Rapid Fire Session 2

Zusammenfassungen erscheinen bald

  • RF02-01 A Multicenter, Phase I/II Trial of Anastrozole, Palbociclib, Trastuzumab, and Pertuzumab in Hormone Receptor (HR)-Positive, HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (ASPIRE)
  • RF02-02 BBO-10203, a first-in-class, orally bioavailable, selective covalent small molecule that inhibits RAS-driven PI3Kalpha activity without affecting glucose metabolism
  • RF02-03 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+ advanced/metastatic breast cancer: a Phase 1b, open-label, multicenter, dose- expansion study (DESTINY-Breast08)
  • RF02-04 A phase III study comparing trastuzumab emtansine with trastuzumab, pertuzumab, and docetaxel in older patients with metastatic HER2-positive breast cancer. (JCOG1607 HERB TEA study)
  • RF02-05 Report on Cohort Expansion of Phase I Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Antitumor Activity of BB-1701 in Patients with Locally Advanced/Metastatic HER2 Low Breast Cancer
  • RF02-06 AVIATOR/TBCRC045: A randomized phase II study of vinorelbine (N) + trastuzumab (H) alone or combined with avelumab (A) +/- utomilumab (U) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (MBC) (NCT03414658)
  • RF02-07 Precocious modulation of metabolic and immunological parameters predicts tumor response to fasting-mimicking diet plus chemotherapy in patients with early stage TNBC
Rima Patel, Krystal Cascetta, Paula Klein, et al.

RF02-01 A Multicenter, Phase I/II Trial of Anastrozole, Palbociclib, Trastuzumab, and Pertuzumab in Hormone Receptor (HR)-Positive, HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (ASPIRE)

Chemotherapiefreie Kombination als Alternative für Patientinnen mit dreifach positivem Brustkrebs

Bei Patientinnen mit HR-positivem und HER2-positivem Brustkrebs kann laut den Studienautoren ein crosstalk zwischen dem HER2- und dem Östrogenrezeptor (ER)-Signalweg zur endokrinen Resistenz beitragen, aber Anti-HER2-Wirkstoffe in Kombination mit einer endokrinen Therapie können die endokrine Empfindlichkeit wiederherstellen. Mechanistisch fördert der HER2/HER3-Signalweg das Überleben durch Aktivierung von PI3K-AKT, während der ER-CDK4/6-Rb-Signalweg die Zellzyklusprogression fördert. Die Kombination einer Anti-HER2-Therapie mit einem Aromatasehemmer (AI) und einem CDK4/6-Inhibitor würde gemäss den Autoren die Blockade beider Signalwege ermöglichen und einen neuartigen, rein biologischen und chemotherapiefreien Ansatz für die Behandlung von HR-positivem, HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (MBC) bieten.

Studiendesign

  • Die Autoren führten eine Phase-I/II-Studie an mehreren Zentren bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, HR-positivem und HER2-positivem Mammakarzinom durch.
  • Im Phase-I-Teil erhielten die Patientinnen steigende Dosen von Palbociclib (100 mg, 125 mg) in Kombination mit Trastuzumab, Pertuzumab und einem AI Anastrozol in einem 3+3 Dosis-Eskalations-Studiendesign.
  • Im Phase-II-Teil erhielten die Patienten Palbociclib in der maximal verträglichen Dosis (MTD), Anastrozol, Trastuzumab und Pertuzumab.
  • Die primären Endpunkte der Phase-I- und Phase-II-Studien waren die MTD und die klinische Benefitrate (CBR), definiert als die Summe aus komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen und stabilem Krankheitsverlauf über >/= 6 Monate.
  • Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR) und die Sicherheit.
  • Der Phase-II-Teil dieser Studie wurde mit 30 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit von Palbociclib in Kombination mit Anastrozol, Trastuzumab und Pertuzumab bei Patienten zu zeigen, deren objektive Ansprechrate nach 6 Monaten größer als 58% war.
  • Zur Berechnung der Konfidenzintervalle für ORR und CBR wurde die Clopper-Pearson-Methode verwendet. Die PFS-Verteilung wurde mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.

