AML: Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Immunologic and Metabolic Biomarkers of Disease Control
Link to Abstracts AML: Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Immunologic and Metabolic Biomarkers of Disease Control
- 289 CD74+ Leukemia-Associated Macrophages Supporess T Cell Immune Surveillance and Promote Leukemic Cell Growth in Acute Myeloid Leukemia
- 290 CLEC2A Is a Novel AML-Restricted Immunotherapeutic Target Enriched in KMT2A-Rearranged Acute Myeloid Leukemia
- 291 Spatially Resolved Transcriptomics Unveils Unique T-Cell Dysfunctional States and Prognostic Gene Expression Signatures in TP53-Mutated Acute Myeloid Leukemia
- 292 The Genomic and Transcriptomic Landscape of Myeloid Sarcoma and Associated Acute Myeloid Leukemia
- 293 Acute Myeloid Leukemia Driven IL-3 Dependent Upregulation of BCL-2 in Non-Malignant Hematopoietic Progenitor Cells Increases Venetoclax Induced Cytopenias
- 294 Metabolism-Related Features Identify the Combination Metformin Plus NAMPT Inhibitors As a Selective Treatment Strategy in Acute Myeloid Leukemia
Guo Qiu, Huiwen Xue, Tian Zhang, Li Xuan and Qifa Liu
289 CD74+ Leukemia-Associated Macrophages Supporess T Cell Immune Surveillance and Promote Leukemic Cell Growth in Acute Myeloid Leukemia
CD74+ TAMs begünstigen Fortschreiten der Leukämie und hemmen gleichzeitig die mit der AML verbundene Immunüberwachung durch T-Zellen
Die Mikroumgebung des Knochenmarks spielt eine zentrale Rolle beim Rezidiv der akuten myeloischen Leukämie (AML). Die genauen Mechanismen sind jedoch laut den Studienautoren noch nicht vollständig verstanden. Einzelzelltechnologien haben sich als leistungsfähige Werkzeuge zur Entschlüsselung des Immunmilieus bei Leukämie erwiesen. In dieser Studie haben die Autoren mittels scRNA-seq in einer Kohorte von 13 gepaarten AML-Patienten ein charakteristisches Subcluster von tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) identifiziert, das mit rezidivierender Leukämie assoziiert ist.
Fazit
Es lässt sich sagen, dass die Studie einen bemerkenswerten Anstieg des Anteils von CD74 exprimierenden TAMs bei rezidivierten AML-Patienten zeigte. Es konnte laut den Studienautoren gezeigt werden, dass diese CD74+ TAMs das Fortschreiten der Leukämie begünstigen und gleichzeitig die mit der AML verbundene Immunüberwachung durch T-Zellen hemmen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass CD74+ TAMs eine spezielle Art von Makrophagen darstellen, die mit AML-Rezidiven assoziiert sind.
Danielle C Kirkey, Leila Robinson, Derek Janssens, et al.
290 CLEC2A Is a Novel AML-Restricted Immunotherapeutic Target Enriched in KMT2A-Rearranged Acute Myeloid Leukemia
CLEC2A, neuartiges, auf Zelloberfläche beschränktes AML-Target: Ideales Ziel für Immuntherapie
KMT2A-Rearrangements (KMT2A-r) sind laut den Studienautoren ein häufiges Ereignis bei akuter myeloischer Leukämie (AML) im Kindesalter und bei therapieassoziierter AML im Erwachsenenalter und führen unabhängig vom Alter zu einem hochgradig refraktären und tödlichen Subtyp der AML. Zielgerichtete Therapien für KMT2A-r AML waren bisher nur begrenzt erfolgreich, so dass ein dringender Bedarf an neuen Therapien besteht. Trotz der Erfolge bei anderen Leukämien steckt die Immuntherapie bei der AML noch in den Kinderschuhen. Dies liegt zum Teil daran, dass sich die Antigene, die in der AML und in normalen blutbildenden Zellen exprimiert werden, stark überlappen, was die Wirksamkeit einschränkt und die hämatopoetische Toxizität erhöht. Die Autoren haben das Transkriptom der AML im Vergleich zur normalen Hämatopoese untersucht, um optimale Zielmoleküle zu identifizieren, die in der normalen Hämatopoese nicht exprimiert werden und in der AML hoch exprimiert sind. Hier beschreiben sie ein neues immuntherapeutisches Zielmolekül, CLEC2A, ein Mitglied der C-Typ-Lectin-Familie, das in der Hochrisiko-AML, insbesondere der KMT2A-r-AML, stark exprimiert wird und in der normalen Hämatopoese fehlt. Sie untersuchten den Zusammenhang zwischen KMT2A-Fusionen und CLEC2A-Expression, identifizierten CLEC2A als mutmaßliches Onkoprotein und untersuchten das Potential von CLEC2A als immuntherapeutisches Target bei Hochrisiko-AML durch Antikörper-vermittelte Zytotoxizität.
