AML: Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Risk Refinement and Therapy Response
Link to Abstracts AML: Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Risk Refinement and Therapy Response
- 61 Modification of the ELN Classification 2022 Refines Risk Assessment in MDS/AML Patients
- 62 Machine Learning Provides Individualized Prediction of Outcomes after First Complete Remission in Adult AML Patients: Results from the Harmony Platform
- 63 Genomic Characterization of Acute Myeloid Leukemia with Aberrations of Chromosome 7: A Multinational Cohort of 523 Patients
- 64 Single-Cell Characterization of TP53-Mutated AML Patients Treated with Frontline Azacitidine, Venetoclax, and Magrolimab Reveals Mechanisms of Response and Resistance
- 65 A Longitudinal Single-Cell Atlas of Treatment Response in Pediatric AML
- 66 Primary Acute Myeloid Leukemia Cells Trigger Distinct Activation Patterns in Expanded NK Cells
Sandra Huber, Constance Regina Baer, Stephan Hutter, et al.
61 Modification of the ELN Classification 2022 Refines Risk Assessment in MDS/AML Patients
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Für MDS/AML-Patienten AML-basierte Risikoklassifikation gemäß ELN-Guideline 2022 nicht anwendbar
Die International Consensus Classification (ICC) hat laut den Studienautoren MDS/AML als eine neue Entität myeloischer Erkrankungen eingeführt, die durch einen Blastenanteil von 10-19% bei Abwesenheit von AML-definierenden rekurrenten genetischen Anomalien definiert ist. MDS/AML-Patienten sollten für AML-ähnliche Behandlungsansätze in klinischen Studien in Frage kommen. Kürzlich wurde gezeigt, dass die AML-basierte Risikoklassifikation nach den Kriterien des European Leukemia Net (ELN) 2022 bei MDS/AML versagt, während eine MDS-basierte Risikoklassifikation nach dem Molecular International Prognostic Scoring System (IPSS-M) anwendbar ist (Huber S et al. EHA 2023). Unser Ziel war es, die ELN 2022-Kriterien auf der Basis von Genomsequenzierungsdaten zu verfeinern, um die Ergebnisse in dieser Überlappungskategorie von MDS und AML besser widerzuspiegeln.
- Es wurden 403 MDS/AML und 686 AML Patienten eingeschlossen, die nach ICC klassifiziert waren und keine Therapie erhalten hatten. Die Knochenmark-Proben wurden mittels Zytomorphologie, Zytogenetik und gezielter NGS-Panel-Sequenzierung (mediane Abdeckung 1500x) analysiert. Das Gesamtüberleben (OS) wurde bei allen AML-Patienten und einer Untergruppe von 137 MDS/AML-Patienten (mediane Nachbeobachtungszeit: 5,6 bzw. 10,2 Jahre) ausgewertet, bei denen ebenfalls eine Ganzgenomsequenzierung (mediane Abdeckung 100x) durchgeführt wurde.
Fazit
Für MDS/AML-Patienten ist die AML-basierte Risikoklassifikation gemäß ELN-Guideline 2022 nicht anwendbar, da die überwiegende Mehrzahl der Fälle aufgrund von Mutationen in Spleißfaktor-Genen und anderen sekundären Mutationen in die ungünstige Risikogruppe eingestuft wird. Die Modifikation der ELN-Risikokategorien spiegelt die teilweise MDS-basierte Biologie der Erkrankung wider und verbessert die prognostische Stratifizierung erheblich. Vor allem aber werden Patienten mit ungünstigem Outcome identifiziert, die von der Aufnahme in klinische Studien mit neuen Substanzen profitieren könnten. Die Validität der modifizierten Risikoklassifikation für MDS/AML-Patienten, die sich bestimmten Behandlungsschemata unterziehen, muss in zukünftigen Studien noch bestätigt werden.
Alberto Hernandez Sanchez, Javier Martinez Elicegui, Marta Sobas, et al.
