Progress Through Collaboration: Impactful Cooperative Efforts to Optimize Care for ALL

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517 Risk-Adjusted Therapies Yield Equivalent Outcomes for Adolescents and Young Adults (AYAs) Treated for Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL) on Childrens Oncology Group (COG) Studies AALL0434 and AALL1231
518 Oncogenetic-Driven Targeted Therapy for Relapsed/Refractory T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia : A French ALL-Target Observatory Report
519 A Nationwide Clinical Trial ALL-B12: An Optimized Therapy for Pediatric B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia with Excellent Overall Survival and Minimal Non-Relapse Mortality: A Report from the Japan Childrens Cancer Group
520 ATM Germline Pathogenic Variants Affect Treatment Outcomes in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma and Ataxia Telangiectasia
521 Association between High Antimetabolite Dose Intensity during Maintenance, Toxicities and Relapse Risk in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): COG-AALL03N1 Report
522 Toxicity Profile of Brexucabtagene Autoleucel (brexu-cel; CD19-directed CAR T-cell therapy) in Adult Patients (pts) with Relapsed/Refractory (R/R) B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL): Results from a Multicenter Real-World Outcomes Study

Susan I. Colace, Meenakshi Devidas, Zhiguo (Bruce) Chen, et al.

517 Risk-Adjusted Therapies Yield Equivalent Outcomes for Adolescents and Young Adults (AYAs) Treated for Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL) on Childrens Oncology Group (COG) Studies AALL0434 and AALL1231

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Überlebensvorteil für AYA-T-ALL-Patienten

Frühere klinische Studien haben gezeigt, dass Jugendliche und junge Erwachsene, die wegen akuter lymphatischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) behandelt werden, ein kürzeres krankheitsfreies Überleben (DFS), ein kürzeres Gesamtüberleben (OS) und eine höhere Toxizität aufweisen als jüngere Patienten.

Die Autoren stellen die Ergebnisse der AYA-Kohorte, die in zwei internationalen Phase-3-Studien der COG zur T-ALL behandelt wurden, vor.

Studiendesign

In die Studie AALL0434 wurden 1562 T-ALL-Patienten (2007-2014) und in die Studie AALL1231 615 T-ALL-Patienten (2014-2019) eingeschlossen, die mit einer erweiterten BFM-Therapie (ABFM) behandelt wurden.
AYA-Patienten waren definiert als Patienten im Alter von ‰¥ 16 Jahren (AALL0434: n=226; AALL1231: n=107).
In AALL0434 erhielten die Teilnehmer randomisiert entweder Methotrexat in ansteigender Dosierung (CMTX) ohne Leucovorin-Rescue + Pegaspargase oder hochdosiertes MTX (HDMTX) + Leucovorin-Rescue.
Patienten mit mittlerem und hohem Risiko wurden nach dem Zufallsprinzip sechs 5-tägigen Kursen mit oder ohne Nelarabin (Nel) zugeteilt.
Die Einteilung in Risikogruppen für AYA- und Nicht-AYA-Patienten ist in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.
Bei AALL1231 wurden die Teilnehmer randomisiert, ob sie Bortezomib in der Induktion und in der verzögerten Induktion erhielten oder nicht.
Zu den wichtigsten Unterschieden zwischen den ABFM-Backbones von AALL0434 und AALL1231 gehörten die Verwendung von Prednison in der Induktion bei AALL0434 im Vergleich zu Dexamethason bei AALL1231 und die kraniale Strahlentherapie bei der Mehrheit der Teilnehmer in AALL0434 im Vergleich zu nur Patienten mit Befall des zentralen Nervensystems in AALL1231.

