Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies: Optimal Frontline Treatment for ALL

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823 Outcome of Infants Treated on Total Therapy for Infants with Acute Lymphoblastic Leukemia I: Results from a Non-Randomized Multi-Center Study
824 Patients with Down Syndrome and High-Risk B-Acute Lymphoblastic Leukemia Demonstrate Improved Outcomes on a Modified Chemotherapy Regimen: A Report from Childrenâ€™s Oncology Group Study AALL1131
825 Pediatric Patients with High-Risk B-Cell ALL in First Complete Remission May Benefit from Less Toxic Immunotherapy with Blinatumomab â€“ Results from Randomized Controlled Phase 3 Trial AIEOP-BFM ALL 2017
826 Sequential Chemotherapy and Blinatumomab to Improve Minimal Residual Disease in Adult Ph- B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia. Final Results of the Phase II Gimema LAL2317 Trial
827 Olverembatinib Combined with Venetoclax and Reduced-Intensity Chemotherapy for Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: Early Results from a Phase II Study
828 CNS Irradiation in Adult De Novo B-Precursor ALL / Lbl: Results of the Randomized GMALL Trial 08/2013 Indicate Potential Antileukemic Efficacy

Tanja A. Gruber, Minxuan Huang, Sima Jeha, et al.

823 Outcome of Infants Treated on Total Therapy for Infants with Acute Lymphoblastic Leukemia I: Results from a Non-Randomized Multi-Center Study

Kombination von Bortezomib und Vorinostat bei Kindern mit ALL gut verträglich

In präklinischen Studien haben die Autoren Bortezomib und Vorinostat als neuartige Wirkstoffe in primären pädiatrischen KMT2Ar-ALL-Proben identifiziert, die bisher nicht in pädiatrischen Therapien enthalten waren. Im Rahmen von Total Therapy for Infants with Acute Lymphoblastic Leukemia I (TINI) wurde diese neuartige Kombination in einer multizentrischen Pilotstudie bei Kindern mit de novo ALL untersucht.

Studiendesign

Dabei wurden Bortezomib und Vorinostat während der Induktions- und Reinduktionszyklen in eine ALL-Chemotherapie mit Dexamethason, Mitoxantron und Pegasparaginase integriert.
Im Rahmen einer Run-in-Dosiseskalation wurden 3 Dosisstufen von Vorinostat evaluiert, gefolgt von einer Dosissteigerungsphase.

Baseline

Fünfzig Patienten wurden zwischen 2017 und 2021 in die Studie aufgenommen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 3,4 Jahre (Range 1,6-6,8 Jahre).
Bei den sechs Patienten in der Dosiseskalationsphase traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf.
Vierundvierzig Patienten erhielten Vorinostat in der dritten Dosierungsstufe (DL3) von 180 mg/m²/Dosis.
68% der mit DL3 behandelten Patienten wiesen zum Zeitpunkt der Diagnose eine ZNS-Beteiligung auf.
68% der mit DL3 behandelten Patienten trugen einen KMT2A-Marker.
Die häufigsten Partnergene von KMT2A waren AFF1 (40%), MLLT1 (20%) und MLLT3 (13%).

Verträglichkeit

Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3-4 während der Induktion waren neutropenisches Fieber (45%), Hypertonie (43%), Infektionen (40%), Anorexie (32%), Diarrhoe (18%) und perineale Hautulzerationen (16%).
Es gab 3 Episoden von Sepsis und 1 induzierten Todesfall aufgrund einer Parainfluenza-Pneumonie.
Während der Reinduktion traten weniger Ereignisse, keine Todesfälle und keine nachgewiesene Sepsis auf, und nur eine Hypertriglyceridämie Grad 3 überstieg 10% der betroffenen Patienten (18%).

