AML: Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Response Predictors to Targeted Therapies and Transplant
Link to Abstracts AML: Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Response Predictors to Targeted Therapies and Transplant
- 973 Post-Hoc Analysis of Measurable Residual Disease from BMT-CTN 1506/Morpho: FLT3-ITD Variant Allele Frequency and Survival Are Highly Correlated
- 974 The FLT3-like Gene Expression Signature Predicts Response to Quizartinib in Wild-Type FLT3 Acute Myeloid Leukemia: An Analysis of the Pethema Quiwi Trial
- 975 Fms-like Tyrosine Kinase 3 Ligand Kinetic Profile Is the Strongest Factor Predicting Refractoriness after Induction and Event-Free Survival in Adults with AML: A Filo Prospective Multicentric Study
- 976 Clonal Dynamics of FLT3-ITD Positive Acute Myeloid Leukemia Patients with Relapsed/Refractory Disease Following Intensive Chemotherapy +/- Midostaurin
- 977 Molecular Ontogeny in AML Is Both Prognostic and Predictive in Patients Treated with Hypomethylating Agents Plus Venetoclax
- 978 Acute Myeloid Leukemia Differentiation State and Genotype Influence Anti-Apoptotic Protein Expression, Venetoclax Sensitivity, and Survival in AML
Mark J. Levis, Mehdi Hamadani, Brent R. Logan, et al.
973 Post-Hoc Analysis of Measurable Residual Disease from BMT-CTN 1506/Morpho: FLT3-ITD Variant Allele Frequency and Survival Are Highly Correlated
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Potenzieller Nutzen des PCR-NGS FLT3-ITD MRD-Tests für Behandlung der FLT3-ITD AML
BMT CTN 1506/MORPHO war eine randomisierte Studie des FLT3-Inhibitors Gilteritinib im Vergleich zu Placebo als Erhaltungstherapie nach Transplantation (HCT) bei Patienten mit FLT3-ITD akuter myeloischer Leukämie (AML). In dieser Post-hoc-Analyse untersuchten die Autoren 1) den Einfluss unterschiedlicher FLT3-ITD-Varianten-Allel-Frequenzen (VAF) vor der Randomisierung (unmittelbar vor oder nach HCT, aber vor der Randomisierung für Gilteritinib oder Placebo) auf das RFS; 2) die Auswirkung des Vorhandenseins mehrerer Mutationen, die vor der HCT als MRD nachgewiesen wurden; und 3) die Eradikation von FLT3-ITD-Klonen, die nach der HCT während der Nachbeobachtung mit Gilteritinib oder Placebo nachgewiesen wurden.
Fazit
Patienten mit multiplen FLT3-ITD-Mutationen haben laut den Studienautoren eine schlechtere Prognose, was möglicherweise einfach auf die erhöhte Krankheitslast (VAF) zurückzuführen ist. Die Menge der FLT3-ITD-MRD scheint stark mit dem Outcome zu korrelieren. Gilteritinib scheint die Wirkung der HCT zu verstärken, wie die erhöhte MRD-Eradikation nach HCT zeigt. Diese Daten verdeutlichen laut den Studienautoren den potenziellen Nutzen des PCR-NGS FLT3-ITD MRD-Tests für die Behandlung von Patienten mit FLT3-ITD AML.
Adrian Mosquera Orgueira, Manuel Perez Encinas, Jose Angel Diaz Arias, et al.
974 The FLT3-like Gene Expression Signature Predicts Response to Quizartinib in Wild-Type FLT3 Acute Myeloid Leukemia: An Analysis of the Pethema Quiwi Trial
Ergebnisse unterstützen Verwendung der FLT3-ähnlichen Genexpressionssignatur als potentiellen Biomarker
Die Identifizierung von prädiktiven Biomarkern ist laut den Studienautoren entscheidend für die Therapieentscheidung bei akuter myeloischer Leukämie (AML). Die Autoren haben bereits eine FLT3-ähnliche Genexpressionssignatur bei FLT3-Wildtyp-AML-Patienten identifiziert, die einen variablen Anteil von FLT3-Wildtyp-Patienten mit FLT3-ITD- und TKD-mutierten Patienten gruppiert. Die QUIWI-Studie war eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie, die eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) bei FLT3-Wildtyp-AML-Patienten zeigte, die mit dem FLT3-Inhibitor Quizartinib (Quiza) plus Standard-Chemotherapie behandelt wurden. In dieser im Voraus geplanten korrelativen Studie sollte der Wert der FLT3-ähnlichen Signatur für die Vorhersage des Ansprechens auf Quiza untersucht werden.