Behandlungsergebnisse

In der AALL0434-Studie betrug die 4-Jahres-DFS bei AYA-Patienten 81% im Vergleich zu 84% bei Patienten unter 16 Jahren (p=0,5965), das OS betrug 88% bzw. 90% (p=0,3478).
AYA-Patienten, die auf CMTX randomisiert wurden (n=70), hatten ein besseres DFS im Vergleich zu denen, die auf HDMTX randomisiert wurden (n=72), mit einem 4-Jahres-DFS von 96% vs. 78% (P=0,0038).
AYA-Teilnehmer, die mit Nelarabin behandelt wurden, hatten mit einer 4-Jahres-DFS von 85% vs. 89% (N=54) (P=0,8116) keinen Nachteil gegenüber denjenigen, die nicht mit Nelarabin behandelt wurden, auch wenn die Stichprobengröße klein war.
Bei AALL1231 betrug der 4-Jahres-EFS für AYA (n=107) 82,7±3,9% im Vergleich zu 82,2±1,7% für Nicht-AYA (n=508) (P=0,727) und das OS 86,5±3,5% bzw. 88,4±1,5% (P=0,553).
Bei den AALL-Patienten, die nach dem Zufallsprinzip Bortezomib erhielten oder nicht, wurde kein Unterschied im Behandlungsergebnis festgestellt.
Die kombinierten Ergebnisdaten für AALL0434 und AAL1231 zeigen ein 4-Jahres-EFS für AYA (n=333) von 82,2+2,4% gegenüber 83,9+0,9% für Nicht-AYA (n=1844) (P=0,52) (Vgl. Abbildung 1 im Originalabstract Abbildung 1) und ein OS von 87,5+2,1% gegenüber 90+0,8% (P=0,19).
Signifikante Unterschiede bei den Patientencharakteristika in der AALL0434-Studie waren eine höhere Ausgangsleukozytenzahl (P=0,0004) und eine höhere Risikogruppenkategorie (P=0,0002) bei AYA-Patienten.
In der AALL0434-Kohorte der AYA-Patienten gab es im Vergleich zu jüngeren Patienten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des ZNS-Erkrankungsstatus, der Rasse, der ethnischen Zugehörigkeit, des Remissionsstatus am Ende der Induktion oder der minimalen Resterkrankung (MRD) am Tag 29 nach Ende der Induktion.

Verträglichkeit

Die Toxizitätsraten unterschieden sich nicht signifikant zwischen Nicht-AYA- und AYA-Patienten, mit Ausnahme von Infektionen der oberen Atemwege (9,4% vs. 1,8%; P=0,0001) und Osteonekrosen (4,8% vs. 17,7%; P<0,0001) bei AALL0434.
Die Raten von Sepsis, Katheter-assoziierten Infektionen und anderen Infektionen unterschieden sich in AALL0434 nicht signifikant zwischen AYA und jüngeren Patienten.
Die Analyse der Patientencharakteristika und der Toxizitätsraten in AALL1231 sowie die Analyse der kombinierten Toxizitätsdaten für AALL0434 und AALL1231 sind in Arbeit und werden am Kongress vorgestellt.

Fazit

Die COG-Studien AALL0434 und AALL1231 zeigen laut den Studienautoren hervorragende Gesamtergebnisse für AYA-Patienten, wobei es in beiden Studien keinen signifikanten Unterschied im Überleben zwischen AYA- und Nicht-AYA-Patienten gibt, trotz der Unterschiede in den ABFM-Backbones und der höheren Risikomerkmale in der AYA-Gruppe in AALL0434. Trotz der geringen Teilnehmerzahl zeigte CMTX einen Überlebensvorteil für AYA-T-ALL-Patienten, während für AYA-T-ALL-Patienten, die Nel erhielten, kein Überlebensnachteil festgestellt wurde. Bortezomib zeigt keinen signifikanten Vorteil für AYA-T-ALL-Patienten.

Aurelie Cabannes-Hamy, Lucien Courtois, Marie Balsat, et al.

518 Oncogenetic-Driven Targeted Therapy for Relapsed/Refractory T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia : A French ALL-Target Observatory Report

Kumulative 3-Monats-Ansprechrate von 70 %: TTOs als vielversprechender Ansatz bei R/R T-ALL

Bei rezidivierten/refraktären (R/R) T-ALL-Patienten führen Standardbehandlungen, einschließlich Nelarabin, zu Ansprechraten von etwa 20-40 % und die Ansprechraten sind von kurzer Dauer. Im Auftrag der GRAALL (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) haben die Autoren das ALL-TARGET-Projekt initiiert, das eine Plattform für Präzisionsmedizin für R/R T-ALL und T-Zell-Lymphoblasten-Lymphome (T-LL) sowie ein Observatorium zur Evaluierung von Therapievorschlägen basierend auf Mutationsprofilen und Veränderungen intrazellulärer Signalwege umfasst.

Studiendesign

Leukämieproben von Patienten mit R/R T-ALL/LL wurden an das GRAALL T-ALL Zentrallabor in Frankreich (V. Asnafi, Hôpital Necker) geschickt.
Die biologische Charakterisierung umfasste onkogenetische, phänotypische und in einigen Fällen auch funktionelle Analysen. Klinische Daten von Patienten mit R/R T-ALL/LL wurden im Rahmen einer Beobachtungsstudie (NCT05832125) erhoben.
Erwachsene Patienten waren teilnahmeberechtigt, wenn zum Zeitpunkt der Diagnose oder des Rezidivs eine onkogenetische Charakterisierung vorlag und sie entweder mit einer konventionellen Therapie oder mit einer zielgerichteten Therapieoption (TTO) behandelt wurden.
Zu den TTOs gehörten z.B.
- Tofacitinib und Venetoclax (Tofa/Ven) bei IL7R (CD127)-Expression oder Veränderungen des IL7R-Weges (IL7RALT),
- 5-Azacytidin und Venetoclax (Aza/Ven) bei T-ALL/LL mit Veränderungen epigenetischer Regulatoren (DNMT3A, ASXL1, PHF6, TET2, PRC2, IDH1/2, SRSF2. ..) oder
- Temsirolimus, Erwinase und Venetoclax (Tem/Erw/Ven) bei Veränderungen im PI3K-Signalweg (PI3KALT).
Die Autoren berichten hier über die Ergebnisse der ersten eingeschlossenen Patienten, wobei der Schwerpunkt auf den Patienten liegt, die TTOs als Salvage-Therapie erhalten haben.