Behandlungsergebnisse

79% aller Patienten und 69% der KMT2Ar-Patienten waren am Tag 22 der Induktion nach dem Studienblock durchflusszytometrisch MRD-negativ.
Nach Intensivierung der Induktion mit Cyclophosphamid, Cytarabin und Mercaptopurin waren 77% aller Patienten und 66% der KMT2Ar-Patienten zum Zeitpunkt der Erholung der Zählung MRD-negativ.
Acht der 44 Patienten, alle KMT2Ar, unterzogen sich in der ersten Remission einer Stammzelltransplantation, da die MRD-Positivität am Ende der Konsolidierung anhielt.
Die 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit für EFS und OS (SE) aller 44 DL3-Patienten betrug 56,5% (8,0) bzw. 70,5% (7,3).
Die kumulative 3-Jahres-Inzidenz von Rezidiven (CIR) mit Tod als konkurrierendem Ereignis betrug 29,3% (6,9) und die kumulative Inzidenz von Tod als erstem Ereignis (CID) 8,9% (4,5).
Patienten ohne KMT2Ar hatten mit 85,7% (9,4) EFS und 92,9% (6,9) OS ein besseres Ergebnis.
EFS und OS der Patienten mit KMT2Ar betrugen 44,8% (9,5) bzw. 62% (9,1).
CIR und CID für KMT2Ar-Patienten betrugen 43,5% (9,6) bzw. 7,2% (5).
KMT2Ar-Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose älter als 90 Tage waren, zeigten mit 59,1% (10,5) EFS und 77,3% (8,9) OS bessere Ergebnisse als ihre jüngeren Kollegen.
Die MRD am Ende der Induktion war in dieser Subgruppe prädiktiv für ein Ereignis:
- 85,6% (9,4) EFS bei MRD-negativen Patienten und 14,3% (13,2) EFS bei MRD-positiven Patienten.
Im Gegensatz dazu hatten KMT2Ar-Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 90 Tage waren, unabhängig von der MRD schlechte Ergebnisse mit 12,5% (11,7) EFS und 25% (15,3) OS.
Insbesondere KMT2Ar-Patienten < 90 Tage, die am Ende der Induktion MRD-negativ waren, hatten eine mediane Zeit bis zum Rezidiv von 600 Tagen (Spanne 282-969 Tage), eine späte Zeit für diese maligne Erkrankung, die normalerweise innerhalb eines Jahres nach der Erstdiagnose rezidiviert.
Dies deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass die Behandlung die Tumorlast wirksam reduziert und die Remissionsdauer verlängert hat, aber die Krankheit nicht ausreichend beseitigt hat, um einen Rückfall zu verhindern.

Fazit

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Kombination von Bortezomib und Vorinostat bei Kindern mit ALL gut verträglich ist. Das MRD-Ansprechen bei KMT2Ar-Patienten war robust. Obwohl die Studie nicht auf die Auswertung der Ergebnisse ausgerichtet war, deuten EFS und OS bei KMT2Ar-Patienten laut den Studienautoren auf ein klinisches Signal hin, das weiterverfolgt werden sollte, da der Anteil der transplantierten Patienten in erster Remission gering ist.

lmarie Rodriguez, Meenakshi Devidas, Zhiguo (Bruce) Chen, et al.

824 Patients with Down Syndrome and High-Risk B-Acute Lymphoblastic Leukemia Demonstrate Improved Outcomes on a Modified Chemotherapy Regimen: A Report from Childrens Oncology Group Study AALL1131

AALL1131 reduzierte die Induktionsmortalität bei DS-HR Patienten

Kinder mit Down-Syndrom (DS) haben laut den Studienautoren ein 20-fach erhöhtes Risiko, an akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL) zu erkranken und weisen ein erhöhtes Risiko für Rezidive und therapiebedingte Mortalität (TRM) auf. Die High-Risk (HR) B-ALL-Studie AALL0232 der Children's Oncology Group (COG) wurde für Patienten mit DS-HR wegen überhöhter TRM, vor allem aufgrund übermäßiger Sepsis in Phasen schwerer Neutropenie, dauerhaft geschlossen. In der anschließenden HR-B-ALL-Studie AALL1131 war es daher das primäre Ziel, die TRM bei DS-Patienten durch Verbesserung der unterstützenden Pflege und Modifikation einiger Therapieelemente zu reduzieren.

Studiendesign

DS-HR-Patienten wurden in einem einzigen, nicht randomisierten Stratum mit verschiedenen Modifikationen im Vergleich zu Nicht-DS-HR-Patienten behandelt.
Die Mehrheit der DS-HR-Patienten erhielt eine Induktionstherapie mit drei Medikamenten, wobei nur langsame Frühansprecher (M2/M3-Marker an Induktionstag 15) eine Einzeldosis eines Anthrazyklins (Daunorubicin 50 mg/m²) erhielten.
Interims-Erhaltung 1 (IM-1) bestand aus vier intravenösen Gaben von Intermediate Dose (ID; 2.000 mg/m²) anstelle von hochdosiertem Methotrexat (HD MTX; 5.000 mg/m²), wobei die Leucovorin-Erhaltungstherapie früher begonnen wurde, d.h. bei Stunde 30, und bei Verträglichkeit bis Stunde 36 fortgesetzt wurde anstatt bis Stunde 42.
Zu den Änderungen in der Erhaltungstherapie gehörten die Gabe von Vincristin/Steroid-Impulsen alle 12 statt alle 4 Wochen und die gleiche Therapiedauer für Jungen und Mädchen.

