GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Für MDS/AML-Patienten AML-basierte Risikoklassifikation gemäß ELN-Guideline 2022 nicht anwendbar

Die International Consensus Classification (ICC) hat laut den Studienautoren MDS/AML als eine neue Entität myeloischer Erkrankungen eingeführt, die durch einen Blastenanteil von 10-19% bei Abwesenheit von AML-definierenden rekurrenten genetischen Anomalien definiert ist. MDS/AML-Patienten sollten für AML-ähnliche Behandlungsansätze in klinischen Studien in Frage kommen. Kürzlich wurde gezeigt, dass die AML-basierte Risikoklassifikation nach den Kriterien des European Leukemia Net (ELN) 2022 bei MDS/AML versagt, während eine MDS-basierte Risikoklassifikation nach dem Molecular International Prognostic Scoring System (IPSS-M) anwendbar ist (Huber S et al. EHA 2023). Unser Ziel war es, die ELN 2022-Kriterien auf der Basis von Genomsequenzierungsdaten zu verfeinern, um die Ergebnisse in dieser Überlappungskategorie von MDS und AML besser widerzuspiegeln.

• Es wurden 403 MDS/AML und 686 AML Patienten eingeschlossen, die nach ICC klassifiziert waren und keine Therapie erhalten hatten. Die Knochenmark-Proben wurden mittels Zytomorphologie, Zytogenetik und gezielter NGS-Panel-Sequenzierung (mediane Abdeckung 1500x) analysiert. Das Gesamtüberleben (OS) wurde bei allen AML-Patienten und einer Untergruppe von 137 MDS/AML-Patienten (mediane Nachbeobachtungszeit: 5,6 bzw. 10,2 Jahre) ausgewertet, bei denen ebenfalls eine Ganzgenomsequenzierung (mediane Abdeckung 100x) durchgeführt wurde.

Fazit

Für MDS/AML-Patienten ist die AML-basierte Risikoklassifikation gemäß ELN-Guideline 2022 nicht anwendbar, da die überwiegende Mehrzahl der Fälle aufgrund von Mutationen in Spleißfaktor-Genen und anderen sekundären Mutationen in die ungünstige Risikogruppe eingestuft wird. Die Modifikation der ELN-Risikokategorien spiegelt die teilweise MDS-basierte Biologie der Erkrankung wider und verbessert die prognostische Stratifizierung erheblich. Vor allem aber werden Patienten mit ungünstigem Outcome identifiziert, die von der Aufnahme in klinische Studien mit neuen Substanzen profitieren könnten. Die Validität der modifizierten Risikoklassifikation für MDS/AML-Patienten, die sich bestimmten Behandlungsschemata unterziehen, muss in zukünftigen Studien noch bestätigt werden.

Maschinelles Lernmodell HARMONY ermöglicht individualisierte Ergebnisvorhersage und könnte künftig für die klinische Entscheidungsfindung eingesetzt werden

Die allogene HSCT bei AML ist laut den Studienautoren mit einer erheblichen transplantationsbedingten Mortalität (TRM) assoziiert, so dass eine sorgfältige Abwägung zwischen dem Risiko eines Krankheitsrückfalls und der TRM erforderlich ist, um die schwierige Entscheidung zu treffen, wer in der ersten kompletten Remission (CR1) transplantiert werden soll. Das European LeukemiaNet (ELN) bietet eine dreistufige statische Risikoklassifikation an, die bereits eine nützliche Orientierungshilfe darstellt, obwohl auch eine dynamische Risikoeinschätzung auf der Basis von Informationen über die messbare Resterkrankung (MRD) berücksichtigt werden sollte. Die Gruppe der Patienten mit intermediärem Risiko ist jedoch durch eine große Heterogenität gekennzeichnet, und es gibt auch einige Patienten mit günstigem Risiko, die aufgrund eines frühen Rezidivs nach CR1 eine Allo-HSCT benötigen. Daher werden genauere Prognoseinstrumente benötigt, die zusätzliche Informationen für die klinische Entscheidungsfindung liefern.

• Ziel der Studie ist die Entwicklung und Validierung eines Modells, das individualisierte Ergebnisschätzungen für erwachsene AML-Patienten liefert, die mit intensiven Therapieansätzen CR1 erreicht haben.
• Aus der HARMONY-Plattform, die zum Zeitpunkt der Analyse 7467 AML-Patienten umfasste, wurden Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren ausgewählt, die eine intensive Therapie erhielten, eine CR erreichten und nicht mit einer Allo-HSCT in CR1 konsolidiert wurden. Ausgeschlossen wurden Patienten, die auf eine Erstlinien-Chemotherapie refraktär waren oder nach Erreichen einer CR ein rezidivfreies Überleben (RFS) von weniger als 2 Monaten aufwiesen.

Fazit

Die Analyse großer, gut definierter AML-Kohorten ermöglicht laut den Studienautoren  die Entwicklung immer genauerer Vorhersagemodelle für klinisch relevante Szenarien. Das maschinelle Lernmodell HARMONY ermöglicht eine individualisierte Ergebnisvorhersage für Patienten im Alter von 18-70 Jahren in CR1, die ohne Allo-HSCT konsolidiert wurden, und könnte in Zukunft für die klinische Entscheidungsfindung eingesetzt werden. Das Modell ist online über einen interaktiven Web-Rechner zugänglich (HARMONY). Obwohl das Modell an einer großen unabhängigen AML-Kohorte validiert wurde, sind zukünftige Studien erforderlich, die sich auf die prospektive Validierung konzentrieren. Darüber hinaus ist die Einbeziehung zusätzlicher Variablen wie MRD und die Einbeziehung von Patienten, die mit zielgerichteten Therapien und nicht-intensiven Ansätzen behandelt werden, erforderlich.