Baseline

Es wurden 89 Patienten analysiert, davon 80 T-ALL und 9 T-LL, das mittlere Alter lag bei Diagnosestellung 37,5 Jahre und 51 Jahre zum Zeitpunkt der ersten TTO.
71 Patienten hatten ein Rezidiv (79,7%) und 18 waren primär refraktär (20,2%).
Rezidive taten nach einer medianen Dauer der ersten CR von 16,6 Monaten auf (Spanne: 2,5-92) und waren zu 62,8% im Knochenmark, zu 30% im ZNS und zu 30,3% in anderen extramedullären Regionen lokalisiert.
Der Phänotyp zum Zeitpunkt der Diagnose lag für 68 Patienten vor, darunter 36 frühe T-Zell-Vorläufer (ETP oder Near-ETP) (52,9%), 6 unreife Nicht-ETP (8,8%), 20 kortikale (29,4%) und 6 reife Phänotypen (8,8%).
Die IL7R-Expression war für 53 Patienten verfügbar, von denen 40 IL7R+ (75,5%) und 13 IL7R- (24,5%) waren.
Von den 50 Proben mit verfügbarer BCL2-Expression waren 47 BCL2+ (94%) und 3 BCL2- (6%).
IL7RALT wurde bei 41 Patienten (48,2%), PI3KALT bei 21 Patienten (24,7%), RAS-Signalwegveränderungen (RASALT) bei 19 Patienten (22,4%) und epigenetische Dysregulation bei 42 Patienten (49,4%) nachgewiesen.
Zehn Patienten hatten TP53/ATM-Mutationen (11,7%). Diese verschiedenen Mutationen konnten nebeneinander auftreten.
Zum Zeitpunkt des Rezidivs wurden 33 Phänotypen berichtet, von denen 22 ETP (66,6%), 2 unreife Nicht-ETP (6%) und 9 kortikal (27,3%) waren.
Die IL7R-Expression lag für 26 Patienten vor, von denen 21 IL7R+ (63,6%) und 5 IL7R- (19,2%) waren.
NGS wurde bei 24 Patienten durchgeführt und zeigte IL7RALT bei 9 Patienten (37,5%), PI3KALT bei 6 Patienten (25%), RASALT bei 5 Patienten (20,8%) und epigenetische Dysregulation bei 15 Patienten (62,5%). Neun Patienten wiesen TP53-Mutationen auf (37,5%).
Fünfundzwanzig Patienten erhielten eine TTO, darunter 14 Aza/Ven (56%), 8 Tofa/Ven (32%), 2 Tem/Erw/Ven (8%) und 1 Trametinib/Ven (4%).
Davon befanden sich 8 in der ersten Heilungsphase (32%), 10 in der zweiten (40%) und 6 in der dritten/vierten Heilungsphase (28%).
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass 14 Patienten Venetoclax in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, davon 4 Venetoclax mit Nelarabin und 3 Venetoclax als Monotherapie.

Behandlungsergebnisse

Nach 3 Monaten betrug die kumulative Inzidenz des Ansprechens unter der gewählten TTO 70,7% (95%CI:51-88) (Vgl. Abbildung im Originalabstract).
Auf Aza/Ven sprachen 10 von 14 Patienten an (ORR 71,4%), auf Tofa/Ven 4 von 8 Patienten (50%) und auf Tem/Erw/Ven 2 von 2 Patienten (100%).
Fünf Patienten wurden einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt.

Fazit

Die Ergebnisse belegen die Machbarkeit des ALL-TARGET-Projekts. Eine bessere Kenntnis der onkogenetischen Landschaft der T-ALL und eine enge Zusammenarbeit zwischen Klinikern und Biologen führten laut den Studienautoren zu individualisierten Behandlungsstrategien. Mit einer kumulativen 3-Monats-Ansprechrate von 70 % scheinen TTOs ein vielversprechender Ansatz bei R/R T-ALL zu sein.

Motohiro Kato, MD1, Yasuhiro Okamoto, MD, PhD2, Toshihiko Imamura, et al.