Baseline

Die Patientencharakteristika (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract) waren bei den 280 DS-HR-Patienten und den 5.612 Nicht-DS-HR-Patienten ähnlich, mit Ausnahme einer häufigeren minimalen Resterkrankung des Knochenmarks (BM MRD) >0,01% bei DS-Patienten im Vergleich zu Nicht-DS-Patienten sowohl am Ende der Induktion (EOI; 54,1% vs. 34,9%, p <0,0001) als auch am Ende der Konsolidierung (EOC; 23,9% vs. 12,0%, p=0,001).
DS-HR-Patienten wiesen auch seltener eine günstige oder ungünstige Zytogenetik auf (p <0,0001).

Verträglichkeit

Hinsichtlich der Verträglichkeit der modifizierten IM-1-Phase war die Dauer bei DS-Patienten signifikant länger als bei Nicht-DS-Patienten (durchschnittlich 80,0 ± 16,6 Tage vs. 74,0 ± 14 Tage, p <0,0001), und Verzögerungen von mehr als 14 Tagen waren signifikant häufiger (9,7% vs. 4,7%, p=0,001).
Dennoch waren schwere Toxizitäten während IM-1 gering, mit nur 2 DS HR Fällen von Mukositis Grad 4, 2 Infektionen Grad 4 und 1 Ereignis Grad 5 (plötzlicher Tod, nicht anderweitig spezifiziert).

Behandlungsergebnisse

Mit AALL1131 konnte bei DS-HR-Patienten eine Induktionstodesrate von <10% erreicht werden, obwohl die Rate signifikant höher blieb als bei Nicht-DS-Patienten (3,6% vs. 1,7%, p=0,035).
Das ereignisfreie Überleben (EFS) und das Gesamtüberleben (OS) verbesserten sich bei DS-HR-Patienten im Vergleich zu den Ergebnissen früherer Studien, blieben aber signifikant niedriger als bei Nicht-DS-Patienten (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract), wobei das 5-Jahres-EFS 69,1 ± 3,1% gegenüber 79,5 ± 0,6% (p<0,0001) und das 5-Jahres-OS 83,3 ± 2,5% gegenüber 88,4 ± 0,5% (p=0,0005) betrug.
Bei den DS-HR-Patienten waren die Ergebnisse bei Patienten mit einer EOC-MRD >0,01% im Vergleich zu Patienten mit einer EOC-MRD <0,01% besonders schlecht (5-Jahres-EFS 25,8 + 9,9% vs. 62,2 + 6,6%, p <0,0021; 5-Jahres-OS 54,0 + 12,2% vs. 88,1 + 4,5%, p <0,0003).

Fazit

AALL1131 erreichte laut den Studienautoren das Ziel, die Induktionsmortalität bei DS-HR Patienten zu reduzieren und die modifizierte IM-1 Phase mit ID-MTX und frühem Leucovorin Rescue war gut verträglich mit minimalen Grad 4-5 Toxizitäten, trotz längerer mittlerer Behandlungsdauer und häufigerem Therapieversagen im Vergleich zu Nicht-DS-Patienten, die HD-MTX erhielten. DS-HR-Patienten zeigten weiterhin Unterschiede im EOI und EOC-MRD sowie im 5-Jahres-EFS und OS.

Martin Schrappe, Franco Locatelli, Maria Grazia Valsecchi, et al.

825 Pediatric Patients with High-Risk B-Cell ALL in First Complete Remission May Benefit from Less Toxic Immunotherapy with Blinatumomab Results from Randomized Controlled Phase 3 Trial AIEOP-BFM ALL 2017

Blinatumomab dürfte einige der intensiven Chemotherapieblöcke ersetzen und zum neuen Standard werden

Eine der Schlüsselfragen der AIEOP-BFM ALL 2017-Studie konzentrierte sich laut den Studienautoren auf die Verringerung von therapiebedingten Komplikationen durch den Ersatz von Teilen der hochintensiven Konsolidierungsphase durch zwei Kurse von Blinatumomab (Blina) in einer prospektiven randomisierten Studie. Die Autoren berichten hier über das Toxizitätsprofil bei Patienten mit akuter B-Zell-Lymphoblasten-Leukämie (B-ALL) mit Hochrisikomerkmalen (HR) bis zum Vorliegen der endgültigen Ergebnisse.