62 Machine Learning Provides Individualized Prediction of Outcomes after First Complete Remission in Adult AML Patients: Results from the Harmony Platform
Maschinelles Lernmodell HARMONY ermöglicht individualisierte Ergebnisvorhersage und könnte künftig für die klinische Entscheidungsfindung eingesetzt werden
Die allogene HSCT bei AML ist laut den Studienautoren mit einer erheblichen transplantationsbedingten Mortalität (TRM) assoziiert, so dass eine sorgfältige Abwägung zwischen dem Risiko eines Krankheitsrückfalls und der TRM erforderlich ist, um die schwierige Entscheidung zu treffen, wer in der ersten kompletten Remission (CR1) transplantiert werden soll. Das European LeukemiaNet (ELN) bietet eine dreistufige statische Risikoklassifikation an, die bereits eine nützliche Orientierungshilfe darstellt, obwohl auch eine dynamische Risikoeinschätzung auf der Basis von Informationen über die messbare Resterkrankung (MRD) berücksichtigt werden sollte. Die Gruppe der Patienten mit intermediärem Risiko ist jedoch durch eine große Heterogenität gekennzeichnet, und es gibt auch einige Patienten mit günstigem Risiko, die aufgrund eines frühen Rezidivs nach CR1 eine Allo-HSCT benötigen. Daher werden genauere Prognoseinstrumente benötigt, die zusätzliche Informationen für die klinische Entscheidungsfindung liefern.
- Ziel der Studie ist die Entwicklung und Validierung eines Modells, das individualisierte Ergebnisschätzungen für erwachsene AML-Patienten liefert, die mit intensiven Therapieansätzen CR1 erreicht haben.
- Aus der HARMONY-Plattform, die zum Zeitpunkt der Analyse 7467 AML-Patienten umfasste, wurden Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren ausgewählt, die eine intensive Therapie erhielten, eine CR erreichten und nicht mit einer Allo-HSCT in CR1 konsolidiert wurden. Ausgeschlossen wurden Patienten, die auf eine Erstlinien-Chemotherapie refraktär waren oder nach Erreichen einer CR ein rezidivfreies Überleben (RFS) von weniger als 2 Monaten aufwiesen.
Fazit
Die Analyse großer, gut definierter AML-Kohorten ermöglicht laut den Studienautoren die Entwicklung immer genauerer Vorhersagemodelle für klinisch relevante Szenarien. Das maschinelle Lernmodell HARMONY ermöglicht eine individualisierte Ergebnisvorhersage für Patienten im Alter von 18-70 Jahren in CR1, die ohne Allo-HSCT konsolidiert wurden, und könnte in Zukunft für die klinische Entscheidungsfindung eingesetzt werden. Das Modell ist online über einen interaktiven Web-Rechner zugänglich (HARMONY). Obwohl das Modell an einer großen unabhängigen AML-Kohorte validiert wurde, sind zukünftige Studien erforderlich, die sich auf die prospektive Validierung konzentrieren. Darüber hinaus ist die Einbeziehung zusätzlicher Variablen wie MRD und die Einbeziehung von Patienten, die mit zielgerichteten Therapien und nicht-intensiven Ansätzen behandelt werden, erforderlich.
Adriane Halik, Marlon Tilgner, Patricia Silva, et al.
63 Genomic Characterization of Acute Myeloid Leukemia with Aberrations of Chromosome 7: A Multinational Cohort of 523 Patients
Neue Einblicke in die genomische Landschaft und den klonalen Verlauf der AML mit abn(7)
Aberrationen auf Chromosom 7 [abn(7)] werden laut den Studienautoren bei etwa 10% der neu diagnostizierten akuten myeloischen Leukämie (AML) gefunden und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. Eine umfassende Untersuchung der zugrunde liegenden genetischen Heterogenität bei AML mit abn(7) steht noch aus und könnte wichtige Erkenntnisse über das Outcome dieser wenig verstandenen Patientengruppe liefern.
