RF02-01 A Multicenter, Phase I/II Trial of Anastrozole, Palbociclib, Trastuzumab, and Pertuzumab in Hormone Receptor (HR)-Positive, HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (ASPIRE)

Chemotherapiefreie Kombination als Alternative für Patientinnen mit dreifach positivem Brustkrebs

Bei Patientinnen mit HR-positivem und HER2-positivem Brustkrebs kann laut den Studienautoren ein crosstalk zwischen dem HER2- und dem Östrogenrezeptor (ER)-Signalweg zur endokrinen Resistenz beitragen, aber Anti-HER2-Wirkstoffe in Kombination mit einer endokrinen Therapie können die endokrine Empfindlichkeit wiederherstellen. Mechanistisch fördert der HER2/HER3-Signalweg das Überleben durch Aktivierung von PI3K-AKT, während der ER-CDK4/6-Rb-Signalweg die Zellzyklusprogression fördert. Die Kombination einer Anti-HER2-Therapie mit einem Aromatasehemmer (AI) und einem CDK4/6-Inhibitor würde gemäss den Autoren die Blockade beider Signalwege ermöglichen und einen neuartigen, rein biologischen und chemotherapiefreien Ansatz für die Behandlung von HR-positivem, HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (MBC) bieten.

Studiendesign

• Die Autoren führten eine Phase-I/II-Studie an mehreren Zentren bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, HR-positivem und HER2-positivem Mammakarzinom durch.
• Im Phase-I-Teil erhielten die Patientinnen steigende Dosen von Palbociclib (100 mg, 125 mg) in Kombination mit Trastuzumab, Pertuzumab und einem AI Anastrozol in einem 3+3 Dosis-Eskalations-Studiendesign.
• Im Phase-II-Teil erhielten die Patienten Palbociclib in der maximal verträglichen Dosis (MTD), Anastrozol, Trastuzumab und Pertuzumab.
• Die primären Endpunkte der Phase-I- und Phase-II-Studien waren die MTD und die klinische Benefitrate (CBR), definiert als die Summe aus komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen und stabilem Krankheitsverlauf über >/= 6 Monate.
• Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR) und die Sicherheit.
• Der Phase-II-Teil dieser Studie wurde mit 30 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit von Palbociclib in Kombination mit Anastrozol, Trastuzumab und Pertuzumab bei Patienten zu zeigen, deren objektive Ansprechrate nach 6 Monaten größer als 58% war.
• Zur Berechnung der Konfidenzintervalle für ORR und CBR wurde die Clopper-Pearson-Methode verwendet. Die PFS-Verteilung wurde mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.

Studienergebnisse

• Insgesamt wurden 9 Patienten in die Phase I eingeschlossen. Weder bei der 100mg-Dosis (N=3) noch bei der 125mg-Dosis (N=6) wurden DLTs beobachtet, so dass 125mg als MTD festgelegt wurde.
• Weitere 24 Patienten wurden in den Phase II-Teil mit MTD eingeschlossen, so dass insgesamt 30 Patienten in der modifizierten Intention-to-treat-Population in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden.
• Das mittlere Alter der Population betrug 57,6 Jahre (Spanne 50,5-63,8 Jahre), 27% der Patientinnen waren prämenopausal und erhielten im Rahmen der Behandlung eine Suppression der Ovarialfunktion.
• Wie in Tabelle 1 dargestellt, betrug der primäre Endpunkt, die CBR, 97 % (95 % CI: 0,83-1,0, p<0,0001).
• Die ORR betrug 70 % (95 % CI: 0,51-0,85).
• Die mediane Zeit bis zum objektiven Ansprechen betrug 2,8 Monate, wobei das früheste Ansprechen nach 3 Monaten auftrat.
• Die mediane Dauer des Ansprechens variierte zwischen 5,1 und 42,2 Monaten.
• Das mediane PFS wurde mit einer Spanne von 8-44,8 Monaten ebenfalls nicht erreicht.