Studiendesign

728 Patienten mit HR B-ALL wurden in diese multizentrische Studie eingeschlossen.
Patienten wurden in die HR-Gruppe aufgenommen, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war:
- Induktionsversagen; hohe Werte der minimalen Resterkrankung (MRD) an Tag 15 der Induktion oder am Ende der Induktion (EOI) oder am Ende der Konsolidierung (EOC);
- Vorhandensein von KMT2A::AFF1, IKZF1+ und positiver MRD am EOI (Stanulla et al, JCO 2018), TCF3::HLF oder Hypodiploidie.
B-ALL-Patienten mit einem oder mehreren dieser Merkmale machten 20,8% aller B-ALL-Patienten im Alter von 0-18 Jahren aus.
Nach einer Induktionsphase mit vier Medikamenten und einer zweiwöchigen Konsolidierung wurden die Patienten randomisiert und erhielten zusätzlich zur Standardkonsolidierung Bortezomib (nicht Teil dieses Berichts).
Vor der Fortsetzung der Behandlung mit dem intensiven Konsolidierungsblock HR-1' wurde die MRD analysiert, um anhand der MRD-Ergebnisse Patienten zu identifizieren, die für eine anschließende hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) geeignet waren.
Nach dem HR-1-Block wurden alle B-ALL-Patienten randomisiert, um entweder zwei Konsolidierungskurse (HR-2- und HR-3-Blöcke) oder zwei 28-tägige Kurse von Blina in einer Dosis von 15 µg/m²/d als kontinuierliche Infusion (mit einem zweiwöchigen behandlungsfreien Intervall) zu erhalten.
Zwei intrathekale Injektionen von Methotrexat (MTX) zur ZNS-Prophylaxe wurden an Tag 1 und 29 jedes Blina-Kurses verabreicht.
Von den 728 HR B-ALL-Patienten waren 619 Patienten für die Randomisierung geeignet
[Gründe für die Nichtteilnahme waren Ereignis (Tod oder Rezidiv) vor der Randomisierung (26), Down-Syndrom (25; geplant für nicht-randomisierte Intervention mit Blina), Vorhandensein von TCF3::HLF (3; konnte jede alternative Therapie einschließlich Blina erhalten), Abbruch/Erhebliche Änderung der vorherigen Therapie (23) oder andere Ausschlusskriterien des Protokolls (32)].
572 Patienten wurden randomisiert (92,4% der in Frage kommenden Patienten). Ein Patient im experimentellen Arm (EA) und 4 Patienten im Kontrollarm (CA) erhielten jeweils den anderen Arm.

Behandlungsergebnisse/Verträglichkeit:

Die Toxizität der randomisierten Patienten wurde entsprechend der Behandlung während der randomisierten Phase oder bis zum Beginn des nächsten Elements bewertet: 268 Patienten wurden in der Kontrollgruppe und 281 in der EA-Gruppe behandelt (vgl. Tabelle im Originalabstract).
16 von ihnen wechselten während/nach dem ersten Blina-Zyklus aufgrund von Toxizität oder schlechtem Ansprechen auf Blina (aufgrund steigender MRD, >=1x10-4) zu den HR-Blöcken.
Medizinisch relevante Nebenwirkungen von besonderem Interesse (ARSI) gemäß MedDRA (im Protokoll spezifiziert) wurden in den randomisierten Behandlungsphasen (CA: HR-2'/HR-3'-Block, EA: 2 Blina-Zyklen) ausgewertet.
ARSI wurden bei 61 von 268 Patienten in der CA (22,8%, 71 ARSI) und bei 29 von 281 Patienten in der EA (10,3% [p<0,001], 33 ARSI) beobachtet; 3 der 33 ARSI in der EA waren mit HR-Blöcken assoziiert und wurden bei 3 der 16 Patienten beobachtet, die zu HR-Blöcken wechselten.
Lebensbedrohliche SAR-Werte wurden bei 14 Patienten in der Kontrollgruppe (5,2%) und bei keinem Patienten in der EA-Gruppe beobachtet (p<0,001).

Fazit

Die Autoren konnten zeigen, dass das Toxizitätsprofil von Blinatumomab im Vergleich zu einer intensiven Chemotherapie mit HR-Blöcken deutlich günstiger ist. Wenn die anstehenden Analysen der Ergebnisdaten keine Unterlegenheit von EA zeigen, wird Blinatumomab laut den Studienautoren einige der intensiven Chemotherapieblöcke ersetzen und zum neuen Standard in der Behandlung von neu diagnostizierten Patienten mit HR B-ALL werden.

