AML: Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Minimal Residual Disease and Therapy Response
Link to Abstracts AML: Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Minimal Residual Disease and Therapy Response
- 421 Molecular Relapse after First-Line Intensive Therapy in Patients with Core-Binding Factor and NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia: a Filo Study
- 422 Prognostic Role of Molecular MRD Variations during Treatment of Pediatric AML: A Retrospective AIEOP AML2013/01 Study
- 423 Venetoclax Has Potent Efficacy in NPM1 mutated AML with Acquired Resistance Associated with Either Perturbed Pro-Survival Signalling or NPM1 wild-Type Populations
- 424 Measurable Residual IDH2 before Allogeneic Transplant for Acute Myeloid Leukemia
- 425 The Benefit of Allogeneic Transplant in 1st Complete Remission in NPM1 Mutated AML with or without FLT3 ITD Is Restricted to Those Testing MRD Positive after Induction: an Analysis of the UK NCRI AML17 and AML19 Studies
- 426 Residual Mast Cells Can Explain Persistent Molecular Positivity in Difference from Normal Flow Cytometric-Defined MRD Negative Core Binding Factor AML
Corentin Orvain, Sarah Bertoli, Pierre Peterlin, et al.
421 Molecular Relapse after First-Line Intensive Therapy in Patients with Core-Binding Factor and NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia: a Filo Study
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Patienten, die nach einem molekularen Rezidiv präemptiv behandelt wurden, hatten ein besseres OS als Patienten mit aktiver Erkrankung
Patienten mit NPM1-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und Core-Binding-Faktor (CBF) werden nach der 2022-Klassifikation des European LeukemiaNet (ELN) als Patienten mit günstigem oder intermediärem Risiko eingestuft, und eine allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) wird laut den Studienautoren in der Regel nicht in Betracht gezogen, wenn eine erste komplette Remission (CR) mit gutem molekularem Ansprechen erreicht wird. Ein engmaschiges molekulares Monitoring mittels quantitativer PCR hat sich im Laufe der Zeit etabliert, und bei etwa 30% der Patienten tritt ein molekularer Rückfall auf. Aufgrund fehlender Daten aus großen Patientenserien oder klinischen Studien gibt es jedoch keine Empfehlungen, wie diese Patienten zu behandeln sind. In der vorliegenden Studie analysierten die Autoren retrospektiv das Outcome von CBF- oder NPM1-mutierten AML-Patienten, die nach Erreichen der ersten CR eine MRD-Überwachung erhielten.
Fazit
Bis zu 30% der Patienten mit CBF- oder NPM1-mutierter AML erlitten in der Kohorte ein molekulares Rezidiv und mehr als 50% davon erhielten eine präemptive Therapie. Patienten, die nach einem molekularen Rezidiv präemptiv behandelt wurden, hatten ein besseres OS als Patienten mit aktiver Erkrankung. Obwohl diese Ergebnisse in größeren Studien bestätigt werden müssen, sprechen sie für ein molekulares Monitoring während der Nachsorge, um eine präemptive Therapie zu beginnen, bevor ein eindeutiges morphologisches Rezidiv auftritt. Für AML-Patienten, die nicht mittels qPCR überwacht werden können, besteht ein dringender Bedarf an anderen MRD-Überwachungstechniken.
Martina Pigazzi, Maddalena Benetton, Pietro Merli, et al.
422 Prognostic Role of Molecular MRD Variations during Treatment of Pediatric AML: A Retrospective AIEOP AML2013/01 Study
Ergebnisse zeigen: qMRD ist ein nützliches Instrument zur Unterstützung von Therapieentscheidungen
Die messbare Resterkrankung (Measurable Residual Disease, MRD) ist laut den Studienautoren ein Schlüsselparameter für die Beurteilung des Ansprechens auf eine zytotoxische Therapie bei Leukämiepatienten und damit für die Festlegung von Therapiestrategien. Die Identifizierung persistierender Leukämiezellen nach einer Chemotherapie ist mit einem erhöhten Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung verbunden, und viele Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die einen Rückfall erleiden, enden tödlich. Viele somatische genetische Aberrationen werden derzeit für die Bewertung der molekularen quantitativen MRD (qMRD) untersucht. Während die Durchflusszytometrie bereits als nützlich für die Messung der Resterkrankung anerkannt ist, werden die Auswirkungen der qMRD-Überwachung noch diskutiert.