Verträglichkeit

• Die Sicherheitsdaten entsprachen den bekannten Toxizitätsprofilen der Wirkstoffe.
• Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Diarrhö (80%), Neutropenie (77%), Leukopenie (70%), Anämie (67%) und Fatigue (60%).
• Ereignisse vom Grad 3-4 traten bei 63% (19/30) der Patienten auf und umfassten Neutropenie (68%), Leukopenie (32%), Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (21%) und Anämie (21%).

Fazit

Die Kombination von Anastrozol, Palbociclib, Trastuzumab und Pertuzumab war gut verträglich und wirksam mit einer klinischen Nutzenrate von 97% bei Patientinnen mit zuvor unbehandeltem HR-positivem, HER2-positivem MBC. Die Kombination stellt laut den Studienautoren eine chemotherapiefreie Alternative für Patientinnen mit dreifach positivem Brustkrebs dar. Weitere Studien werden die Auswirkungen auf das PFS untersuchen.

RF02-02 BBO-10203, a first-in-class, orally bioavailable, selective covalent small molecule that inhibits RAS-driven PI3Kalpha activity without affecting glucose metabolism

Neuer Ansatz zur Hemmung des PI3Ka-Signalwegs

PI3Kα ist laut den Studienautoren die am häufigsten mutierte Kinase und das am zweithäufigsten mutierte Onkogen bei menschlichen Krebserkrankungen.

• PI3Ka kann durch Rezeptor-Tyrosinkinasen wie den Insulinrezeptor und den Rezeptor für den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 und/oder durch direkte Interaktion mit Mitgliedern der RAS-Familie aktiviert werden.
• Frühere elegante präklinische Studien haben gezeigt, dass die RAS-gesteuerte Aktivierung von PI3Ka in Tumorzellen wichtig ist, aber möglicherweise nicht in Zelltypen, die den Glukosestoffwechsel kontrollieren.

Alpelisib, ein niedermolekularer Inhibitor der PI3Ka-Kinaseaktivität, wurde für die Behandlung von ER+ PIK3CA-mutiertem Brustkrebs in Kombination mit Fulvestrant nach endokriner Therapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen, da er das PFS im Vergleich zu Fulvestrant allein verbesserte.

• Die Hemmung der PI3Ka-Aktivität durch Alpelisib in normalem Gewebe führte zu einer schweren (G3/4) Hyperglykämierate von 37% mit häufigen Dosisunterbrechungen und -abbrüchen.
• Darüber hinaus haben präklinische Studien gezeigt, dass die Dysregulation der Glukosehomöostase durch die PI3Ka-Kinase-Inhibition zu einer Hyperinsulinämie führt, die den Pathway-Flux erhöht und damit die Wirksamkeit von Kinase-Inhibitoren reduziert.

Hier berichten Die Autoren über ein neuartiges kovalentes kleines Molekül, das entwickelt wurde, um die RAS-vermittelte Aktivierung des AKT-Signalwegs über PI3Ka zu hemmen, ohne die daraus resultierende Hyperglykämie zu verursachen, die mit einer direkten Hemmung der PI3Ka-Kinaseaktivität einhergeht.

• BBO-10203 unterbricht die physikalische Interaktion zwischen RAS und PI3Ka in Tumorzellen, was zu einer starken Hemmung des Signalwegs führt.
• Der Wirkstoff bindet selektiv an PI3Ka und unterbricht dessen Interaktion mit K-, H- und N-RAS mit einer niedrigen einstelligen nanomolaren Potenz (~5 nM).
• Die Unterbrechung der Interaktion zwischen diesen beiden Onkogenen hemmt die zellulären pAKT-Basalspiegel (BT-474/KYSE-410 IC50: ~5 nM) in HER2-amplifizierten (HER2amp) und Wildtyp- oder mutierten PI3Ka-Zelllinien.
• Obwohl BBO-10203 die Kinaseaktivität von PI3Ka nicht hemmt, sind seine Effekte auf die Hemmung der Signaltransduktion in Krebszellen und auf die Transkriptionsregulation denen von Alpelisib sehr ähnlich.
• BBO-10203 besitzt ausgezeichnete arzneimittelähnliche Eigenschaften und ist oral bioverfügbar.
• Die einmalige Behandlung von Mäusen mit KYSE-410 (HER2amp/KRASG12C) Tumoren mit steigenden Dosen (1-100 mg/kg, PO) von BBO-10203 führte zu einer dosis- und zeitabhängigen Hemmung von pAKT in vivo.
• Die maximale Hemmung (~80%) wird bei 30 mg/kg erreicht und hält 24 Stunden an.
• Die wiederholte Verabreichung von BBO-10203 an tumortragende Mäuse wurde gut vertragen und führte zu einer signifikanten Wirksamkeit in PIK3CA-mutierten und HER2amp humanen Xenograft-Modellen.
• Im KYSE-410 Xenograft-Modell führt die tägliche orale Gabe von 30 mg/kg BBO-10203 zu einer signifikanten Tumorregression.
• Wichtig ist laut den Studienautoren, dass die Behandlung mit BBO-10203 weder die Insulinsignalisierung in differenzierten Adipozyten in vitro noch den Glukosestoffwechsel in vivo bei der dreifachen maximal wirksamen Dosis in Xenotransplantationsstudien beeinflusst.

