Clinical and Epidemiological: AML: Molecular Targets, Ethnicity, and AI
Link to Abstracts Clinical and Epidemiological: AML: Molecular Targets, Ethnicity, and AI
- 955 Evolving Racial/Ethnic Disparities in AML Survival in the Novel Therapy Era: Real-World Evidence of Improved Survival in Older Patients with the Largest Improvement in Non-Hispanic Black Patients
- 956 SIE/Sies/GITMO Criteria in Elderly Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML): Useful Also in the New Drug Era? a Multicentric Real-Life Study By the Hematological Network Rete Ematologica Lombarda (REL)
- 957 NPM1-Mutated Myeloid Neoplasms: Updated Outcomes with High-Intensive Chemotherapy Regardless of the Blast Percentage
- 958 The Shifting Prognosis of FLT3 Mutations in Acute Myeloid Leukemia in the Era of Targeted Therapy: A Real-World Study Using Large-Scale Electronic Health Record Data
- 959 Clinical and Prognostic Implications of WT1 Mutations in De Novo and Relapsed Acute Myeloid Leukemia
- 960 Harnessing Artificial Intelligence for Risk Stratification in Acute Myeloid Leukemia (AML): Evaluating the Utility of Longitudinal Electronic Health Record (EHR) Data Via Graph Neural Networks
Xin Wang, Phyllis Gimotty, Andrew H Matthews, et al.
955 Evolving Racial/Ethnic Disparities in AML Survival in the Novel Therapy Era: Real-World Evidence of Improved Survival in Older Patients with the Largest Improvement in Non-Hispanic Black Patients
Bei Hispanoamerikanern hat sich das Überleben in der modernen AML-Behandlung nicht sehr verbessert
Derzeit ist nur wenig über den Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die jüngsten Fortschritte in der AML-Behandlung bekannt. Die Autoren haben eine retrospektive Analyse durchgeführt, in der sie Daten aus der Praxis verwendet haben, um das Ausmaß und die Mechanismen der rassischen/ethnischen Unterschiede in der modernen AML-Behandlung zu untersuchen.
Methode: Eingeschlossen wurden erwachsene AML-Patienten, die zwischen Januar 2014 und Dezember 2018 (Prä-Periode) bzw. Januar 2019 und Oktober 2022 (Post-Periode) bei Flatiron Health diagnostiziert wurden, sich als NHW, NHB oder Hispanic identifizierten und mindestens eine antileukämische Therapie erhielten. Das Gesamtüberleben (OS) wurde vom Zeitpunkt des Therapiebeginns bis zum Zeitpunkt des Todes definiert. Multivariate Cox-Regressionsmodelle wurden verwendet, um das Mortalitätsrisiko für schwarze Patienten (NHB) und Hispanics im Vergleich zu weissen Patienten (NHW) zu vergleichen. Anschließend wurden die erwarteten Überlebenskurven berechnet. Es wurden vorab geplante Sensitivitätsanalysen durchgeführt, bei denen Patienten mit 1) fehlender ethnischer Zugehörigkeit, 2) fehlender antileukämischer Therapie und 3) einer Versorgungslücke von mehr als 100 Tagen zwischen Diagnose und Therapiebeginn ausgeschlossen wurden.
Fazit
In diesem großen, realen Datensatz zeigen die Autoren, dass sich das Überleben in der Ära der modernen AML-Therapie verbessert hat, insbesondere bei Patienten über 70 Jahren, obwohl ihre Ergebnisse immer noch schlechter sind als bei jüngeren Patienten. Interessanterweise wurde die größte Verbesserung des OS bei NHB beobachtet, bei denen die OS-Diskrepanz zwischen NHB und NHW in der Prä-Ära geringer geworden zu sein schien. Bei Hispanoamerikanern hat sich das Überleben in der modernen AML-Behandlung nicht in ähnlicher Weise verbessert.
Erika Borlenghi, Lorenzo Masina, Marco Frigeni, et al.
956 SIE/Sies/GITMO Criteria in Elderly Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML): Useful Also in the New Drug Era? a Multicentric Real-Life Study By the Hematological Network Rete Ematologica Lombarda (REL)
FRAIL-Fitness-Status, PS>2 und CCI>2 als unabhängige ungünstige Prognosefaktoren
Bei älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist die Diskussion über den Einsatz einer intensiven Chemotherapie (iC) versus einer nicht-intensiven Therapie (niT) oder der besten supportiven Therapie (BSC), insbesondere nach der Einführung von Venetoclax (VEN), laut den Studienautoren ein heißes Thema. Alter, Komorbiditäten, funktionelle Einschränkungen, Nutzen und Risiken der Therapie, Patientenpräferenzen und Charakteristika der AML beeinflussen diese Entscheidung. Die SIE/SIES/GITMO (Fitness)-Kriterien (Ferrara, 2013) sind ein wertvolles und umfassendes Instrument, bedürfen aber angesichts neuer Therapieoptionen laut den Studienautoren einer Revalidierung.