Sabina Chiaretti, Irene Della Starza, Alessandra Santoro, et al.

826 Sequential Chemotherapy and Blinatumomab to Improve Minimal Residual Disease in Adult Ph- B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia. Final Results of the Phase II Gimema LAL2317 Trial

Primäres Ziel mit 93% der Patienten, die nach dem ersten Zyklus von Blinatumomab MRD-negativ waren, erreicht

Die Ergebnisse bei erwachsenen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) haben sich laut den Studienautoren durch die Einführung einer pädiatrisch orientierten Chemotherapie in Kombination mit einem Monitoring der minimalen Resterkrankung (MRD) zu definierten Zeitpunkten deutlich verbessert. Dies hat zu einer rationalen Stratifizierung der Patienten für eine allogene Transplantation (Tx) geführt. Die Immuntherapie, insbesondere Blinatumomab, stellt für die Autoren einen weiteren Fortschritt in der Behandlung der ALL dar. Sie haben eine Phase-II-Studie (GIMEMA LAL2317) für erwachsene Ph- CD19+ B-lineage ALL (Ph- B-ALL) konzipiert, die aus einem pädiatrischen Chemotherapie-Backbone - mit Dosisanpassung für Patienten >55 Jahre - besteht, zu dem zwei Zyklen Blinatumomab hinzugefügt werden, der erste nach dem frühen Konsolidierungszyklus 3 (hochdosierte Gabe). Die Therapiezuteilung erfolgte auf Basis der MRD-Bestimmung, die in den meisten Fällen mittels RQ-PCR und, falls kein sensitiver molekularer Marker identifiziert werden konnte, mittels Durchflusszytometrie erfolgte. Das primäre Ziel der Studie war es, die Wirkung von Blinatumomab auf die Erhöhung der Rate früher MRD-Negativität am Ende von Woche 14 (TP3) zu untersuchen.

Studiendesign

Das Protokoll war für Erwachsene bis zum Alter von 65 Jahren mit neu diagnostizierter Ph- B-ALL konzipiert; 149 Patienten wurden eingeschlossen. Das Durchschnittsalter betrug 41 Jahre (18-65 Jahre), wobei 28 Patienten (19%) älter als 55 Jahre waren.
Bei 81 Patienten handelte es sich um Männer, und die mittlere Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) betrug 4,5x109/l (1-474).
12 Fälle wiesen das KMT2A-Rearrangement auf, 5 das TCF3::PBX1-Transkript, und 31 wurden nach dem BCR/ABL1-ähnlichen Prädiktor als PH-ähnlich eingestuft.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 37,5 Monate (0,55-62,8).

Behandlungsergebnisse

Am Ende der Induktionstherapie (TP1, nach Zyklus 1 und 2) waren 131 Patienten (88%) in kompletter Remission (CR), mit einem signifikanten Unterschied nach Alter: 94%, 92% und 64% in den Kohorten 18-40, 40,55 und >55 Jahre (p<0,001).
Alle Patienten mit KMT2A- und TCF3::PBX1-Rearrangements erreichten eine CR, während 5 Patienten mit TP1-Rearrangements dies nicht erreichten.
In TP2, d.h. nach der frühen Konsolidierung, wurden 85 Patienten (70%) MRD-negativ (MRDneg).
In TP3, nach dem ersten Blinatumomab-Zyklus, waren 102 Patienten MRD-negativ; die Rate der MRD-Negativität stieg auf 93% (p<0,001).
Beeindruckende Ergebnisse wurden laut den Studienautoren erzielt, wenn nur gepaarte MRD-Proben betrachtet wurden.
Acht Patienten blieben MRDpos, davon 4 mit KMT2A-Rearrangement und 1 mit E2A::PBX1-Rearrangement.
OS und DFS nach 36 Monaten betrugen 71% und 66% für die gesamte Kohorte.
Das OS unterschied sich signifikant nach Altersgruppe (p=0,00013): 76%, 74% und 49% für Patienten im Alter von 18-40, 40-55 und >55 Jahren.
Ebenso betrug die DFS 71%, 62% und 42% für die gleichen Alterskohorten, ohne statistische Signifikanz zu erreichen.
Bei Stratifizierung der Patienten nach TP2-MRD waren OS und DFS bei MRDneg im Vergleich zu MRDpos signifikant besser (p=0,0006 bzw. p<0,0001).
Im Gegensatz dazu waren die Unterschiede zwischen MRDneg- und MRDpos-Patienten in TP3 - mit dem Vorbehalt der geringen Stichprobengröße der MRDpos-Patienten - aufgehoben: Tatsächlich betrugen OS und DFS 82% bzw. 68% für MRDneg, 80% bzw. 70% für MRDpos und 88% bzw. 72% für diejenigen, bei denen keine MRD-Beurteilung durchgeführt wurde (vgl. Abbildung im Originalabstract).
Schließlich traten bisher 30 Rezidive auf, darunter 10 PH-ähnliche Fälle, 1 KMT2A-Fall und 3 TCF3::PBX1-Rearrangement-Fälle.
Die kumulative Rückfallinzidenz (CIR) betrug insgesamt 27,5%; bemerkenswert ist für die Autoren, dass bei den TP3 MRDneg-Patienten die CIR bei den Ph-like-Fällen 42,5% und bei den übrigen Patienten 17,5% betrug.
In der univariaten Analyse waren Alter (p<0,001), Erreichen einer CR (p<0,001) und TP2-MRD (p=0,002) signifikante Faktoren für das OS;
TP2-MRD behielt seine Signifikanz in der multivariaten Analyse (p=0,001).
In der univariaten Analyse für das DFS waren die Ph-ähnliche Signatur (p=0,026) und die TP2-MRD (p<0,001) signifikant; beide behielten ihre statistische Signifikanz in der multivariaten Analyse (p=0,021 bzw. <0,001).