Fazit

Zusammenfassend haben die Autoren einen neuen Ansatz zur Hemmung des PI3Ka-Signalwegs gefunden, indem sie seine Interaktion mit und Aktivierung durch RAS blockieren. Mit diesem Ansatz kann eine starke Hemmung von pAKT in Tumorzellen erreicht werden, ohne den Glukosemetabolismus zu verändern. Die klinische Prüfung von BBO-10203 zur Behandlung von ER+ / PIK3CA mutiertem und HER2amp Brustkrebs ist gerechtfertigt.

RF02-05 Report on Cohort Expansion of Phase I Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Antitumor Activity of BB-1701 in Patients with Locally Advanced/Metastatic HER2 Low Breast Cancer

BB-1701 mit vielversprechender vorläufiger antitumoraler Aktivität

BB-1701 ist laut den Studienautoren ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem humanisierten monoklonalen IgG1κ-Anti-HER2-Antikörper mit der gleichen Sequenz wie Trastuzumab und Eribulin besteht, die über einen Cathepsin-spaltbaren Valin-Citrullin-Linker miteinander verbunden sind.

• Eribulin ist ein Mikrotubuli-Inhibitor, der für die Behandlung von metastasiertem Brustkrebs und fortgeschrittenem Liposarkom nach vorangegangenen Therapien zugelassen ist.
• Wenn BB-1701 auf HER2-exprimierende Krebszellen zielt und internalisiert wird, wird freies Eribulin durch Cathepsin b vom ADC abgespalten und verursacht Zytotoxizität in den Krebszellen.
• Benachbarte Zellen werden durch freies Eribulin, das aus sterbenden Krebszellen freigesetzt wird, beeinflusst, mit Nebenwirkungen wie Zytotoxizität auf Tumorzellen und nicht-zytotoxischen Effekten auf das Mikromilieu.

Die Autoren berichten über vorläufige Ergebnisse aus der laufenden Kohortenerweiterung einer Phase I Studie mit BB-1701 bei Patientinnen mit HER2-armem Brustkrebs (NCT04257110).

Studiendesign

• Eingeschlossen wurden Patientinnen ≥ 18 Jahre mit bestätigtem lokal fortgeschrittenem/metastasiertem HER2-armen Brustkrebs (IHC 2+ und FISH negativ oder IHC 1+), der nach mindestens 2 vorangegangenen Standardtherapielinien fortgeschritten war, mit ECOG PS ≤ 2 und messbarer Erkrankung (RECIST 1.1).
• Die HER2-Expression wurde vor Studieneinschluss mittels IHC und FISH bestimmt.
• Während der Kohortenerweiterung wurden insgesamt vier Dosisstufen von BB-1701 (1,0 mg/kg Q3W, 1,2 mg/kg Q3W, 1,4 mg/kg Q3W und 1,6 mg/kg Q3W) verabreicht.
• Während der Studie wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Antitumoraktivität von BB-1701 untersucht. Radiologische Untersuchungen wurden alle 6 Wochen durchgeführt.