519 A Nationwide Clinical Trial ALL-B12: An Optimized Therapy for Pediatric B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia with Excellent Overall Survival and Minimal Non-Relapse Mortality: A Report from the Japan Childrens Cancer Group

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Hervorragende Ergebnisse in einer heterogenen Patientengruppe

Es besteht nach wie vor ein Bedarf an Therapien, die Rückfälle bei ALL im Kindesalter und bei rezidivierender ALL (Hochrisikogruppen) zu minimieren und Langzeitkomplikationen verhindern. Darum haben die Autoren die bundesweite klinische Studie ALL-B12 durchgeführt, die sich an neu diagnostizierte B-Vorläufer-ALL-Patienten im Alter von 1-18 Jahren richtet.

Studiendesign:

Die ALL-B12-Studie wurde von November 2012 bis November 2017 durchgeführt und die Patienten wurden anhand der NCI-Klassifikation stratifiziert (Alter und Anzahl der weißen Blutkörperchen zum Zeitpunkt der Diagnose).
Patienten mit NCI-SR und NCI-HR wurden der Standard-Risikogruppe (SR) bzw. der intermediären Risikogruppe (IR) zugeordnet.
Patienten mit schlechtem Ansprechen auf Steroide und Patienten mit genomischen Hochrisikoanomalien wurden der Hochrisikogruppe (HR) zugeordnet.
Es wurde ein Behandlungsschema eingeführt, das eine Remissionsinduktion mit vier Medikamenten, eine frühe Konsolidierung, eine Intensivierung mit HD-MTX, eine Reinduktion und eine Erhaltungstherapie umfasste.
Die Dosis der Anthrazykline in der Induktionstherapie wurde bei den SR-Patienten reduziert. Im Gegensatz dazu wurde die frühe Konsolidierung mit L-ASP für einen Teil (randomisiert) der IR und für die gesamte HR intensiviert.
Als ZNS3 klassifizierte Patienten wurden als Hochrisikopatienten behandelt und erhielten eine kraniale Bestrahlung von 12 Gy; in den Nicht-ZNS3-Gruppen wurde eine prophylaktische kraniale Bestrahlung vermieden.
Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation (allo-HCT) während der ersten Remission war auf Patienten der Hochrisikogruppe mit spezifischen genomischen Anomalien (z.B. hypodiploid <44 und TCF3-HLF) und einer Rest-MRD über 10^-3 am Ende der frühen Konsolidierung beschränkt.
Innerhalb jeder Risikogruppe wurde ein randomisierter Vergleich durchgeführt, um die optimale Behandlung zu bestimmen.
Die Autoren evaluierten die Wirksamkeit der Intensivierung mit VCR/DEX-Impulsen für die SR, die Wirkung der L-ASP-Intensivierung für die IR und verglichen die Blockbehandlung und HD-MTX intensiviert mit VCR und L-ASP (HD-MTX/VL) für die HR.

Behandlungsergebnisse:

Insgesamt wurden 1.936 Patienten eingeschlossen, von denen 1.804 nach Ausschluss der BCR-ABL1-positiven Patienten eine Behandlung gemäß Protokoll erhielten.
Der Anteil der Patienten, die am Ende der frühen Konsolidierung eine Remission erreichten, betrug 98,9%.
Die 5-Jahres-Gesamtwahrscheinlichkeit für EFS und OS betrug 85,2% (95%CI 83,5-86,8%) bzw. 94,3% (95%CI 93,1-95,3%).
Nur 1,7% der Patienten erhielten eine Allo-HCT während der ersten Remission.
Die Mortalitätsrate während der Induktion betrug nur 0,6%, die Non-Recurrence Mortality (NRM) nach Remission lag bei 0,6%.
Die Gesamtrezidivrate lag bei 13,2%, die ZNS-Rezidivrate bei 1,9%.
Von den Patienten, die den Risikogruppen zugeordnet wurden, waren 1.107 (62,7%) in der SR, 459 (26,0%) in der IR und 200 (11,3%) in der HR.
Die 5-Jahres-EFS für die SR betrug 89,9%. Die EFS-Raten nach Randomisierung betrugen 90,7% bzw. 90,1% für Patienten mit bzw. ohne VCR/DEX-Intensivierung, was auf nahezu identische Überlebenskurven hindeutet (p = 0,73).
Das EFS für IR betrug 79,7%, aber es wurde erwartet, dass die L-ASP-Intensivierung wirksam sein würde.
Die EFS für die Gruppen mit und ohne ASP-Intensivierung betrug 82,1 % bzw. 77,9 % und erreichte keine statistische Signifikanz (p = 0,31).
Die EFS für die HR betrug 75,5%, wobei sich die Überlebenskurven für die Blockbehandlung (75,7%) und HD-MTX/VL (74,2%) überschnitten (p = 0,92).
Die MRD-Dynamik war mit der Prognose assoziiert und eine frühe Konsolidierungstherapie, verstärkt durch ASP, führte zu einer besseren MRD-Clearance.
Eine MRD von 10^-4 war sowohl am Ende der Induktion als auch am Ende der frühen Konsolidierung mit einer schlechten Prognose assoziiert.

