wider, die außerhalb der Studie behandelt wurden. Der Ausschluss von CRp und CRi als valide Wirksamkeitsendpunkte schränkt klinische Studien ein, da Patienten, die eine Remission erreichen, aber eine nachfolgende Chemotherapie erhalten, bevor sie die ELN-Remissionskriterien erfüllen, möglicherweise ausgeschlossen werden.

Um diese Datenlücke zu schließen, haben die Autoren den Verlauf der ANC- und Thrombozytenzahlen in einem 13-Tage-Fenster am Ende des Knochenmarkkurses (BM) nach Induktion I/II und Reinduktion I/II der Rezidivtherapie definiert. Sie verglichen das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) zwischen den CR-Kategorien und stellten die Hypothese auf, dass CR, CRp und CRi nach Induktion I und Reinduktion I mit einem ähnlichen DFS und OS assoziiert sind.

Fazit

Die realen Daten der vorliegenden Studie deuten darauf hin, dass die ELN/COG-Ansprechkriterien zu deutlich unterschiedlichen CR-Raten führen können, die sich laut den Studienautoren möglicherweise auf die in klinischen Studien berichteten Ansprechraten auswirken. Diese Analysen unterstützen auch die COG CR-Ansprechkriterien bei de novo pAML und CR, CRp und CRnoANC bei rezidiviertem pAML, wobei die bescheidene Stichprobengröße bei rezidiviertem pAML zusätzliche Daten zur Bestimmung der optimalen Ansprechkriterien erfordert.

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