Fazit
CLEC2A ist ein neuartiges, auf die Zelloberfläche beschränktes AML-Target, das ein ideales Ziel für die Immuntherapie darstellt. CLEC2A wird in KMT2A-r AML laut den Studienautoren stark exprimiert, fehlt in normalen hämatopoetischen Zellen vollständig, ist direkt und kausal mit der KMT2A-Fusion assoziiert und kann zur gezielten Zytotoxizität genutzt werden.
Jayakumar Vadakekolathu, Heidi Altmann, Manja Wobus, et al.
291 Spatially Resolved Transcriptomics Unveils Unique T-Cell Dysfunctional States and Prognostic Gene Expression Signatures in TP53-Mutated Acute Myeloid Leukemia
Es bleibt zu klären, ob TP53-m AML mit bereits vorhandener, aber ineffektiver T-Zell-Antwort für T-Zell-gerichtete Immuntherapien geeignet ist
Somatische TP53-Mutationen und 17p-Deletionen mit genomischem TP53-Verlust treten bei 8-10% der AML auf und korrelieren laut den Studienautoren mit einem Versagen der primären Induktion, einem hohen Rezidivrisiko und einer schlechten Prognose. Die Autoren haben bereits gezeigt, dass TP53-Anomalien mit einem pro-inflammatorischen und immunsuppressiven Tumormikromilieu (TME) assoziiert sind, einschließlich einer hohen CD274- und FoxP3-Expression, dysfunktionalen natürlichen Killer (NK)/CD8+ T-Zellen und dem Ansprechen auf Flotetuzumab, einem CD123 × CD3 bispezifischen T-Zell-Engager. In der vorliegenden Studie untersuchen die Autoren die zelluläre Nachbarschaft von TP53-mutierten (TP53-m) AML-Patienten mittels räumlich aufgelöster Transkriptomik und nutzen maschinelles Lernen, um prognostische RNA-Signaturen zu identifizieren.
Fazit
Räumliche Genprogramme für Leukämie-Stammzellen, T-Zell-Dysfunktion und Immunsuppression sind in TP53-m AML angereichert. Es bleibt zu klären, ob TP53-m AML mit bereits vorhandener, aber ineffektiver T-Zell-Antwort für T-Zell-gerichtete Immuntherapien geeignet ist.
Bettina Nadorp, Audrey Lasry, Sanam Loghavi, et al.
292 The Genomic and Transcriptomic Landscape of Myeloid Sarcoma and Associated Acute Myeloid Leukemia
Unterscheidung zwischen myeloischem Sarkom (MS) und Leukemia cutis (LC)
Die ist eine Form der extramedullären AML, die sich durch einen Befall der Haut auszeichnet und häufig ein infiltratives und nicht massenhaftes Wachstumsmuster aufweist. In der Vergangenheit wurde in der Literatur keine klare Unterscheidung zwischen myeloischem Sarkom (MS) und LC getroffen. Obwohl neuere kleine Pilotstudien auf Unterschiede in AML-assoziierten Mutationen zwischen medullärer AML und MS hinweisen, fehlt es laut den Studienautoren an Wissen über die vollständige molekulare und zelluläre Zusammensetzung der MS und an einem umfassenden Vergleich mit der AML. Obwohl in den aktualisierten klinischen Empfehlungen eine molekulare Charakterisierung des extramedullären Krankheitsherdes empfohlen wird, gibt es aufgrund der erheblichen Lücken im derzeitigen Wissen und Verständnis der extramedullären AML keine definitiven Leitlinien für Änderungen in der Behandlung und Versorgung von AML-Patienten mit MS.
Die Autoren führten RNA-Seq (n=96), Einzelzell (sc) RNA-Seq (n=33) und Mutationsprofiling entweder mit Whole Exome Sequencing (WES, n=6) oder einem 409-Gene Targeted Sequencing Panel (n=48) von MS oder LC Patientenproben und Knochenmark (BM) Aspiraten von AML Patienten mit und ohne extramedulläre Erkrankung durch, um die erste umfassende Charakterisierung von MS und LC zu präsentieren.