Fazit

In der multizentrischen klinischen Studie konnten die Autoren bundesweit hervorragende Ergebnisse in einer heterogenen Patientengruppe beobachten. Unter Verwendung der Stratifizierungskriterien des NCI konnte eine signifikante Anzahl von Patienten in die SR eingeordnet werden. Darüber hinaus konnte durch die Einführung von L-ASP während der frühen Konsolidierung die Anzahl der MRD-positiven Patienten reduziert werden, was wiederum die Anzahl der Patienten, die eine Allo-HCT benötigten, verringerte. Diese strategische Anpassung der Behandlungsintensität führte sowohl zu hohen EFS-Raten als auch zu einer niedrigen NRM.

Sarah Elitzur, Ruth Shiloh, Jan Loeffen, et al.

520 ATM Germline Pathogenic Variants Affect Treatment Outcomes in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma and Ataxia Telangiectasia

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Leukämien und Lymphome bei Kindern mit Ataxia telangiectasia sind heilbar

Patienten mit Ataxia telangiectasia (A-T) und Krebs sind in der Regel von klinischen Therapiestudien ausgeschlossen, so dass nur begrenzte Informationen über ihre Behandlungsergebnisse und Toxizitätsprofile vorliegen und somit optimale Behandlungsstrategien unklar sind. Ziel dieser multinationalen Studie war es laut den Studienautoren , die Charakteristika und Ergebnisse von Leukämien und Lymphomen in einer großen Kohorte von Kindern mit A-T zu untersuchen und Risikofaktoren zu identifizieren, die das Behandlungsergebnis beeinflussen.

Studiendesign

Diese Studie an Patienten im Alter von 25 Jahren mit A-T und hämatologischen Malignomen wurde von der International BFM Study Group durchgeführt.
Die Patientendaten wurden den Krankenakten entnommen, einschließlich spezifischer Komorbiditäten. Jede gemeldete ATM-PV, die in der Kohorte identifiziert wurde, wurde entsprechend der erwarteten funktionellen Aktivität des ATM-Proteins und veröffentlichter funktioneller Studien als null (vollständiger Verlust der ATM-Aktivität) oder hypomorph (Restaktivität von ATM) eingestuft.
Patienten mit ATM-PV wurden dann Gruppe A (zwei Null-PV) oder Gruppe B (mindestens eine hypomorphe PV) zugeordnet.

Baseline

Die Autoren berichten über 202 pädiatrische und jugendliche/junge erwachsene Patienten mit ATM und hämatologischen Malignomen aus 25 Ländern.
Die Kohorte umfasste 82 Patienten mit ALL/LBL (41%), überwiegend (85%) mit T-Zell-Lymphomen, 91 mit reifen B-Zell-Lymphomen (45%), 21 mit Hodgkin-Lymphomen (10%) und 8 mit anderen hämatologischen Malignomen (4%) (Vgl. Abb. 1 im Originalabstract).
Von den 111 Patienten mit klassifizierbaren Keimbahn-ATM-Varianten wurden 82 (74%) der Gruppe A und 29 (26%) der Gruppe B zugeordnet.
Die Verteilung der Patienten mit Keimbahn-ATM-Varianten auf die Gruppen A und B unterschied sich signifikant zwischen den verschiedenen Tumorarten:
- 44% der Patienten mit lymphoblastischer Leukämie/Lymphom wurden der Gruppe B zugeordnet gegenüber 5% der Patienten mit reifem B-Zell-Lymphom (p<.001).
Insgesamt wurden 185 Patienten (92%), die mit kurativer Intention behandelt wurden, in die Ergebnisanalyse eingeschlossen, von denen 135 (73%) mit einem moderaten Therapieschema behandelt wurden.