Im Rahmen der Rete Ematologica Lombarda (REL) untersuchten die Autoren
- 1) die Übereinstimmung zwischen der "Fitness" der Patientinnen und Patienten und der tatsächlich erhaltenen Behandlung,
- 2) das Gesamtüberleben (OS) in Abhängigkeit von der "Fitness", dem prognostischen Europäischen Leukämiescore (ELS), dem prognostischen Europäischen Leukämiescore (ELS), dem prognostischen Europäischen Leukämiescore (ELS), dem prognostischen Europäischen Leukämiescore (ELS) und dem prognostischen Europäischen Leukämiescore (ELS). European Leukemianet Stratification (ELN17) und der erhaltenen Therapie und
- 3) das Vorhandensein anderer Parameter, wie z.B. dem Charlson Comorbidity Index (CCI), die für die Therapieentscheidung relevant sein können. Die Patienten wurden nach den SIE/SIES/GITMO-Kriterien als iC-tauglich (FIT), iC-untauglich (UNFIT) oder sogar niT-untauglich (FRAIL) klassifiziert.
Fazit
In der multivariaten Analyse hatten ELN und iC einen günstigen Einfluss auf das Überleben, während sich FRAIL-Fitness-Status, PS>2 und CCI>2 als unabhängige ungünstige Prognosefaktoren erwiesen.
Innerhalb der Fitnesskategorien hatten Alter, CCI und insbesondere das ELN-Risiko einen Einfluss auf die Wahl der Induktionstherapie bei FIT-Patienten (iC vs. niT), ohne das Ergebnis zu verändern, während bei UNFIT-Patienten eine Unterbehandlung das OS verschlechterte.
Georgina Gener-Ricos, Alex Bataller, Emmanuel Almanza-Huante, et al.
957 NPM1-Mutated Myeloid Neoplasms: Updated Outcomes with High-Intensive Chemotherapy Regardless of the Blast Percentage
NPM1-mutierte akute myeloische Leukämie kann unabhängig von der Blastenlast als solche behandelt werden
Nach der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden NPM1-mutierte myeloische Neoplasien (MN) laut den Studienautoren unabhängig vom Blastenanteil im Knochenmark (BM) als akute myeloische Leukämie (AML) klassifiziert. Im Gegensatz dazu klassifiziert die neue International Consensus Classification (ICC) NPM1-mutierte myeloische Neoplasien nur dann als AML, wenn sie einen Blastenanteil im Knochenmark von >10% aufweisen. Frühere Studien der Autoren und anderer Gruppen berichteten über günstige Ergebnisse bei NPM1-mutierten MN mit <20% Blasten, wenn sie mit intensiver Chemotherapie behandelt wurden. In dieser Studie sollen die klinischen Ergebnisse dieser Patientengruppe weiter evaluiert werden.
Die autoren haben eine retrospektive Analyse der Patientencharakteristika, Krankheitsmerkmale und Ergebnisse bei Patienten mit NPM1-mutierter oligoblastischer AML (<20% Blasten) (Oligo-AML) durchgeführt.
Darüber hinaus haben sie die klinisch-pathologischen Merkmale einer Kohorte von Patienten mit sekundärer NPM1-mutierter AML (sAML) analysiert, von denen die meisten bereits vor der Progression zur AML behandelt worden waren.
Fazit
Die NPM1-mutierte akute myeloische Leukämie kann laut den Studienautoren unabhängig von der Blastenlast als solche behandelt werden. In diesen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, sollte eine intensive Chemotherapie gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation als klar kurativer Ansatz gewählt
Matthew Schwede, Gladys Rodriguez, Solomon Henry et al.