Fazit

Diese Phase-II-Studie zeigt laut den Studienautoren den Nutzen der zusätzlichen Gabe von Blinatumomab in der Behandlung der Ph- B-ALL. Das primäre Ziel wurde mit 93% der Patienten, die nach dem ersten Zyklus von Blinatumomab MRD-negativ waren, erreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,5 Monaten waren OS und DFS mit 71% bzw. 66% besser als die historischen Ergebnisse, insbesondere bei Patienten unter 55 Jahren. Wichtig ist für die Autoren die Feststellung, dass der MRD-Status bei TP3 keinen Einfluss mehr hat, was die therapeutische Rolle von Blinatumomab, wie sie bei Ph+ ALL beobachtet wurde, unterstreicht.

Xiaoyuan Gong, Qiuyun Fang, Runxia Gu, et al.

827 Olverembatinib Combined with Venetoclax and Reduced-Intensity Chemotherapy for Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: Early Results from a Phase II Study

Olverembatinib und Venetoclax kombiniert mit Chemotherapie reduzierter Intensität: Sicheres und wirksames Behandlungsschema

Die Kombination von Olverembatinib (HQP1351), einem neuartigen Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der dritten Generation, mit Venetoclax führte laut den Studienautoren zu hohen Ansprechraten bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL). Die Wirksamkeit und Sicherheit dieser beiden Wirkstoff-basierten Therapieschemata als Erstlinientherapie ist jedoch noch unbekannt.

Studiendesign

Es handelt sich um eine einarmige Phase-II-Studie (NCT05594784), in die Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL im Alter von 14 Jahren eingeschlossen wurden.
Die Patienten mussten einen ECOG Performance Score von < 2 und eine ausreichende Organfunktion aufweisen. Patienten mit akzelerierter oder blastischer Phase der chronischen myeloischen Leukämie wurden ausgeschlossen.
Die Patienten wurden mit einer Kombination aus
- Venetoclax (100 mg d1, 200 mg d2, 400 mg d3-28), Olverembatinib 40 mg einmal jeden zweiten Tag, Vincristin 1,4 mg/m² (Maximaldosis 2 mg) an den Tagen 1, 8, 15, 22 und Prednison 60 mg/m² an den Tagen 1-14; 40 mg/m² an den Tagen 15-28 in Zyklus 1 behandelt.
- In den Zyklen 2-3 erfolgte die orale Behandlung mit Venetoclax 400 mg × 7 Tage, Olverembatinib kontinuierlich einmal jeden zweiten Tag und Prednison 60 mg/m² × 7 Tage als ambulante Behandlung (Abbildung 1A).
Die Zyklen wurden alle 28 Tage wiederholt. Olverembatinib wurde in Zyklus 1 einmal täglich in einer Dosis von 40 mg verabreicht und bei Patienten, die ein komplettes molekulares Ansprechen (CMR) erreichten, auf 30 mg jeden zweiten Tag reduziert.
Eine routinemäßige intrathekale Dreifachinjektion (Methotrexat 10 mg, Cytarabin 50 mg und Dexamethason 10 mg) wurde durchgeführt, um eine Beteiligung des zentralen Nervensystems zu vermeiden.
Die Auswahl der Folgebehandlung basierte auf dem molekularen Ansprechen des Patienten nach 3 Monaten und der Verfügbarkeit eines Spenders.