Behandlungsergebnisse

Die 4-Jahres-OS und EFS für die gesamte Kohorte betrugen 50,8% (95% CI 43,6-59,1) bzw. 47,9% (95% CI 40,8-56,2).
Die 4-Jahres-Überlebensraten betrugen 41,6% (95% CI 26,6-65%), 49,6% (95% CI 38,8-63,4) und 48,0% (95% CI 37,4-61,7) für Patienten, die vor 2000, zwischen 2000 und 2009 bzw. seit 2010 behandelt wurden (p=.54).
Die Hauptursache für das Therapieversagen in der gesamten Kohorte war die therapiebedingte Mortalität (TRM) mit einer kumulativen 4-Jahres-Inzidenz von 32,8% (95% CI 19,5-32,4), gefolgt von progredienter Krebserkrankung in 14,5% (95% CI 10-19,8) und Zweitmalignität in 4,9% (95% CI 13,1-85,8) (Vgl. Abb. 2 im Originalabstract).
Die Autoren identifizierten Faktoren, die in dieser einzigartigen Patientenpopulation signifikant mit dem Überleben assoziiert waren.
Höheres Alter hatte einen signifikant negativen Effekt auf das Überleben mit 4-Jahres-Überlebensraten von 69,1% (95% CI 55,9-85,4), 45,3% (95% CI 34,5-59,4), 39,8% (95% CI 25-63,2) und 33,7% (95% CI 20,8-54,6) für Kinder im Alter von <5 Jahren, 5-10 Jahren, 10-15 Jahren und >15 Jahren (p=.003).
Die Art der Keimbahn-ATM-PV hatte ebenfalls einen signifikanten Einfluss: Das 4-Jahres-EFS für Patienten mit ATM-PV in Gruppe B betrug 78,7% (95% CI 63,7-97,2) gegenüber 39,4% (95% CI 29-53,3) in Gruppe A (p<.001).
PV der Gruppe A waren mit einem erhöhten TRM (OR 9,3; 95% CI 1,6-180,1; p=.042) und einem niedrigeren EFS (HR .371 95% CI 16,6-82,6; p=.009) assoziiert.

Fazit

In dieser ersten umfassenden internationalen Studie konnten die Autoren zeigen, dass Leukämien und Lymphome bei Kindern mit Ataxia telangiectasia heilbar sind. Während laut den Studienautoren die Standardstratifizierung für Patienten mit hämatologischen Malignomen ohne ATM auf Rezidiv/Progression als Hauptursache für Therapieversagen fokussiert, war TRM die Hauptursache für Therapieversagen bei Patienten mit ATM und war stark mit der zugrundeliegenden Keimbahn-ATM-Variante assoziiert.

Aman Wadhwa, Yanjun Chen, Lindsey Hageman, et al.

521 Association between High Antimetabolite Dose Intensity during Maintenance, Toxicities and Relapse Risk in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): COG-AALL03N1 Report

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Cave hohe Dosierung von Antimetaboliten bei Kindern mit ALL

In den aktuellen COG-Protokollen für die ALL im Kindesalter wird laut den Studienautoren empfohlen, die Dosisintensität von 6-Mercaptopurin (6MP) und Methotrexat (MTX) während der Erhaltungstherapie bei Patienten mit unzureichender Myelosuppression auf >100% zu erhöhen (Surrogat für systemische 6MP/MTX-Exposition). Es ist unklar, ob eine Erhöhung der DI über 100 % (hohe DI) zur Erzielung einer Myelosuppression mit einer erhöhten Toxizität verbunden ist. Es ist auch nicht bekannt, ob ein hoher DI das Rezidivrisiko beeinflusst und in welche Richtung dieser Zusammenhang geht. Die Nichteinhaltung von 6MP führt zu einer unzureichenden Myelosuppression und veranlasst die Ärzte, die verschriebene Dosis zu erhöhen. Die Nichteinhaltung von 6MP wird auch mit einem Rezidiv in Verbindung gebracht (Bhatia, JAMA Onc 2015). In der bisherigen Literatur, die den Zusammenhang zwischen hoher Dosis und Rückfallrisiko untersucht hat, wurde die Adhärenz zur Chemotherapie nicht berücksichtigt. In dieser Studie wurde untersucht, ob eine hohe 6MP/MTX-DI die Toxizität oder das Rezidivrisiko unter Berücksichtigung der 6MP-Adhärenz beeinflusst.

Studiendesign

Die Autoren nutzten die Daten der COG-AALL03N1-Studie (primärer Endpunkt: 6MP-Adhärenz und Rezidivrisiko), um den Zusammenhang zwischen hoher DI und (i) hämatologischer Toxizität und (ii) Rezidivrisiko zu untersuchen.
Einschlusskriterien: (i) Alter <21 Jahre bei ALL-Diagnose, (ii) Erhaltungstherapie in erster Remission und >6 Monate seit Beginn der Erhaltungstherapie, (iii) Wildtyp-Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) oder Nukleosiddiphosphat-gebundenes Motiv 15 (NUDT15) und (iv) objektiv gemessene 6MP-Adhärenz für 6 Monate pro Patient (unter Verwendung von MEMS-TrackCaps).
6MPDI und MTXDI wurden monatlich über 6 Monate berechnet.
Aktualisierungen des Vital-Status, Rezidive oder Zweit-Neoplasmen wurden alle 6 Monate bis zu 10 Jahre lang von den teilnehmenden Einrichtungen gesammelt.
Exposition: Phänotyp "hoher DI": (i) 6MPDI oder MTXDI >110% zu irgendeinem Zeitpunkt während der ersten 4 Studienmonate oder (ii) 6MPDI oder MTXDI 100% bis 110% zu Studienbeginn und >25% Anstieg während der ersten 4 Studienmonate.
Alle anderen Patienten wurden als Patienten mit "normalem DI" eingestuft.
Outcomes:
- (i) hämatologische Toxizität (absolute Neutrophilenzahl <500 Zellen/µL, Thrombozytenzahl <50.000 Zellen/mm³ oder Behandlungsabbruch aufgrund niedriger ANC/Thrombozytenzahl) während der folgenden 2 Studienmonate (Monat 5 und 6); und (ii) ALL-Rezidiv zu jedem Zeitpunkt nach Studienende.
- (ii) Die Autoren untersuchten den Zusammenhang zwischen hohem DI und hämatologischer Toxizität mittels logistischer Regression unter Berücksichtigung von Alter bei Studieneintritt, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit.
Die Analysen wurden nach 6MP-Adhärenz stratifiziert (Adhärenz: mediane Adhärenz â‰¥85%; Nicht-Adhärenz: mediane Adhärenz <85%).