958 The Shifting Prognosis of FLT3 Mutations in Acute Myeloid Leukemia in the Era of Targeted Therapy: A Real-World Study Using Large-Scale Electronic Health Record Data
Relative Prognose von FLT3-Mutationen bei AML auch bei älteren Patienten verbessert
FLT3-Mutationen treten bei 20 bis 30 % der akuten myeloischen Leukämie (AML) auf, und ihre prognostischen Auswirkungen haben sich laut den Studienautoren im Laufe der Zeit mit einem besseren Verständnis von FLT3 verändert (Döhner et al., Blood, 2022). Seit 2017 hat die US Food and Drug Administration (FDA) jedoch drei FLT3-Inhibitoren zugelassen und nur wenige Studien haben die Prognose von FLT3-Mutationen im Zeitalter der zielgerichteten Therapie untersucht. Darüber hinaus deutet eine Analyse realer Onkologiedaten darauf hin, dass neue Therapien aufgrund des Einschlusses von Patienten, die zuvor nicht für eine Behandlung in Frage kamen, eine größere Wirkung haben könnten, als in klinischen Studien gezeigt wurde (Liu et al., Nature, 2021). Daher untersuchten wir die relative Prognose der FLT3-mutierten AML vor und nach der Zulassung des ersten FLT3-Inhibitors Midostaurin durch die FDA.
Studiendesign
- In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen innerhalb von 14 Tagen nach der AML-Diagnose im Stanford Cancer Center sowohl FLT3-ITD (interne Tandemduplikation) als auch FLT3-D835-Mutationen nachgewiesen wurden.
- Eine FLT3-Mutation wurde entweder als ITD- oder als D835-Variante definiert.
- Die FDA-Zulassung von Midostaurin diente als realitätsnahes, ungeplantes Experiment, um die Auswirkungen der Verfügbarkeit von FLT3-Inhibitoren auf die Prognose der FLT3-mutierten AML zu illustrieren.
- Mit Hilfe eines Differenz-in-Differenzen-Ansatzes wurde ein logistisches Regressionsmodell zur Vorhersage des Gesamtüberlebens nach einem Jahr unter Verwendung der Variablen FLT3-Mutation, Diagnose vor oder nach dem Zulassungsdatum von Midostaurin und einer Interaktion zwischen diesen Variablen erstellt.
- Das Modell wurde für das Alter der Patienten bei Diagnosestellung, das Vorliegen einer NPM1-Mutation und andere Interaktionsterme angepasst, und Patienten, die vor Ablauf eines Jahres aus der Nachbeobachtung ausschieden, wurden aus dem Modell ausgeschlossen.
- Um die Interpretation mit den Hazard Ratios aus klinischen Studien vergleichbar zu machen, wurde die Cox proportionale Hazard Regression verwendet und Kaplan-Meier-Kurven (KM) zur Untersuchung von Alterssubgruppen.
- Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie Gilteritinib, Sorafenib oder Midostaurin erhielten, die Diagnose aber vor der Zulassung von Midostaurin gestellt wurde.
Studienergebnisse
- Es erfüllten 522 Patienten die Einschlusskriterien. 120 (23%) hatten nur eine ITD-Mutation, 22 (4%) nur eine D835-Mutation und 8 (2%) hatten beide Mutationen zum Zeitpunkt der Diagnose, der Rest war negativ für die FLT3-Mutation.
- Die FLT3-Mutation war nicht signifikant mit dem Gesamtüberleben assoziiert (p = 0,55), aber die Interaktion zwischen FLT3 und der Diagnose nach Einführung von Midostaurin war in der multiplen logistischen Regression mit einem geringeren Sterberisiko assoziiert (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract, Odds Ratio [OR] 0,237, p = 0,0044), was bedeutet, dass eine FLT3-Mutation nach Einführung von Midostaurin eine bessere Prognose hatte.
- Dieser Trend zeigte sich sowohl bei Patienten unter 60 Jahren (OR 0,153, p = 0,043; KM-Kurven in vgl. Abbildung 1 im Originalabstract) als auch bei Patienten ab 60 Jahren (OR 0,273, p = 0,04).
- In einer Cox-Regression war der Interaktionsterm ähnlich (HR 0,54, p = 0,021), mit einer HR, die im Vergleich zu 0,78, der HR, die in klinischen Phase-III-Studien mit Midostaurin oder Quizartinib zum Zeitpunkt der Diagnose beobachtet wurde (Stone et al., NEJM, 2017; Erba et al., Lancet, 2023), günstig war.
- Jüngere Patientinnen und Patienten mit FLT3-mutierter AML hatten nach der Zulassung von Midostaurin eine höhere Wahrscheinlichkeit, einen FLT3-Inhibitor verschrieben zu bekommen (79 % unter 60 Jahre vs. 56 % 60 Jahre oder älter, p = 0,07).
Fazit
Die relative Prognose von FLT3-Mutationen bei AML hat sich auch bei älteren Patienten verbessert, was laut den Studienautoren wahrscheinlich auf die Zulassung von FLT3-Inhibitoren zurückzuführen ist, und das relative Überleben ist günstiger als in den großen klinischen Studien beschrieben. Für eine genaue Risikostratifizierung ist es wichtig, reale Daten zur Abschätzung der Prognose von FLT3-Mutationen zu sammeln, was mit EHR-Daten leichter möglich ist.
