Ergebnisse unterstützen die Idee, dass therapieinduzierte AML als "sekundäre" Neoplasien anerkannt und klassifiziert werden sollten

Im Jahr 2022 wurden zwei neue Klassifikationen der akuten myeloischen Leukämie (AML) (Weltgesundheitsorganisation, WHO und International Consensus Classification, ICC) sowie eine neue Ausgabe des Prognosesystems des European LeukemiaNet (ELN) veröffentlicht. Diese Fortschritte sind laut den Studienautoren auf die Notwendigkeit zurückzuführen, die molekulare Charakterisierung in die Diagnose und Behandlung der AML einzubeziehen.

Obwohl verschiedene Validierungsstudien in jüngster Zeit wichtige Übereinstimmungen in den diagnostischen Klassifikationen gezeigt haben, bleibt der unterschiedliche Ansatz zur Definition der AML-Tonogenese (primär vs. sekundär) ein zentrales Thema der Klassifikationsdiskrepanz. Während für die WHO 2022 die vorherige Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder eines MDS/myeloproliferativen Neoplasmas (MPN) ausreicht, um die AML als myelodysplasie-bedingt (MR) zu definieren, erkennt die ICC die aus einem MDS entstandene AML (sAML) nicht mehr als Krankheitsentität an und führt stattdessen eine Liste von "diagnostischen Qualifikatoren" ein, die auch die therapiebedingte AML (tAML) einschließt. Es ist jedoch unklar, ob diese "diagnostischen Qualifikatoren" nur eine "beschreibende" Information darstellen oder ob sie einen Einfluss auf Prognose und Outcome haben.

Die Autoren untersuchten eine Kohorte von 936 AML-Patienten, die im Rahmen einer multizentrischen internationalen Kooperation zwischen 5 akademischen Zentren gesammelt wurden. Die Integration klinischer und zytogenetischer/molekularer Daten wurde genutzt, um die diagnostischen Klassifikationen der WHO 2016, WHO 2022 und ICC sowie die prognostischen Risikostratifizierungskriterien der ELN 2017 und 2022 Editionen anzuwenden.

Fazit

Die Autoren konnten die überragende Bedeutung des biologischen ontogenetischen Profils für die AML (>80% der sAML wiesen ein MDS-ähnliches Profil auf) und die Risikostratifizierung nach den neuen Klassifikationen (>80% der sAML gehörten zum ungünstigen ELN 2022 Risiko) zeigen. Hinsichtlich der Ergebnisse bestätigte die ELN 2022-Edition ihre Fähigkeit zur Stratifizierung von tAML, während sAML nicht angemessen stratifiziert wurden. Diese Ergebnisse unterstützen laut den Studienautoren die Idee, dass therapieinduzierte AML als "sekundäre" Neoplasien anerkannt und klassifiziert werden sollten, anstatt sie als sekundäre AML zu kategorisieren. Angesichts der Überlappung von AML mit MDS-ähnlichem Profil, unabhängig vom Vorhandensein einer MDS-Diagnose als "diagnostischem Qualifikator", könnten diese Fälle potenziell von Behandlungen profitieren, die speziell auf MDS-ähnliche Bedingungen zugeschnitten sind, oder von Behandlungen, die typischerweise für sekundäre AML reserviert sind, wie CPX-351.

Verständnis der funktionellen Bedeutung der PCDH-Gene und ihrer Interaktion mit DDX41 bei der AML könnte das Wissen über die Pathogenese der AML erheblich erweitern

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine komplexe Erkrankung mit vielfältiger molekularer Pathogenese. Genetische Veränderungen, einschließlich Keimbahn- und somatischer Varianten im DEAD-Box-Helikase 41-Gen (DDX41) auf Chromosom 5, spielen dabei laut den Studienautoren eine zunehmend anerkannte Rolle. Neuere Berichte zeigen, dass 5 % der intensiv behandelten erwachsenen AML-Patienten DDX41-Keimbahnmutationen (DDX41MutGL) aufweisen, deren genaue Auswirkungen noch nicht vollständig verstanden sind. Diese Studien deuten darauf hin, dass DDX41MutGL eine spezielle biologische Untergruppe definieren könnte, die z.B. mit höherem Alter, männlichem Geschlecht, niedriger Blastenzahl und niedriger Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukozyten) assoziiert ist.