Verträglichkeit

Hämatologische DLT: Wie in der Abbildung im Originalabstract dargestellt, war der Anteil der Patienten mit hämatologischen Toxizitäten bei Adhärenz mit hohem DI signifikant höher als bei Adhärenz mit normalem DI (38,1% vs. 18,5%, P=0,0003).

Im Gegensatz dazu unterschied sich der Anteil der Patienten mit hämatologischen Toxizitäten bei Nicht-Adhärenten nicht signifikant nach DI-Status (18,5% vs. 10,5%, P=0,4).

Die multivariate Analyse zeigte, dass ein hoher DI mit einer 2,9-fach erhöhten Wahrscheinlichkeit für hämatologische Toxizität bei den Adhärenz-Patienten (95%CI=1,6-5,1, P<0,001) und einer nicht signifikanten 2,1-fach erhöhten Wahrscheinlichkeit für hämatologische Toxizität bei den Nicht-Adhärenz-Patienten (95%CI=0,4-10,1, P=0,4) assoziiert war.

Behandlungsergebnisse

Die Charakteristika der 410 in Frage kommenden Teilnehmer sind in der Tabelle im Originalabstract zusammengefasst; die Kohorte wurde median 7,9 Jahre beobachtet (Spanne: 0,2-13 Jahre).
Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit normalem (71,5%) und hohem (28,5%) DI.
Patienten mit hohem DI hatten im Median eine geringere 6MP-Adhärenz (94,6% vs. 97,0%, P=0,02).
Rezidivrisiko: Das adjustierte Rezidivrisiko war bei Patienten mit hoher DI nach Adjustierung für Kovariaten 2,2fach erhöht (95%CI=1,0-5,1, P=0,06) im Vergleich zu Patienten mit normaler DI. Im Gegensatz dazu war das Rezidivrisiko bei nicht-adhärenten Patienten, die einer hohen DI (im Vergleich zu einer normalen DI) ausgesetzt waren, nicht erhöht (HR=0,9, 95%CI=0,2-3,8, P=0,8).

Fazit

Eine hohe Dosierung von Antimetaboliten bei Kindern mit ALL die während der Erhaltungstherapie auf die orale Gabe von 6MP angewiesen sind ist laut den Studienautoren mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für hämatologische Toxizitäten sowie einem erhöhten Rückfallrisiko verbunden.

Noam E. Kopmar, Ted Gooley, Gregory W Roloff, et al.

522Toxicity Profile of Brexucabtagene Autoleucel (brexu-cel; CD19-directed CAR T-cell therapy) in Adult Patients (pts) with Relapsed/Refractory (R/R) B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL): Results from a Multicenter Real-World Outcomes Study

Mehrzahl der Patienten CRS und ICANS

Im Oktober 2021 hat die FDA laut den Studienautoren brexu-cel für die Behandlung von Erwachsenen ab 18 Jahren mit R/R B-ALL zugelassen. Anschliessend wurde ein Konsortium von Krebszentren in den USA gegründet, um die Ergebnisse nach der kommerziellen Anwendung von brexu-cel bei Erwachsenen mit R/R B-ALL zu untersuchen. Ein Bereich von Interesse ist das Toxizitätsprofil von brexu-cel bei der Verabreichung in der Praxis, einschließlich der jeweiligen Häufigkeit und Schwere des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und der Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizität (ICANS).

Studiendesign

In die Studie eingeschlossen wurden Erwachsene im Alter von 18 Jahren und älter, die ab Oktober 2021 Brexu-Cel kommerziell in einem teilnehmenden Zentrum in den USA erhielten (N = 25).
Retrospektive Patientendaten wurden in allen teilnehmenden Zentren bis zum 30. Juni 2023 erhoben.
Der Schweregrad von CRS und ICANS wurde anhand der ASTCT-Kriterien klassifiziert.