Fazit
Das myeloische Sarkom hat eine andere molekulare Entwicklung und Mikroumgebung als die medulläre Erkrankung, einschließlich einer ortsspezifischen Entwicklung, die eine personalisierte Behandlung erfordert. Die Cutis-Leukämie unterscheidet sich von den MS-Tumorläsionen und sollte als eigenständige Entität betrachtet werden. Die hohe Expression von BCL2 bei extramedullären Erkrankungen könnte eine vielversprechende Schwachstelle bei Patienten mit isolierter MS darstellen.
Dominic Fowler-Shorten, Rebecca S Maynard, Katherine Hampton, et al.
293 Acute Myeloid Leukemia Driven IL-3 Dependent Upregulation of BCL-2 in Non-Malignant Hematopoietic Progenitor Cells Increases Venetoclax Induced Cytopenias
Biologisches Verständnis, wie Hemmung von IL-3 in Kombination mit Venetoclax Inzidenz von Zytopenien bei älteren AML-Patienten reduziert
Venetoclax hemmt selektiv das Protein BCL-2, das bei der AML überexprimiert wird, um die intrinsische Apoptose zu aktivieren. Dieses Behandlungsregime ist jedoch mit Zytopenien wie Neutropenie, febriler Neutropenie und Thrombozytopenie verbunden, die das Immunsystem der Patienten schwächen. Die zugrundeliegende Ursache der Zytopenien bei AML, die mit Venetoclax behandelt werden, ist noch nicht geklärt. Hier beschreiben die Autoren einen Mechanismus für Venetoclax-induzierte Zytopenien bei AML.
Fazit
Die Autoren zeigen anhand von zwei AML-Modellen, dass BCL-2 in nicht-malignen HPCs während der AML-Progression überexprimiert wird. Darüber hinaus zeigen sie in ihrem syngenen Mausmodell, dass Venetoclax eine HPC-Depletion induziert. In-vitro-Studien bestätigen, dass IL-3 die Hochregulation von BCL-2 in HPCs vermittelt, was die HPCs für Venetoclax sensibilisiert und Zytopenien verursacht. Die Autoren zeigen auch, dass Neutrophile durch die Neutralisierung von IL-3 in Kombination mit Venetoclax in Mäusen mit AML-Transplantaten wiederhergestellt werden können. Zusammengenommen liefern diese Ergebnisse ein biologisches Verständnis dafür, wie die Hemmung von IL-3 in Kombination mit Venetoclax die Inzidenz von Zytopenien bei älteren AML-Patienten reduzieren kann.
Noam E. Kopmar, Ted Gooley, Gregory W RoloffIsabel Weinhaeuser, Diego Pereira-Martins, Dominique Sternadt, et al.
294 Metabolism-Related Features Identify the Combination Metformin Plus NAMPT Inhibitors As a Selective Treatment Strategy in Acute Myeloid Leukemia
Untergruppe von Patienten mit hoher mtDNAcn in Verbindung mit erhöhter mtOXPHOS identifiziert
Vor kurzem wurde die metabolische Anpassung als ein Kennzeichen der Leukämogenese bei AML erkannt. Insbesondere die veränderte Funktion der Mitochondrien (mt) in leukämischen Stammzellen (LSC) wurde mit einer Chemoresistenz bei einigen Patienten in Verbindung gebracht, was zu einem Rückfall der Erkrankung führte. Daher wurde in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit auf den neu verdrahteten Energiestoffwechsel leukämischer Zellen gerichtet.
Anhand einer großen Kohorte von Proben erwachsener de novo AML-Patienten (n=502 Patienten, die alle intensiv nach dem 3+7 Schema behandelt wurden) identifizierten die Autoren eine Untergruppe von Patienten mit erhöhter mitochondrialer DNA (mtDNAcn, n=163) im Vergleich zu alters- und geschlechtsgleichen gesunden Kontrollen (n=308).
Fazit
Zusammenfassend haben die Autoren eine Untergruppe von Patienten mit hoher mtDNAcn in Verbindung mit erhöhter mtOXPHOS identifiziert, die resistent gegen Chemotherapie-induzierte Apoptose sind und sich durch schlechte klinische Ergebnisse auszeichnen, die durch Hemmung des mt-Komplexes I überwunden werden können. Darüber hinaus kann die Quantifizierung von mtDNAcn leicht in die klinische Praxis als einfaches und kostengünstiges metabolisches Readout von AML-Patienten integriert werden, um metabolische Schwachstellen zu identifizieren.