- Die Autoren sammelten diagnostische Proben von 523 erwachsenen AML-Patienten (Durchschnittsalter 59 Jahre) mit abn(7). Eine Whole Exome Sequenzierung (WES) wurde durchgeführt, um potentiell unterschätzte genetische Läsionen in 61 gepaarten Diagnose-/Remissionsproben zu identifizieren. Anschließend wurde ein Genpanel mit 66 Genen und einem SNP-Backbone zum Nachweis von Kopienzahlaberrationen (CNA) entwickelt und auf die verbleibenden 471 Proben angewendet. Bei der Mehrzahl der Patienten (78%) wurde eine de novo (dn) AML diagnostiziert, bei 22% eine sekundäre (s) oder therapie-induzierte (t) AML. Eine intensive Induktionstherapie wurde bei 80% der Patienten durchgeführt, während 36% eine allogene Stammzelltransplantation erhielten. Neben 43% der Patienten mit begleitendem komplexen Karyotyp (abn(7)/CK+) hatten 24% der Patienten -7 als einzige Veränderung (-7 sole) und 13% del(7q) sole.
Fazit
Die Ergebnisse liefern laut den Studienautoren neue Einblicke in die genomische Landschaft und den klonalen Verlauf der AML mit abn(7). Diese Arbeit deckt bisher unterschätzte genetische Läsionen (KMT2Cmut) und Veränderungen mit hoher prognostischer Relevanz (abnTP53 und IDH2mut) für eine verbesserte zukünftige Risikostratifizierung auf.
Poonam N Desai, Bofei Wang, Patrick K Reville, et al.
64 Single-Cell Characterization of TP53-Mutated AML Patients Treated with Frontline Azacitidine, Venetoclax, and Magrolimab Reveals Mechanisms of Response and Resistance
Wertvolle Einblicke in Mechanismen des Ansprechens und der Resistenz auf Magrolimab-basierte Therapie
Neuere Studien weisen auf die mögliche Wirksamkeit von CD47, einem "Friss mich nicht"-Signal, bei der Behandlung von TP53-mutierter AML hin. Die laufende klinische Studie (NCT04435691) untersucht laut den Studienautoren die Wirksamkeit einer Dreifach-Therapiekombination aus Magrolimab (Anti-CD47 mAb), Azacitidin und Venetoclax (AVM) mit vielversprechenden ersten Ergebnissen bei TP53-mutierten AML-Patienten. Das Verständnis von Resistenzen und Rezidiven bleibt jedoch entscheidend.
- Die Autoren führten ein gepaartes 5"-scRNA- und scTCR-Profiling an 3 gesunden Spendern und 27 Proben von 11 therapienaiven TP53-mutierten AML-Patienten durch (medianes Alter 63, Spanne 59-73 Jahre; 8 Responder (CR/CRi); 3 Non-Responder (NR)), sowohl vor AVM (n=11) als auch nach AVM - zum Zeitpunkt der Remission (n=11), des Rückfalls (n=2). c-Falls (n=2) oder der primären Resistenz (n=3).
Fazit
Durch transkriptomisches Profiling einzelner Zellen von TP53-mutierten AML-Patienten, die mit der Dreierkombination von AVM gemäß Protokoll behandelt wurden, konnten die Autoren erythroide Differenzierung und oxidative Phosphorylierung als mögliche intrinsische Resistenzmechanismen identifizieren. Darüber hinaus wiesen Non-Responder vor der Behandlung einen dysfunktionalen T-Zell-Status auf, während Rezidive mit der Entwicklung einer CD8-Dysfunktion assoziiert waren. Insgesamt liefern diese Daten wertvolle Einblicke in die Mechanismen des Ansprechens und der Resistenz auf eine Magrolimab-basierte Therapie. Die Analysen des TCR-Repertoires und der Interaktion zwischen AML und Immunzellen sind noch nicht abgeschlossen.
Sander Lambo, Diane L. Trinh, Rhonda E Ries, et al.
65 A Longitudinal Single-Cell Atlas of Treatment Response in Pediatric AML
Bei Rezidiven auftretende Veränderungen in zellulären Hierarchien und transkriptionellen Netzwerken identifiziert
Trotz groß angelegter Genomsequenzierungen ist noch nicht klar, warum die Tumoren bei pädiatrischer akuter myeloischer Leukämie (pAML) rezidivieren. Bisher wurden Mutationen identifiziert, die die Transkriptionsregulation beeinflussen, was laut den Studienautoren darauf hindeutet, dass epigenetische Prozesse zur Therapieresistenz bei pAML beitragen können. Sie untersuchten daher, wie sich epigenetische Muster im Tumor, die Transkriptionsregulation und Zellpopulationen im Verlauf der Behandlung durch Einzelzell-ATAC-Sequenzierung (scATAC-seq) und Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) in pädiatrischen Populationen verändern.