Baseline

Es wurden insgesamt 31 Patienten in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten haben 3 Behandlungszyklen abgeschlossen und konnten hinsichtlich des primären Endpunkts untersucht werden.
Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 5,8 Monaten. Das mediane Alter betrug 40 Jahre (Spanne 20-66 Jahre), der Anteil der Männer lag bei 58,1%.
Dreiundzwanzig Patienten (74,2%) exprimierten das p190-Transkript und acht Patienten (25,8%) das p210-Transkript.
Der Medianwert der BCR:ABL1-Expression lag bei 96,33% (Bereich 70,79%-175,39%).

Behandlungsergebnisse

Alle Patienten erreichten am Ende von Zyklus 1 eine CR, und es traten kein Tumorlysesyndrom und keine therapiebedingten Todesfälle auf.
Das molekulare Ansprechen am Ende von Zyklus 1 war bei 17 Patienten (54,8%) CMR, bei 8 (25,8%) MMR und bei 6 (19,4%) weniger als MMR.
Das molekulare Ansprechen nach 3 Monaten war CMR bei 19 Patienten (61,3%), MMR bei 10 (32,3%) und weniger als MMR bei 2 (6,5%) (vgl. Abbildung 1B im Originalabstract).
Von den 10 Patienten mit MMR nach 3 Monaten hatten 8 Patienten BCR:ABL1-Transkriptwerte, die zwischen 0,001% und 0,01% schwankten.
Bei der letzten Nachuntersuchung traten bei keinem Patienten Rezidive oder Todesfälle auf.

Verträglichkeit

Die Behandlung war gut verträglich und sicher. Die meisten Nebenwirkungen waren vom Grad 1-2. Der Bedarf an Transfusionen und das Auftreten von Infektionen waren im Vergleich zu den historischen Daten der Autoren unter intensiver Chemotherapie plus TKI signifikant geringer. Kein Patient brach die Behandlung mit Olverembatinib oder Venetoclax wegen Toxizität ab.

Fazit

Die Kombination von Olverembatinib und Venetoclax mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität ist laut den Studienautoren ein sicheres und wirksames Behandlungsschema für Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL. Das Regime führt zu hohen Raten an CMR ohne intensive Chemotherapie oder Immuntherapie.

Nicola Goekbuget, Björn Steffen, Kathrin Nachtkamp, et al.

828 CNS Irradiation in Adult De Novo B-Precursor ALL / Lbl: Results of the Randomized GMALL Trial 08/2013 Indicate Potential Antileukemic Efficacy

Keine eindeutig negativen Auswirkungen der ZNS-RAD, Trend zu positiver Auswirkung auf EFS

Bei der GMALL-Studie 08/2013 (NCT02881086) für Patienten im Alter von 18-55 Jahren mit neu diagnostizierter ALL/LBL handelt es sich um ein pädiatrisches Regime mit MRD-basierter Therapiestratifizierung und risikoadaptierter Stammzelltransplantation (SCT) (Gökbuget et al., ASH 2021).

Studiendesign

Die ZNS-Prophylaxe bestand aus drei Dosen i.th. MTX während Induktion II, 11 Dosen Triple-i.th. für Standard-Risiko (SR) in Konsolidierung (C)/Erhaltung und 1 Dosis vor SCT für hohes Risiko (HR); 7 vs. 1 Zyklus HDMTX (1,5 g/m² als 24-stündige Infusion) waren für SR bzw. HR vorgesehen.
Die prophylaktische fraktionierte ZNS-Bestrahlung (RAD) mit 24 Gy während der Induktion II (IP2) war Bestandteil aller früheren GMALL-Studien.
Die Studie umfasste die Randomisierung von Ph/BCR::ABL1-negativen (Ph) B-Vorläufer-ALL/LBL ohne initiale ZNS-Beteiligung, die bis C1 behandelt wurden, in die Standard-IP2 mit i.t. MTX mit und ohne ZNS-Beteiligung behandelt wurden.
Der primäre Endpunkt war die Zeit vom Beginn der Induktion bis zum Beginn von C1 bei CR-Patienten, da davon ausgegangen wurde, dass ohne ZNS-RAD weniger Toxizitäten und Behandlungsverzögerungen auftreten würden.
Weitere Endpunkte waren Remissionsdauer (RD), ereignisfreies Überleben (EFS) und kognitive Beeinträchtigung (DemTect-Test).

