AML: Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Deciphering Risk by Genetic and Epigenetic Features
Link to Abstracts AML: Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Deciphering Risk by Genetic and Epigenetic Features
- 835 A DNA Methylation Signature Predicts Clinical Outcome in Pediatric AML Patients
- 836 Epigenetic Classification of Acute Myeloid Leukemia Revealed By Genome-Wide Chromatin Profiling
- 837 Genomic Profiles and Associated Survival Prognosticators in Black Patients with Acute Myeloid Leukemia
- 838 UBTF Tandem Duplications in Pediatric MDS and AML: Implications for Clinical Screening and Diagnosis
- 839 CEBPA-Driven Expression of the Transcriptionally Inactive deltaTP73 Isoform Phenocopies TP53mutated Poor Risk and Drug-Resistant Acute Myeloid Leukemia
- 840 Nucleophosmin (NPM1) Type D Genotype Is Associated with Distinct Outcome in Acute Myeloid Leukemia - an AIEOP-BFM and COG-SWOG Intergroup Collaboration
Francisco Marchi, Marieke Landwehr, Fernando Sckaff, et al.
835 A DNA Methylation Signature Predicts Clinical Outcome in Pediatric AML Patients
MethylScoreAML Px, ein methylierungsbasierten prognostischen Risikoscore, sagt das klinische Ergebnis bei pädiatrischen AML-Patienten zuverlässig vorher
Die pädiatrische akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heterogene Erkrankung mit tödlichem Ausgang. Kürzlich haben Transkriptom-basierte Leukämie-Stammzell-Scores laut den Studienautoren die Bedeutung der DNA-Methyltransferase 3B für die Prognose der pädiatrischen AML unterstrichen, was zu einer weiteren Untersuchung leukämischer Stammzellen im Kontext ihres DNA-Methyloms einlädt. Weitere Studien haben die prognostische Bedeutung der genomweiten Methylierungslast gezeigt (PMID: 29928480, 33080932). Da die Weltgesundheitsorganisation die Methylierungsanalyse als die am besten geeignete Technologie zur Bestimmung der Abstammung und Zellpopulation von Tumoren anerkannt hat (PMID: 34921008), ist es sinnvoll, das DNA-Methylom als prognostisches Werkzeug bei hämatopoetischen Malignomen zu evaluieren. Die Autoren stellen daher die Hypothese auf, dass eine auf DNA-Methylierung basierende Signatur das Potential hat, die prognostische Genauigkeit bei pädiatrischer AML zu verbessern.
In dieser Studie haben sie maschinelle Lernverfahren auf die DNA-Methylierungsdaten von 924 pädiatrischen AML-Patienten (nur Daten von diagnostischen Knochenmarkproben) aus drei klinischen Studien der Children's Oncology Group angewendet: AAML1031, AAML0531 und AAML03P1, verfügbar über GSE190931, GSE124413 bzw. GDC_TARGET-AML.
Fazit
Diese Studie stellt mit laut den Studienautoren MethylScoreAML Px einen methylierungsbasierten prognostischen Risikoscore vor, der das klinische Ergebnis bei pädiatrischen AML-Patienten zuverlässig vorhersagt. Gemäss ihres Wissens handelt es sich um die erste Gruppe, die eine Cox-PH-EWAS-Analyse bei pädiatrischer AML beschreibt und die erste, die einen prognostischen Risikoscore an mehr als 1000 Patienten aus mehreren rein pädiatrischen Studien entwickelt und validiert hat. Zukünftige Forschungsschwerpunkte werden sich laut den Studienautoren auf die Validierung des MethylScore in frischen peripheren Blutproben unter Verwendung der Oxford Nanopore Sequenziertechnologie in Echtzeit und auf den Vergleich mit anderen Risikoscores konzentrieren.
Yotaro Ochi, Yasuhito Nannya, Markus Liew-Littorin, et al.
836 Epigenetic Classification of Acute Myeloid Leukemia Revealed By Genome-Wide Chromatin Profiling
AML-Untergruppen mit einzigartigen epigenetischen und klinischen Merkmalen identifiziert
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klinisch und molekularbiologisch heterogene Erkrankung, die laut den Studienautoren in erster Linie durch genetische und morphologische Anomalien definiert wird. Es gibt jedoch zahlreiche Hinweise darauf, dass epigenetische Veränderungen bei der Pathogenese und Klassifikation der AML eine Rolle spielen, obwohl bisher keine groß angelegten, umfassenden Analysen sowohl genetischer als auch epigenetischer Veränderungen bei der AML durchgeführt wurden.
Die Autoren rekrutierten insgesamt 1.564 primäre AML-Fälle (524 aus der japanischen und 1.040 aus der schwedischen Kohorte), deren diagnostische Proben einer ATAC-Sequenzierung zusammen mit einer gezielten Capture-Sequenzierung unter Verwendung eines proprietären Gen-Panels unterzogen wurden, das 331 bekannte AML-Treibergene und zusätzlich 1.158-1.317 Sonden zur Bestimmung der Kopienzahl enthielt. Wir führten auch RNA (N=1.398) und H3K27ac-gezielte ChIP-Sequenzierung (N=80) durch. Normale Knochenmarkproben von 25 Spendern und 15 Remissionsproben wurden als Kontrollen mittels ATAC-seq analysiert.