Fazit
Dies die erste Studie, die eine serielle und kontinuierliche qMRD-Überwachung während der gesamten Studie berücksichtigt und eine signifikante prognostische Rolle der qMRD nach II, III und IV Therapiezyklen zeigt. Diese Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren , dass die qMRD ein nützliches Instrument zur Unterstützung von Therapieentscheidungen ist und legen nahe, dass eine Harmonisierung der derzeit verwendeten molekularen MRD-Nachweismethoden die beste Lösung für das MRD-Problem in der pädiatrischen AML darstellt. Weitere Vergleiche zwischen molekularen und zytofluorimetrischen Methoden werden die Chancen erhöhen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die trotz negativer durchflusszytometrischer MRD ein hohes Rezidivrisiko haben.
Chong Chyn Chua, Natasha Anstee, Christoffer Flensburg, et al.
423 Venetoclax Has Potent Efficacy in NPM1 mutated AML with Acquired Resistance Associated with Either Perturbed Pro-Survival Signalling or NPM1 wild-Type Populations
Mechanismen des Therapieversagens bei NPM1(mut)-Patienten sind vielfältig
Die Autoren haben bereits über die Ergebnisse von Patienten berichtet, die Venetoclax (VEN) in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie bei gesunden älteren Patienten >65 Jahre mit neu diagnostizierter AML erhielten (Chua et al, JCO 2020). Im Gegensatz zu jüngeren Patienten hat NPM1(mut) bei älteren AML-Patienten eine günstige Prognose. Früheren Studien der Autoren deuten darauf hin, dass VEN-basierte Therapien eine vielversprechende Wirksamkeit bei NPM1(mut) AML bei älteren Patienten haben (DiNardo et al, Blood 2020). Um dies genauer zu charakterisieren, haben sie in der CAVEAT-Studie eine post-hoc Analyse der Wirksamkeit von VEN als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie bei NPM1(mut) AML durchgeführt und die Mechanismen des Therapieversagens mit einem multizentrischen Ansatz untersucht.
Fazit
VEN in Kombination mit intensiver Chemotherapie bei NPM1(mut) AML-Patienten ≥65 Jahre führte zu einem schnellen und tiefen Ansprechen (NPM1(mut) MRD-Negativität), das mit verlängerten Remissionen und OS assoziiert war. Die Mechanismen des Therapieversagens bei NPM1(mut)-Patienten sind laut den Studienautoren vielfältig und können eine Kinase-assoziierte Hochregulation alternativer BCL-2-Familienmitglieder, die das Überleben fördern, oder eine Störung des nachgeschalteten pro-apoptotischen BAX umfassen.
Gege Gui, Laura W Dillon, Niveditha Ravindra, et al.
424 Measurable Residual IDH2 before Allogeneic Transplant for Acute Myeloid Leukemia
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Patienten ohne NPM1- und FLT3-ITD-Mutationen: Erhöhte Rückfallrate und ein verkürztes Gesamtüberleben
Der Nachweis einer messbaren Resterkrankung (MRD) bei AML-Patienten während der Remission ist laut den Studienautoren mit ungünstigen klinischen Ergebnissen nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation (alloHCT) assoziiert, einschließlich der kürzlich von unserer Gruppe erbrachten überzeugenden Evidenz für verbleibende NPM1- und/oder FLT3-ITD-Varianten (PMID: 36881031). Große Studien sind notwendig, um die Bedeutung anderer potenzieller MRD-Targets zu untersuchen, einschließlich der Isocitratdehydrogenase-Isoform 2 (IDH2). IDH2, das bei ca. 12% der AML-Patienten mutiert ist, ist aufgrund der Möglichkeit einer gezielten klinischen Intervention von besonderem Interesse.
Fazit
In dieser Studie zeigen die Autoren, dass erwachsene Patienten mit IDH2-mutierter AML, bei denen vor der ersten alloHCT IDH2-Varianten im CR1 nachgewiesen wurden, eine erhöhte Rückfallrate und ein verkürztes Gesamtüberleben aufweisen. Dieser Zusammenhang ist jedoch nur bei Patienten ohne NPM1- und FLT3-ITD-Mutationen signifikant. Bei co-mutierten Patienten ist die NPM1- und/oder FLT3-ITD-MRD ein überlegener prognostischer Marker. Subgruppenanalysen zeigen einen möglichen Einfluss von Faktoren wie Konditionierungsintensität und Alter auf das klinische Ergebnis. Um die klinische Relevanz der IDH2-MRD in diesem Zusammenhang besser definieren zu können, sind jedoch größere Studien mit ausgewogenen Subgruppen und umfassenderen Informationen über die Ausgangsmutationen, einschließlich des IDH2-Mutationssubtyps, erforderlich.
Jad Othman,Nicola Potter, Adam Ivey, et al.