- Die Autoren profilierten 330.047 Zellen mittels scRNA-seq und 353.984 Zellen mittels scATAC-seq von 28 einheitlich behandelten pAML-Patienten, die entweder MLL-Fusionen, CBFB-Fusionen, RUNX1-Fusionen, FLT3-ITD oder andere Aberrationen (z.B. CEBPA-Mutationen) aufwiesen. Alle Patienten wurden in die AAML1031-Studie (https://childrensoncologygroup.org/aaml1031) aufgenommen, eine randomisierte klinische Phase-3-Studie, in der die Kombination von Bortezomib (BTZ) und Sorafenib im Vergleich zu Standardbehandlungen untersucht wird. Die Proben wurden seriell bei Diagnose, Remission und Rezidiv entnommen und die Einzelzellprofile zwischen diesen Phasen verglichen.
Fazit
Durch die Erstellung eines großen Datensatzes von Proben pädiatrischer AML-Patienten, die bei Diagnose, Remission und Rezidiv gesammelt wurden, konnten die Autoren Veränderungen in zellulären Hierarchien und transkriptionellen Netzwerken identifizieren, die bei Rezidiven auftreten. Ihre Studie zeigt, dass Verschiebungen in den Zellpopulationen nach einer Behandlung leicht auftreten und von subgruppendefinierenden Veränderungen abhängen. Insbesondere MLL-rearrangierte Tumoren zeigen ein hohes Maß an Plastizität, was das schlechte Outcome dieser Gruppe erklären könnte. Darüber hinaus zeigen die Autoren, dass Tumoren ihre Transkriptionsprogramme in Richtung eines "Stammzell-ähnlichen" Zustands verändern.
Hanna Duàn, Olli Dufva, Emmi Jokinen, et al.
66 Primary Acute Myeloid Leukemia Cells Trigger Distinct Activation Patterns in Expanded NK Cells
Arbeit ebnet Weg zur Identifizierung von Subgruppen von AML-Patienten, die auf NK-Zell-basierte Immuntherapien ansprechen
In jüngster Zeit hat die Immuntherapie mit natürlichen Killerzellen (NK) bei der AML laut den Studienautoren erste ermutigende Ergebnisse gezeigt. Allerdings ist noch wenig darüber bekannt, welche Patienten am ehesten von NK-Zell-basierten Therapien profitieren. Die Autoren untersuchen die Reaktionen von NK-Zellen auf ex vivo Kokulturen von 55 primären AML-Proben mit Hilfe der Einzelzelltranskriptomik. Sie identifizieren eine Untergruppe von AML-Patienten, die eine starke Reaktion der NK-Zellen hervorrufen und definieren die molekularen Programme in NK-Zellen und anderen Zelltypen des Microenvironments, die durch verschiedene AML-Zellen induziert werden.
Fazit
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass AML-BM-Zellen verschiedener Patienten eine heterogene Reaktion in expandierten NK-Zellen auslösen. Nur in der Hälfte der Fälle lösten die leukämischen BM-Zellen eine signifikante Aktivierung der NK-Zellen aus. Die beobachteten Unterschiede im NK-Status wurden nicht durch HLA-C-Allotypen bestimmt, was darauf hindeutet, dass andere Eigenschaften der Tumorzellen für die Reaktionen verantwortlich sind. Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, die molekularen Mechanismen der Tumor-NK-Interaktion zu verstehen. Die Daten zeigen auch, dass eine NK-Zell-basierte Immuntherapie die Funktion der patienteneigenen T-Zellen verbessern kann, was zeigt, wie der ex vivo Modellierungsansatz der Autoren dazu beitragen kann, den Wirkmechanismus von Immuntherapien zu verfeinern. Die Arbeit ebnet den Weg zur Identifizierung von Subgruppen von AML-Patienten, die auf NK-Zell-basierte Immuntherapien ansprechen.