Verträglichkeit:

Die wichtigsten demographischen Daten und Toxizitäten sind in den Tabellen 1 und 2 im Originalabstract dargestellt.
Von den 152 mit Brexu-Cel behandelten Patienten entwickelten 82% (N = 125) ein CRS und 56% (N = 85) ein ICANS.
CRS und ICANS traten bei 12% (N = 19) nicht auf.
Zwanzig Prozent aller Patienten (N = 31) mussten wegen CAR-bedingter Toxizitäten auf der Intensivstation behandelt werden, die mittlere Verweildauer auf der Intensivstation betrug 4 Tage (Range 1-79).
In univariaten Modellen war Grad 3+ ICANS am wahrscheinlichsten bei Patienten mit aktiver Erkrankung (>5% Knochenmarkblasten und/oder EMD) zum Zeitpunkt der Apherese (OR 2,63, 1,28-5,38, p = 0,008);
ein numerischer Anstieg für Grad 3+ CRS (OR 2,35, 0,69-8, p = 0,17) wurde bei Patienten mit aktiver Erkrankung zum Zeitpunkt der Apherese beobachtet.

Behandlung der Unverträglichkeiten

Zu den Therapien, die zur Behandlung dieser CAR-bedingten Toxizitäten eingesetzt wurden, gehörten Steroide, Tocilizumab (Toci) und Anakinra (Tabelle 2).
Von den Patienten, die Steroide erhielten (N = 94), sprachen 37% (N = 34) ausreichend auf den ersten Steroidversuch an und benötigten keine weitere Therapie;
bei den übrigen Patienten verbesserten sich die Toxizitäten mit dem ersten Steroidkurs, verschlechterten sich aber später bei 16% (N = 15);
bei 31% (N = 29) war der erste Steroidversuch nicht wirksam, verbesserte sich aber, als weitere Steroide verabreicht wurden;
bei 10% (N = 9) gab es kein Ansprechen auf irgendeine Steroiddosis.
Von den Patienten, die Toci erhielten (N = 103), sprachen 31% (N = 32) ausreichend auf die erste Dosis an und benötigten keine weitere Therapie;
die Toxizitäten verbesserten sich mit der ersten Dosis, verschlechterten sich aber später bei 31% (N = 32);
die erste Dosis war unwirksam, aber bei 21% (N = 22) trat eine Verbesserung mit weiteren Dosen ein; 9% (N = 9) sprachen überhaupt nicht auf Toci an.

Mortalität

Die Mortalitätsrate bis Tag +28 betrug 6 % (N = 9) und die jeweiligen Ursachen waren in der Regel multifaktoriell: CRS in 3 Fällen, ICANS in 3 Fällen, Infektion in 5 Fällen, Krankheitsrezidiv/-progression in 2 Fällen und HLH in 1 Fall.
Insgesamt war eine unkontrollierte ICANS für den Tod von 6 Patienten verantwortlich (zwischen Tag +9 und Tag +106).
In den meisten Fällen handelte es sich um eine biochemische Diagnose, die sich entweder mit einem begleitenden CRS oder einer Infektion überschnitt oder nach einem CRS/ICANS auftrat.
Die häufigsten Infektionen zwischen Tag 0 und Tag +28 waren Bakteriämien bei 8% der Patienten (N = 12), Pilzinfektionen bei 4% (N = 6), Pneumonien bei 3% (N = 5) und CMV-Infektionen bei 3% (N = 4).
Unter den Pilzinfektionen waren 4 Fälle von invasiven sinopulmonalen Infektionen (2 durch Aspergillus, 2 durch Mucormykose) und 2 Fälle von Candidämie.
Wenn sowohl CRS als auch ICANS als zeitvariable Kovariaten behandelt wurden, war die Entwicklung eines Grades 3+ CRS mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert (HR 2,38, 1,00-5,66, p = 0,05);
ein Grad 3+ ICANS war nicht mit einem nachweisbar erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert (HR 1,11, 0,60-2,05, p = 0,74).
Die HR des EFS-Versagens für Grad 3+ CRS betrug 1,81 (0,87-3,79, p = 0,12) und für Grad 3+ ICANS HR = 0,93 (0,56-1,53, p = 0,77).

Fazit

In dieser praxisnahen Studie zur Toxizität von Brexu-Cel bei Erwachsenen mit R/R B-ALL wurden laut den Studienautoren bei der Mehrzahl der Patienten CRS und ICANS beobachtet und keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Schwere CRS- und ICANS-Raten traten häufiger bei aktiver Erkrankung auf. laut den Studienautoren war CRS-bedingte Mortalität Interessanterweise zwar selten, aber CRS Grad 3+ war mit einem höheren Sterberisiko verbunden. Bemühungen zur Identifizierung von Mechanismen und abschwächbaren Risikofaktoren für diese Toxizitäten sind gerechtfertigt.