Fazit
Durch die umfassende Erstellung von Profilen der Chromatinzugänglichkeit und Genmutationen/Expression in einer großen Kohorte von AML-Patienten konnten die Autoren epigenetische Heterogenität nachweisen und neue AML-Untergruppen mit einzigartigen epigenetischen und klinischen Merkmalen identifizieren. Die Ergebnisse unterstreichen die Rolle epigenetischer Veränderungen in der Pathogenese der AML und die Implikationen für die molekulare Klassifikation der AML.
Andrew Stiff, Deedra Nicolet, Maarten Fornerod, et al.
837 Genomic Profiles and Associated Survival Prognosticators in Black Patients with Acute Myeloid Leukemia
Herkunftsbedingte Unterschiede in den genomischen Profilen von AML-Patienten
Das Wissen über die Genomik der akuten myeloischen Leukämie (AML), das die Grundlage für klinisch genutzte prognostische Biomarker und therapeutische Fortschritte (einschließlich zielgerichteter Therapien) bildet, basiert laut den Studienautoren fast ausschließlich auf Daten von Patienten europäischer Herkunft.
- Die Autoren analysierten die Exome und Transkriptome von 100 schwarzen AML-Patienten, die bei Diagnosestellung eine intensive Induktionschemotherapie nach den Protokollen der Alliance for Clinical Trials in Oncology (Alliance) erhielten. Die afrikanische Abstammung wurde durch SNP-Analysen bestätigt. Die Autoren bestimmten ihre genetische Landschaft, einschließlich somatischer Genmutationen, struktureller Varianten, Genfusionen und der damit verbundenen Genexpression. Die Häufigkeit somatischer Mutationen wurde mit der Gesamtexomsequenzierung von 741 weißen Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose aus der Beat-AML-Kohorte verglichen, die mit der gleichen Methode analysiert wurde. Das Überleben der schwarzen Patienten wurde mit dem von 1.519 weißen Patienten verglichen, die nach den gleichen Alliance-Protokollen behandelt wurden. Eine multivariate Analyse wurde durchgeführt, um klinische und molekulare Merkmale zu identifizieren, die mit dem Behandlungsergebnis in Zusammenhang stehen.
Fazit
Die Arbeit zeigt laut den Studienautoren herkunftsbedingte Unterschiede in den genomischen Profilen von AML-Patienten und fordert weitere Studien in Populationen mit unterschiedlicher Herkunft, um die Landschaft der somatischen genetischen Veränderungen bei AML zu verstehen. Darüber hinaus unterstreichen die Ergebnisse die Notwendigkeit, abstammungsbedingte Varianten in klinische Testpanels einzubeziehen und die genetische Risikoabschätzung der AML durch die Einbeziehung abstammungsspezifischer prognostischer Biomarker zu verfeinern.
Juan Barajas, Masayuki Umeda, Jing Ma, et al.
838 UBTF Tandem Duplications in Pediatric MDS and AML: Implications for Clinical Screening and Diagnosis
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
UBTF-TDs sowohl bei MDS als auch bei AML
Kürzlich durchgeführte genomische Studien bei akuter myeloischer Leukämie (AML) bei Erwachsenen und Kindern haben laut den Studienautoren wiederkehrende In-Frame-Tandem-Duplikationen (TDs) im Exon 13 des Upstream-Binding-Transkriptionsfaktors (UBTF) gezeigt (PMID: 35176137, PMID:37085611). UBTF-TDs sind Subtyp-definierende genomische Veränderungen, die mit einem schlechten Outcome assoziiert sind und ~4,3% der kindlichen AML und bis zu 3% der erwachsenen AML unter 60 Jahren ausmachen. UBTF-TD AMLs sind durch HOXA/HOXB-Dysregulation, Trisomie 8 oder normale Zytogenetik und häufige FLT3-ITD und/oder WT1-Mutationen charakterisiert. Eine umfassendere Untersuchung der klinisch-pathologischen Merkmale der UBTF-TD AML ist notwendig, um die Charakteristika der Erkrankung besser zu verstehen, eine adäquate Diagnose zu stellen und wirksamere Therapien zu entwickeln.