Baseline

• Es wurden 40 Patienten mit HER2-armem Brustkrebs in die vier Dosisstufen eingeschlossen: 5 Patienten mit 1,0 mg/kg Q3W, 20 Patienten mit 1,2 mg/kg Q3W, 5 Patienten mit 1,4 mg/kg Q3W und 10 Patienten mit 1,6 mg/kg Q3W.
• Das Durchschnittsalter lag bei 55 Jahren (Spanne 30-74), 97,5% der Patienten waren weiblich und 30,0%/70,0% der Patienten hatten einen ECOG PS 0/1.
• Der Median der systemischen Vortherapielinien lag bei 3 (Spanne 2-9).

Verträglichkeit

• Alle Patienten hatten mindestens ein unerwünschtes Ereignis und 30 Patienten hatten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs).
• Die häufigsten TRAEs aller Grade (≥20%) waren periphere Neuropathie, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, Anämie und Verminderung der weißen Blutkörperchen.
• TRAEs des Grades 3 waren periphere Neuropathie (3 Testpersonen), periphere sensorische Neuropathie (2 Testpersonen), verminderte Neutrophilenzahl (2 Testpersonen), verminderte Thrombozytenzahl (1 Testperson), verminderte Leukozytenzahl (1 Testperson).
• Ereignisse des Grades 4 oder 5 traten nicht auf.
• Die behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) waren periphere sensorische Neuropathie (1 Proband) und infusionsbedingte Reaktion (1 Proband).
• Es wurden keine Fälle von interstitieller Lungenerkrankung berichtet.
• Kein Patient brach die Studienbehandlung aufgrund von SUE ab.

Studienergebnisse

• Von den 40 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, konnten 38 Patienten auf Antitumoraktivität untersucht werden.
• Bei einer Dosierung von 1,0 mg/kg erreichten 2 der 5 behandelten Patienten ein partielles Ansprechen (PR), 2 zeigten eine stabile Erkrankung (SD), die beste Gesamtansprechrate (BOR) lag bei 40,0% (2/5) und die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 80,0% (4/5).
• Bei einer Dosierung von 1,2 mg/kg erreichten von 18 behandelten Patienten 5 eine PR und 11 eine SD mit einer BOR von 27,8% (5/18) und einer DCR von 88,9% (16/18).
• Bei einer Dosierung von 1,4 mg/kg erreichten von 5 behandelten Patienten 2 eine PR, 2 eine SD mit einer BOR von 40,0% (2/5) und einer DCR von 80,0% (4/5).
• Bei einem Patienten, der eine PR erreichte, war die Behandlung mit Sacituzumab Govitecan bereits fortgeschritten.
• Bei einer Dosierung von 1,6 mg/kg erreichten von 10 behandelten Patienten 1 eine CR, 3 eine PR, 2 eine SD mit einer BOR von 40,0% (4/10) und einer DCR von 60,0% (6/10).
• Von diesen Patienten war der Patient mit CR zuvor mit Disitamab Vedotin und der Patient mit PR zuvor mit Trastuzumab Deruxtecan behandelt worden.

Fazit

BB-1701 zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende vorläufige antitumorale Aktivität bei HER2-armem Brustkrebs, auch bei Patientinnen, die zuvor mit Anti-HER2-ADCs behandelt worden waren, und ein überschaubares Sicherheitsprofil.

RF02-06 AVIATOR/TBCRC045: A randomized phase II study of vinorelbine (N) + trastuzumab (H) alone or combined with avelumab (A) +/- utomilumab (U) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (MBC) (NCT03414658)

Signifikante Verbesserung des PFS durch Zugabe von Avelumab zu NH bei stark vorbehandeltem HER2+ MBC

Chemotherapie + H ist laut den Studienautoren die Standardtherapie für Patientinnen mit refraktärem HER2+ MBC. Es ist nicht bekannt, ob die Zugabe eines Immun-Checkpoint-Inhibitors (ICI) oder eines 4-1BB-Agonisten (U) die Wirksamkeit der Standard-Chemotherapie + H bei dieser Patientengruppe verbessert.