425 The Benefit of Allogeneic Transplant in 1st Complete Remission in NPM1 Mutated AML with or without FLT3 ITD Is Restricted to Those Testing MRD Positive after Induction: an Analysis of the UK NCRI AML17 and AML19 Studies
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Molekulare MRD kann zur Stratifizierung der Therapieentscheidung nach Remission bei Patienten mit NPM1mut AML herangezogen werden
Obwohl es laut den Studienautoren zunehmend Evidenz dafür gibt, dass Patienten mit einer messbaren Resterkrankung (MRD), die negativ sind, bei einer AML mittleren Risikos nicht von einer allogenen Transplantation in erster kompletter Remission (CR1-allo) profitieren, wird das Vorliegen einer internen FLT3-Tandemduplikation (ITD) von vielen als Indikation für dieses Verfahren angesehen. Die Studien, die diese Praxis stützen, wurden jedoch überwiegend vor der Entwicklung sensitiver molekularer MRD-Techniken durchgeführt (Schlenk NEJM 2008). In den britischen NCRI-Studien AML17 und AML19 wurde die MRD mittels RT-qPCR untersucht und anschließend in die Behandlung von Patienten mit NPM1-mutierter AML integriert.
Fazit
Die molekulare MRD kann zur Stratifizierung der Therapieentscheidung nach Remission bei Patienten mit NPM1mut AML herangezogen werden. Patienten, die am Ende von Kurs 2 eine MRD-Negativität im peripheren Blut erreichen, haben ein geringes Rezidivrisiko, und wir fanden keinen Hinweis auf einen Nutzen einer allogenen Transplantation in CR1, auch nicht in der Untergruppe mit FLT3 ITD. Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zu MRD+-Patienten, bei denen ein signifikanter Überlebensvorteil durch eine CR1-Transplantation beobachtet wurde.
Jacqueline A. Cook, Loren Lott, Jenna Perry, et al.
426 Residual Mast Cells Can Explain Persistent Molecular Positivity in Difference from Normal Flow Cytometric-Defined MRD Negative Core Binding Factor AML
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Biologie der AML berücksichtigen und mehrere Testmethoden kombinieren
Akute myeloische Leukämie mit nukleärem Bindungsfaktor (CBF-AML) macht laut den Studienautoren 30 % der pädiatrischen und 15 % der adulten AML aus und ist durch Fusionen mit RUNX1 oder CBFB definiert. RT-PCR wird üblicherweise zur Überwachung der messbaren Resterkrankung (MRD) bei Patienten mit CBF-AML eingesetzt. Es wurde jedoch berichtet, dass diese Fusionen auch bei Patienten in kompletter Remission (CR) oder nach hämatopoetischer Zelltransplantation (HCT) nachgewiesen werden können. Dies wirft die Frage auf, ob diese Patienten als MRD-positiv eingestuft werden sollten, da sie ansonsten krankheitsfrei zu sein scheinen. Wir benutzten durchflusszytometrische Zellsortierung und fluoreszierende in situ Hybridisierung (FISH), um die Quelle der persistierenden CBF-Fusionen zu bestimmen.
Fazit
Die Daten zeigen laut den Studienautoren, dass CBF-AML Fusionen ausschließlich in den Mastzellen von ansonsten leukämiefreien Patienten nachgewiesen werden können, was zu positiven RT-PCR Ergebnissen führt, ohne dass eine andere Krankheitspathologie vorliegt.
- Diese Mastzellen können normal oder abnormal sein und nach erfolgreicher HCT persistieren.
- Da diese Patienten nach anderen Kriterien krankheitsfrei sind, scheinen diese fusionspositiven Mastzellen nicht zur Pathogenese der AML beizutragen.
Darüber hinaus weist die Fusionspositivität nach HCT auf eine mögliche klinische Bedeutung hin:
- Wenn Patienten, wie hier berichtet, vor der Transplantation nur mittels RT-PCR an unsortierten Proben untersucht werden, kommen sie möglicherweise nicht für eine HCT in Frage, obwohl die Fusion auf terminal differenzierte Zellen beschränkt ist und eine erfolgreiche Transplantation möglich ist.
- Aus diesen Gründen ist bei Patienten mit CBF-AML Vorsicht geboten, auch wenn die RT-PCR eine spezifische und genaue Testmethode ist.
Durchflusszytometrie und Zellsortierung in Kombination mit genetischen Tests, in diesem Fall FISH, schützen vor diesen mastzellbedingten positiven Ergebnissen und ermöglichen eine genaue Beurteilung des Krankheitsstatus. Diese Daten zeigen, wie wichtig es ist, die Biologie der AML zu berücksichtigen und mehrere Testmethoden zu kombinieren, um AML-Patienten umfassend und genau zu überwachen.