Fazit
Die Autoren stellen fest, dass UBTF-TDs sowohl bei MDS als auch bei AML auftreten und mit einer verminderten Leukozytenzahl, Myelodysplasie und der Expression von Stammzell-assoziierten Oberflächenmarkern assoziiert sind. Durch die Identifizierung seltener UBTF-Duplikationen in Exon 9, die eine ähnliche Transkriptionssignatur wie die UBTF-TDs in Exon 13 verursachen, haben sie das Spektrum der UBTF-Veränderungen bei myeloischen Neoplasien erweitert. Die kürzliche Identifizierung von UBTF-TDs in erwachsenen und pädiatrischen myeloischen Neoplasien mit hohem Risiko hat laut den Studienautoren deutlich gemacht, wie wichtig es ist, Tumoren mit dieser genomischen Veränderung zu verstehen und richtig zu diagnostizieren, einschließlich einer neuen Klasse von Veränderungen, die durch PCR-basierte Screening-Strategien, die speziell auf Exon 13 von UBTF abzielen, nicht erkannt werden.
Diego Pereira-Martins, Caesar Alexander Ortiz Rojas, Isabel Weinhaeuser, et al.
839 CEBPA-Driven Expression of the Transcriptionally Inactive deltaTP73 Isoform Phenocopies TP53mutated Poor Risk and Drug-Resistant Acute Myeloid Leukemia
Expression der deltaNp73-Isoform stört TP53-Signaltransduktion
Mutationen in TP53 (TP53mut) treten bei etwa 10% der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) auf und stellen eine einzigartige Untergruppe von Patienten mit sehr schlechter Prognose dar. Während die genauen Mechanismen der TP53mut-gesteuerten Leukämogenese noch unklar sind, geht man davon aus, dass transkriptionelle Veränderungen, die mit der Suppression des TP53-Signalweges einhergehen, zu einer schlechten Prognose der TP53mut-Patienten führen. Durch molekulares Profiling einer großen Kohorte von AML-Patienten (n=823) haben die Autoren eine neue Untergruppe mit schlechter Prognose bei AML identifiziert, die TP53WT ist, aber starke Ähnlichkeiten mit TP53mut-Patienten aufweist. Die Patienten dieser neuen Gruppe zeigen eine erhöhte Expression der onkogenen TP73-Gen-Isoform deltaNp73, der die Transaktivierungsdomäne fehlt, die aber dennoch an Chromatin bindet.
Fazit
Die Autoren beschreiben hier eine neue Untergruppe von AML-Patienten, die TP53WT ist, sich aber aufgrund der Expression der deltaNp73-Isoform, die die TP53-Signaltransduktion stört, ähnlich wie TP53mut-AML verhält. Diese Patientengruppe hat eine sehr schlechte Prognose und ist resistent gegenüber den Standardtherapien der AML. Die Autoren identifizieren eine neue Enhancer-Region, die die Expression der onkogenen TP73-Isoformen antreibt und durch CEBPA kontrolliert wird. Die Hemmung von CEBPA durch GFC erhöht die Sensitivität für zytotoxische Therapien bei TP53mut-ähnlicher AML. Die Ergebnisse tragen dazu bei, die Patientenstratifizierung zu verfeinern und Behandlungsalternativen für die am stärksten gefährdete Gruppe von AML-Patienten zu finden.
Martina Pigazzi, Claudia Tregnago, Rhonda E Ries, et al.
840 Nucleophosmin (NPM1) Type D Genotype Is Associated with Distinct Outcome in Acute Myeloid Leukemia - an AIEOP-BFM and COG-SWOG Intergroup Collaboration
Unterschiedliche funktionelle Biologie hinter dem NPM1-Genotyp
Nukleophosmin (NPM1) ist ein nukleozytoplasmatisches Shuttleprotein, das hauptsächlich im Nukleolus lokalisiert ist und laut den Studienautoren eine Vielzahl verschiedener biologischer Prozesse reguliert. Die Lokalisierung von NPM1 in der Zelle wird durch die nukleäre Export-Signaldomäne gesteuert, in der zwei Tryptophanreste (Trp) für die nukleoläre Lokalisierung essentiell sind. Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) wurden mehrere genomische Untergruppen von NPM1-Raster-Shift-Mutationen mit 4-Basen-Paar-Insertionen identifiziert, wobei die Variante vom Typ A (TCTG-Insertion) am häufigsten vorkommt, gefolgt von Typ B (CATG) und D (CCTG). In jüngster Zeit wurden eine Reihe verschiedener und seltener Frameshift-Varianten bei erwachsenen und pädiatrischen AML gefunden. Die Autoren haben die NPM1-Insertionsgenotypen in einer großen Kohorte von Kindern mit de novo AML aus den Studien AIEOP, BFM, ELAM02, NOPHO, DCOG und COG gesammelt und untersucht.
Fazit
Diese gemeinsame Studie von Eu/COG/SWOG mit mehr als 400 pädiatrischen und erwachsenen Patienten weist laut den Studienautoren auf eine unterschiedliche funktionelle Biologie hinter dem NPM1-Genotyp hin, bei der Patienten mit Typ-D-Varianten ein signifikant schlechteres Outcome haben, das dem der nicht-NPM1-mutierten AML ähnelt. Die Daten deuten darauf hin, dass der spezifische Genotyp von NPM1-Mutationen zu einer präziseren Risikostratifizierung beitragen kann, wobei D-Fälle möglicherweise von Standard- in Hochrisikogruppen verschoben werden.