Studiendesign

• In Frage kamen Patientinnen mit HER2+ MBC, die zuvor mit H, Pertuzumab (P) und T-DM1 behandelt worden waren.
• Patientinnen, die zuvor mit N oder ICI behandelt worden waren, wurden ausgeschlossen.
• 100 Patientinnen wurden im Verhältnis 1:2:2 randomisiert und erhielten eine Therapie mit NH, NHA oder NHAU.
• Der ER-Status und das Vorhandensein von Lebermetastasen waren Stratifizierungsfaktoren.
• Die ursprünglichen co-primären Endpunkte waren der Vergleich des progressionsfreien Überlebens (PFS) von (1) NHA versus NH und (2) NHAU versus NHA.
• Aufgrund der Einstellung der klinischen Entwicklung von U im Jahr 2021 führte eine ungeplante, vom IDMC überprüfte Zwischenanalyse zum Ausschluss von NHAU und zur Randomisierung der letzten 13 Patienten zu NH oder NHA.

Baseline

• 100 Patientinnen wurden zwischen 7/2018 und 3/2023 randomisiert und 97 Patientinnen begannen die Behandlung in der Studie: 18 NH, 45 NHA und 34 NHAU (vor Studienende).
• Die Patientinnen waren zu 99% weiblich, im Median 54 Jahre alt (Spanne 26-78 Jahre), zu 70% weiß, zu 14% schwarz, zu 8% asiatisch und zu 7% hispanisch.
• 66% der Patienten hatten Hormonrezeptor-positive Tumoren und 76% hatten viszerale Metastasen.
• Alle Patienten waren zuvor mit H, P und T-DM1 behandelt worden, 17% hatten zuvor Trastuzumab-Deruxtecan erhalten.
• 63% der Patienten hatten ≥3 Linien einer HER2-Therapie für MBC erhalten (Bereich 1-13 Linien), und das mediane Intervall zwischen Diagnose von MBC und Randomisierung betrug 32 Monate (Interquartilsbereich 22-61 Monate).

Studienergebnisse

• mPFS- und ORR-Ergebnisse sind in der Tabelle dargestellt.
• Ein Patient war zum Zeitpunkt der Analyse noch progressionsfrei unter Therapie.
• NHA war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS im Vergleich zu NH assoziiert (HR=0,56 (80% CI 0,37-0,86, p=0,04)).
• Zwischen NHAU und NHA wurde kein Unterschied im PFS beobachtet (HR=1,20 (80% CI 0,84-1,73) als endgültige Schätzung nach Ausschluss von NHAU wegen Futility).
• Von den 9 Patienten mit bestätigtem Ansprechen im NHA-Arm hatten 3 Patienten ein PFS von >12 Monaten.

Verträglichkeit

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) vom Grad 3-4 waren in den Behandlungsarmen ähnlich: 61% NH, 62% NHA und 67% NHAU.
• Es gab keine behandlungsbedingten SARs vom Grad 5.
• Zu den immunbedingten SARs aller Grade in den A-Armen (n=79 sicherheitsrelevante Patienten, die mit A behandelt wurden) gehörten: AST-Erhöhung (n=15), ALT-Erhöhung (n=9), Hyper-/Hypothyreose (n=8), Nebenniereninsuffizienz (n=2) und Pneumonitis (n=1), von denen zwei Ereignisse Grad 3 erreichten (Nebenniereninsuffizienz und AST-Erhöhung) und keines Grad 4.
• Nur 3 Patienten (1 in NHA; 2 in NHAU) brachen die Behandlung aufgrund inakzeptabler SAR-Werte ab.

Die erforderlichen Biopsien wurden zu Studienbeginn und nach Behandlung durchgeführt; PD-L1- und TIL-Daten werden präsentiert.

Fazit

Diese Studie zeigte laut den Studienautoren eine signifikante Verbesserung des PFS durch die Zugabe von Avelumab zu NH bei Patientinnen mit stark vorbehandeltem HER2+ MBC. Der 4-1BB-Agonist verbesserte das PFS nicht. Gemäss Wissens der Autoren ist dies die erste randomisierte Studie, die Ergebnisse zu Chemo/H +/- ICI bei HER2+ MBC liefert. Eine weitere Untersuchung von ICI mit Chemo/H bei Patientinnen mit refraktärem HER2+ MBC ist gerechtfertigt, und der potenzielle prädiktive Wert von Immunbiomarkern sollte untersucht werden.