Um die Rolle von DDX41 bei der AML weiter aufzuklären, haben die Autoren eine retrospektive Analyse von 906 unselektierten erwachsenen AML-Patienten aus dem AML Cooperative Group (AMLCG) Register (2015-2022) mittels gezielter Sequenzierung durchgeführt. Da es sich bei DDX41MutGL typischerweise um Null-Mutationen" handelt, die zu einer reduzierten DDX41-Expression führen, haben sie zusätzlich untersucht, ob die DDX41-Genexpression mit dem beobachteten Keimbahnphänotyp korreliert oder diesem ähnelt. Ihre Analyse umfasste >1000 unabhängige Genexpressionsprofile (GSE37642, GSE14468 und GSE106291) von intensiv behandelten erwachsenen AML-Patienten. Die Autoren identifizierten eine Subkohorte mit niedriger DDX41-Expression (DDX41-low) und analysierten sie erneut mittels Next-Generation-Sequenzierung auf DDX41MutGL. Zusätzlich korrelierten sie die Genexpressionsdaten mit 198 DNA-Methylierungsprofilen (von Patienten, die beide Analysen durchlaufen hatten), um mögliche epigenetische Mechanismen zu identifizieren, die der niedrigen DDX41-Expression zugrunde liegen.

Fazit

Zusammenfassend zeigt diese Studie laut den Studienautoren , dass die Häufigkeit von DDX41MutGL in einer unselektierten Population deutscher AML-Patienten deutlich geringer ist als bisher berichtet. Darüber hinaus haben die Autoren festgestellt, dass neben DDX41MutGL auch DDX41-niedrig ein vergleichbares klinisches Profil aufweist und mit spezifischen Methylierungs- und Genexpressionsmustern assoziiert ist, wobei der Schwerpunkt auf dem PCDH-Komplex auf Chromosom 5 liegt. Das Verständnis der funktionellen Bedeutung der PCDH-Gene und ihrer Interaktion mit DDX41 bei der AML könnte das Wissen über die Pathogenese der AML erheblich erweitern. Einblicke in DDX41-Modifikationen könnten Wege zu personalisierten Therapieansätzen und einer weiteren prognostischen Stratifizierung von AML-Patienten mit unterdrückter PCDH eröffnen.

821 Molecular and Cytogenetic Characteristics of Acute Myeloid Leukemia (AML) and Myelodysplastic Syndrome (MDS) in Patients Exposed to Chemotherapy (CT) and/or Radiation (XRT)

Drei Erkenntnisse bei CT/XRT-exponierte Patienten mit AML/MDS

Therapiebedingte myeloische Neoplasien (t-MN) werden laut den Studienautoren durch CT- und/oder XRT-Exposition verursacht und weisen eine hohe Rate an ungünstigen zytogenetischen Merkmalen (CG) auf. Es gibt jedoch auch Patienten ohne negative zytogenetische Befunde, so dass die Definition von t-MN umstritten ist. Die Korrelation zwischen der Exposition mit einer bestimmten CT, dem molekularen Profil und der Auswirkung auf das Gesamtüberleben (OS) ist bisher nicht nachgewiesen worden.

171 CT/XRT-exponierte Patienten mit AML/MDS der Weill Cornell und Northwestern Universitäten wurden hinsichtlich Krankheitsmerkmalen, CT/XRT-Behandlung und Überleben ausgewertet. Die Studie läuft noch und die Autoren planen, über etwa 500 CT/XRT-exponierte Patienten mit AML/MDS zu berichten.

Fazit

Bei den Patienten mit AML/MDS, die einer vorangegangenen Chemotherapie/XRT ausgesetzt waren, fanden die Autoren

• echte unerwünschte CG-, TP53- und sekundäre Mutationen in einer Untergruppe von AML/MDS, was darauf hindeutet, dass nicht jede Exposition eine t-MN-ähnliche Signatur aufweist und die Therapiezugehörigkeit anhand biologischer Untergruppen und nicht nur anhand der Exposition neu definiert werden muss.
• Das OS der nicht-schädlichen CG (AML) war vergleichbar mit historischen Daten bei Denovo-AML, was wiederum darauf hindeutet, dass sich nicht alle AML/MDS nach Chemo-/XRT-Exposition wie t-MN verhalten.
• Die Autoren fanden eine Assoziation von kürzerer Latenzzeit und Antimetaboliten- und Platinexposition zu TP53-Mutationen und benötigen weitere Validierung in einem größeren Datensatz.