Fazit
Die FLT3-ähnliche Genexpressionssignatur identifizierte erfolgreich eine Untergruppe von Patienten, die am meisten von Quiz profitierten, während Patienten ohne FLT3-ähnliche Signatur keinen Nutzen im Vergleich zu Placebo zeigten. Diese Ergebnisse unterstützen laut den Studienautoren die Verwendung der FLT3-ähnlichen Genexpressionssignatur als potentiellen Biomarker zur Identifizierung derjenigen Wildtyp-FLT3-AML-Patienten, die von Quiz profitieren könnten, und liefern wertvolle Erkenntnisse für eine personalisierte Behandlung der AML.
Pierre Peterlin, Joelle Gaschet, Sarah Bertoli, et al.
975 Fms-like Tyrosine Kinase 3 Ligand Kinetic Profile Is the Strongest Factor Predicting Refractoriness after Induction and Event-Free Survival in Adults with AML: A Filo Prospective Multicentric Study
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Einfacher Test nützlich zur Erwägung einer Salvagetherapie einschließlich Allotransplantation kurz nach Tag 15 der Induktion
Kürzlich konnte laut den Studienautoren in einer monozentrischen Studie bei Erwachsenen mit nicht vorbehandelter akuter myeloischer Leukämie (AML) gezeigt werden, dass die Stagnation niedriger Plasmakonzentrationen von Fms-ähnlichen Tyrosinkinase-3-Liganden (FLc) bis zum Tag 22 nach intensiver Induktion mit Refraktärität und verkürztem Überleben assoziiert ist (Peterlin et al, 2021). In der vorliegenden Studie sollten diese Ergebnisse prospektiv an einem größeren Patientenkollektiv und in einem multizentrischen Ansatz bestätigt werden.
Fazit
Diese große prospektive multizentrische Studie bestätigt laut den Studienautoren, dass die Stagnation niedriger FLc-Werte während der Erstlinieninduktion bei Erwachsenen mit Nicht-M3-AML der stärkste Faktor (oberhalb der ELN-Klassifikation) ist, der mit Refraktärität und einem niedrigeren EFS bei diesen Patienten assoziiert ist. Die Studie deutet auch darauf hin, dass dieser einfache Test nützlich sein könnte, um eine Salvagetherapie einschließlich Allotransplantation kurz nach Tag 15 der Induktion zu erwägen.
Romane Joudinaud, Augustin Boudry, Laurène Fenwarth, et al.
976 Clonal Dynamics of FLT3-ITD Positive Acute Myeloid Leukemia Patients with Relapsed/Refractory Disease Following Intensive Chemotherapy +/- Midostaurin
Notwendigkeit, den Mutationsstatus in jedem Stadium der Progression neu zu bewerten
Trotz des weit verbreiteten Einsatzes von Midostaurin (MIDO) in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie (ICT) als Erstlinientherapie bei FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) liegen laut den Studienautoren die kompletten Remissionsraten (CR) bei knapp 60% und Rückfälle treten in mehr als 40% der Fälle auf, was die Fähigkeit der Leukämiezellen zeigt, der Therapie zu widerstehen und ihr zu entgehen (Stone et al., NEJM 2017). Konventionelle Fragmentlängenanalysen von gepaarten Diagnose-/Rezidivproben haben gezeigt, dass FLT3-interne Tandemduplikationen (ITDs) in 80% bzw. 50% der Fälle nach ICT allein bzw. MIDO+ICT erhalten bleiben (Schmalbrock et al., Blood 2021). Über die Dynamik von FLT3-ITDs oder anderen Co-Mutationen bei refraktären Patienten liegen nur wenige Daten vor. Vor diesem Hintergrund haben die Autoren eine retrospektive Studie durchgeführt, in die 115 Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML eingeschlossen wurden, die bei Diagnosestellung eine FLT3-ITD aufwiesen.
Fazit
Die Studie zur klonalen Dynamik der AML mit FLT3-ITD-Mutationen liefert laut den Studienautoren Einblicke in die Mechanismen, die dem Therapieversagen zugrunde liegen. Unsere Daten deuten darauf hin, dass eine klonale Interferenz, die durch mehrere FLT3-ITD-Klone charakterisiert ist, mit einer erhöhten Fähigkeit zur Selektion eines FLT3-ITD-positiven Klons im Rezidiv bei Patienten, die MIDO+ICT erhalten, assoziiert ist. Obwohl die Zugabe von MIDO zu ICT die Wahrscheinlichkeit der Eradikation eines einzelnen FLT3-ITD-Klons erhöht, kommt es nach dieser Kombination häufig zu FLT3-ITD+-Rezidiven, die häufig mit der Selektion homozygoter FLT3-ITD-Klone und/oder dem Auftreten neuer Mutationen einhergehen. Schließlich unterstreichen die Daten in der refraktären Situation die Notwendigkeit, den Mutationsstatus in jedem Stadium der Progression neu zu bewerten, bevor eine Behandlung durchgeführt wird.