Himachandana Atluri, Jeremy DiGennaro, Keyur P. Patel, et al.
959 Clinical and Prognostic Implications of WT1 Mutations in De Novo and Relapsed Acute Myeloid Leukemia
Patienten mit WT1m-AML profitieren von hochintensiven Induktionsschemata
Wilms Tumor 1 (WT1) spielt laut den Studienautoren eine wichtige Rolle für die Zellproliferation und das Überleben und ist bei bis zu 10-15% der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mutiert. AML mit WT1-Mutation (WT1m) tritt häufig zusammen mit Mutationen der Fms-artigen Tyrosinkinase 3 (FLT3) und des Nukleophosmins 1 (NPM1) auf und wird allgemein als Ursache für schlechtere Behandlungsergebnisse angesehen.
- Die Autoren analysierten 307 Patienten mit WT1m AML, die mit Hilfe von Next Generation Sequencing-Panels rekurrent mutierter myeloischer Gene identifiziert wurden, die zwischen 2015 und 2022 an zwei großen akademischen Krebszentren durchgeführt wurden.
- Von den 307 Patienten hatten 161 (52%) WT1m bei der AML-Diagnose (ND) und 146 (48%) wurden bei einem Rezidiv (RR) identifiziert.
- Im Folgenden werden die Ausgangscharakteristika und Ergebnisse bei Patienten mit WT1m-AML beschrieben, wobei der Schwerpunkt auf FLT3- und NPM1-Common Mutation liegt.
Fazit
WT1-Mutationen sind in der AML mit intermediärem und ungünstigem Risiko assoziiert, werden häufig im Rezidiv erworben und sind mit einem insgesamt schlechten OS assoziiert, wenn keine SCT durchgeführt wurde. Unsere Daten legen laut den Studienautoren nahe, dass Patienten mit WT1m-AML von hochintensiven Induktionsschemata profitieren und dass eine SCT bei CR1 bei allen WT1m-Patienten mit ELN2022 mit intermediärem oder ungünstigem Risiko erwogen werden sollte. WT1-Mutationen sollten aufgrund des schlechten Gesamtüberlebens ohne SCT auch in die ELN-Risikostratifizierung einbezogen werden.
Riya Sinha, Matthew Schwede, Ben Viggiano, et al.
960 Harnessing Artificial Intelligence for Risk Stratification in Acute Myeloid Leukemia (AML): Evaluating the Utility of Longitudinal Electronic Health Record (EHR) Data Via Graph Neural Networks
Risikostratifizierung mittels künstlicher Intelligenz und Längsschnittdaten aus der elektronischen Patientenakte
Die AML ist eine lebensbedrohliche Krankheit. Um festzustellen, welche Patienten eine allogene Stammzelltransplantation benötigen, nehmen Hämatologen in jedem Fall eine Risikostratifizierung vor. Die Standard-Risikostratifizierung nach den Kriterien des European LeukemiaNet (ELN) konzentriert sich jedoch laut den Studienautoren auf Basismutationen und Chromosomenaberrationen, und die Risikoeinschätzung wird im Verlauf des Patienten nicht aktualisiert. Bei anderen Blutkrebsarten kann die Neuberechnung des Risikos auf der Grundlage von Daten über das Ansprechen auf die Behandlung dazu beitragen, die Notwendigkeit einer intensiveren Therapie zu bestimmen (Kurtz, et al, Cell, 2019). Darüber hinaus haben Deep Learning Graph Neural Networks (GNN), die auf EHR-Daten angewendet werden, eine starke Vorhersagekraft im hämatologischen Kontext (Fouladvand, et al, J Biomed Inform, 2023). Daher haben die Autoren die Leistungsfähigkeit eines GNN zur Vorhersage des Überlebens bei AML unter Verwendung von longitudinalen EHR-Daten evaluiert, insbesondere mit Laborwerten und histologischen Merkmalen, die nicht im ELN enthalten sind, aber das Ansprechen auf die Behandlung erfassen können.
Fazit
Die Risikostratifizierung mittels künstlicher Intelligenz und Längsschnittdaten aus der elektronischen Patientenakte war laut den Studienautoren vergleichbar mit den ELN-Kriterien 2022 und hat das Potenzial, die ELN-Kategorien weiter zu stratifizieren. Das Modell erzielte gute Ergebnisse, obwohl es nur histologische Merkmale und Laborwerte verwendete, die leichter verfügbar sind und häufiger aktualisiert werden als die Ergebnisse der Sequenzierung der nächsten Generation.