Baseline

Zwischen 8/2016 und 8/2022 wurden 1023 Patienten aus 78 Zentren eingeschlossen.
512 Patienten hatten Ph- B-Vorläufer ALL/LBL (497/15).
31 Patienten hatten eine initiale ZNS-Beteiligung (N=20) oder wurden aus anderen Gründen nicht randomisiert (N=11).
241 Patienten wurden in Arm A (RAD) und 241 in Arm B (NoRAD) randomisiert.
Das mediane Alter betrug 33,5 (18-55) Jahre; c/pre B-ALL vs. pro B-ALL betrug 83% vs. 17%.
191 waren HR vs. 291 SR. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.
477 Patienten wurden randomisiert (ITT-Population) und 422 Patienten waren teilnahmeberechtigt (Analysepopulation), da sie eine CR erreichten und bis C1 behandelt wurden.
207 Patienten im RAD-Arm (86%) gegenüber 215 Patienten im NoRAD-Arm (89%) waren teilnahmeberechtigt.

Behandlungsergebnisse

In der analysierten Population betrug die Behandlungsrate pro Randomisierung 97% im NoRAD-Arm und 95% im RAD-Arm.
Die CR-Raten vor C1 (95% RAD vs. 96% NoRAD), ED-Raten (5% vs. 4%), Raten von Leukopenie Grad III/IV in IP2 (14% vs. 16%) und Infektionen (29% vs. 29%) waren ähnlich.
Die mediane Zeit bis C1 war ebenfalls ähnlich (75 vs. 76 Tage; p=0,34).
Die Rückfallrate (RR) war bei RAD (13%) niedriger als bei NoRAD (18%) (p=0,14).
Während ZNS-Rezidive in beiden Gruppen selten waren (N=1 vs. N=3, d.h. 1% vs. 1%; p=0,62), war die Rate der BM± anderen Rezidive (11% vs. 15%; p=0,15) in der RAD-Gruppe niedriger.
Die kumulative Inzidenz von ZNS-Rezidiven nach 3 Jahren betrug 1% vs. 1% und von allen Rezidiven 14% vs. 20% (p=0,13).
Das 3-Jahres EFS war in der Analysepopulation für RAD (79% [95% CI: 72% - 85%]) höher als für NoRAD (72% [95% CI: 65% - 78%]) (p=0,10) und in der ITT-Population 74% vs. 67% (p=0,13).
In der ITT-Population war der Effekt bei den SR-Patienten statistisch signifikant (p=0,05), während bei den HR-Patienten (d.h. Patienten mit Indikation zur SCT) kein Unterschied gefunden wurde (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract); in der Analysepopulation erreichten die Unterschiede keine Signifikanz.

Zusätzlich wurde der Effekt des Randomisierungsarms auf die kognitive Funktion analysiert (Analysepopulation).

Zu C1 lagen die Ergebnisse von 264 Patientinnen und Patienten vor.
Im RAD- bzw. NoRAD-Arm hatten 2% bzw. 2% niedrige Werte (0-8) und 10% bzw. 8% mittlere Werte (9-12), was auf eine relevante oder eingeschränkte kognitive Beeinträchtigung hinweist.
Am Ende der Behandlung (Woche 130) lagen die Ergebnisse von 53 Patienten vor, die im SR-Arm behandelt wurden. 0% vs. 4% hatten niedrige und 4% vs. 4% mittlere Werte. Relevante kognitive Einschränkungen traten also in beiden Gruppen auf.

Fazit

Der primäre Endpunkt (Zeit bis C1) wurde nicht erreicht. Bei Patienten mit RAD zeigte sich ein Trend zur Verbesserung von EFS und RD. Die ZNS-RR war insgesamt niedrig, aber die ZNS-RAD könnte einen Einfluss auf die systemische Rezidivrate bei Patienten mit SR haben.

Die Autoren konnten keinen signifikanten negativen Einfluss der ZNS-RAD auf die DemTect-Ergebnisse feststellen. Die Ergebnisse müssen laut den Studienautoren im Zusammenhang mit erwachsenen Patienten gesehen werden, die im Vergleich zu Kindern ein geringeres Risiko für kognitive Störungen haben. Insgesamt wurden keine eindeutig negativen Auswirkungen der ZNS-RAD festgestellt, während ein Trend zu einer positiven Auswirkung auf das EFS beobachtet wurde.