Shai Shimony, Jacqueline S. Garcia, Julia Keating, et al.
977 Molecular Ontogeny in AML Is Both Prognostic and Predictive in Patients Treated with Hypomethylating Agents Plus Venetoclax
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Behandlung mit HMA+VEN mit besonderem Vorteil bei Patienten mit sekundären Mutationen
Der prognostische Wert der sekundären Ontogenese bei neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) basiert laut den Studienautoren auf Daten von Patienten, die eine intensive Chemotherapie erhalten haben. Die Mutationen, die die sekundäre Ontogenese bestimmen, wurden unabhängig von der initialen Therapie in die kürzlich überarbeiteten Diagnose- und Prognosekriterien aufgenommen. Die Autoren führten eine retrospektive Kohortenstudie an Patienten durch, die mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) +/- Venetoclax (VEN) behandelt wurden, um den prognostischen Wert der molekularen Ontogenese bei AML-Patienten zu bestimmen, die mit niedrig-intensiven Therapien behandelt wurden, und um zu evaluieren, ob der beobachtete Nutzen von VEN je nach Ontogenese unterschiedlich ist.
Fazit
Bei neu diagnostizierten AML-Patienten hatte die Behandlung mit HMA+VEN laut den Studienautoren einen besonderen Vorteil bei Patienten mit sekundären Mutationen, mit besseren Ansprech- und HCT-Raten und einem verlängerten OS im Vergleich zu HMA. Entsprechend waren die Ergebnisse bei Patienten mit genetisch definierter sekundärer und de novo Erkrankung ähnlich. Bei Patienten mit TP53-Mutationen führte die Behandlung mit HMA+VEN im Vergleich zu HMA nicht zu besseren klinischen Ergebnissen.
Curtis A. Lachowiez, Christopher A. Eide, Stephen E. Kurtz, et al.
978 Acute Myeloid Leukemia Differentiation State and Genotype Influence Anti-Apoptotic Protein Expression, Venetoclax Sensitivity, and Survival in AML
Sowohl Genotyp als auch Phänotyp modulieren die VEN-Sensitivität bei der AML
Somatische Mutationen (Mutation) und der Differenzierungszustand der akuten myeloischen Leukämie (AML) (Phänotyp) beeinflussen laut den Studienautoren die Empfindlichkeit und das Ansprechen auf eine Therapie. Die Interaktion zwischen Genotyp und Phänotyp in Bezug auf die Empfindlichkeit oder Resistenz gegenüber einer Therapie mit Venetoclax (VEN) ist jedoch noch nicht vollständig untersucht.
- Proben von Patienten mit neu diagnostizierter (ND) AML, die in Beat AML mit verfügbarer Bulk-RNA-Sequenzierung (RNAseq), Gesamt-Exom-Sequenzierung und ex vivo Drug-Sensitivitätstests (N=255) eingeschlossen waren, wurden auf die Korrelation zwischen AML-Phänotyp (definiert durch RNAseq [van Galen et al. al. Cell 2019] und Oberflächen-Immunphänotyp mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie [MFC]), Genotyp und VEN-Sensitivität untersucht. Ein monozytärer Score, der der monozytären Genexpression und der myeloischen Differenzierung für jede Probe entspricht, wurde wie zuvor definiert einbezogen (Bottomly et. al. Cancer Cell 2022).
Fazit
Sowohl Genotyp als auch Phänotyp modulieren laut den Studienautoren die VEN-Sensitivität bei der AML. Die myeloische Differenzierung ist unabhängig vom Genotyp mit einer verstärkten Expression alternativer anti-apoptotischer Proteine und einer VEN-Resistenz assoziiert. Bestimmte Mutationen (z.B. IDH1/2) können jedoch unabhängig von der myeloischen Differenzierung eine prognostische Bedeutung behalten. Da beide Faktoren die VEN-Sensitivität beeinflussen, könnten prognostische Modelle, die sowohl den Phänotyp als auch den Genotyp der AML berücksichtigen, die Risikostratifizierung weiter verbessern und das Ansprechen auf eine VEN-basierte Therapie bei der AML vorhersagen.