Studienergebnisse

  • Insgesamt wurden 9 Patienten in die Phase I eingeschlossen. Weder bei der 100mg-Dosis (N=3) noch bei der 125mg-Dosis (N=6) wurden DLTs beobachtet, so dass 125mg als MTD festgelegt wurde.
  • Weitere 24 Patienten wurden in den Phase II-Teil mit MTD eingeschlossen, so dass insgesamt 30 Patienten in der modifizierten Intention-to-treat-Population in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden.
  • Das mittlere Alter der Population betrug 57,6 Jahre (Spanne 50,5-63,8 Jahre), 27% der Patientinnen waren prämenopausal und erhielten im Rahmen der Behandlung eine Suppression der Ovarialfunktion.
  • Wie in Tabelle 1 dargestellt, betrug der primäre Endpunkt, die CBR, 97 % (95 % CI: 0,83-1,0, p<0,0001).
  • Die ORR betrug 70 % (95 % CI: 0,51-0,85).
  • Die mediane Zeit bis zum objektiven Ansprechen betrug 2,8 Monate, wobei das früheste Ansprechen nach 3 Monaten auftrat.
  • Die mediane Dauer des Ansprechens variierte zwischen 5,1 und 42,2 Monaten.
  • Das mediane PFS wurde mit einer Spanne von 8-44,8 Monaten ebenfalls nicht erreicht.

Verträglichkeit

  • Die Sicherheitsdaten entsprachen den bekannten Toxizitätsprofilen der Wirkstoffe.
  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Diarrhö (80%), Neutropenie (77%), Leukopenie (70%), Anämie (67%) und Fatigue (60%).
  • Ereignisse vom Grad 3-4 traten bei 63% (19/30) der Patienten auf und umfassten Neutropenie (68%), Leukopenie (32%), Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (21%) und Anämie (21%).

Fazit

Die Kombination von Anastrozol, Palbociclib, Trastuzumab und Pertuzumab war gut verträglich und wirksam mit einer klinischen Nutzenrate von 97% bei Patientinnen mit zuvor unbehandeltem HR-positivem, HER2-positivem MBC. Die Kombination stellt laut den Studienautoren eine chemotherapiefreie Alternative für Patientinnen mit dreifach positivem Brustkrebs dar. Weitere Studien werden die Auswirkungen auf das PFS untersuchen.

Tabelle 1: Ergebnisse bei Patientinnen unter Anastrozol, Palbociclib, Trastuzumab und Pertuzumab

Pedro Beltran, Simanshu Dhirendra, Rui Xu, et al.

RF02-02 BBO-10203, a first-in-class, orally bioavailable, selective covalent small molecule that inhibits RAS-driven PI3Kalpha activity without affecting glucose metabolism

Neuer Ansatz zur Hemmung des PI3Ka-Signalwegs

PI3Kα ist laut den Studienautoren die am häufigsten mutierte Kinase und das am zweithäufigsten mutierte Onkogen bei menschlichen Krebserkrankungen.

  • PI3Ka kann durch Rezeptor-Tyrosinkinasen wie den Insulinrezeptor und den Rezeptor für den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 und/oder durch direkte Interaktion mit Mitgliedern der RAS-Familie aktiviert werden.
  • Frühere elegante präklinische Studien haben gezeigt, dass die RAS-gesteuerte Aktivierung von PI3Ka in Tumorzellen wichtig ist, aber möglicherweise nicht in Zelltypen, die den Glukosestoffwechsel kontrollieren.

Alpelisib, ein niedermolekularer Inhibitor der PI3Ka-Kinaseaktivität, wurde für die Behandlung von ER+ PIK3CA-mutiertem Brustkrebs in Kombination mit Fulvestrant nach endokriner Therapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen, da er das PFS im Vergleich zu Fulvestrant allein verbesserte.

  • Die Hemmung der PI3Ka-Aktivität durch Alpelisib in normalem Gewebe führte zu einer schweren (G3/4) Hyperglykämierate von 37% mit häufigen Dosisunterbrechungen und -abbrüchen.
  • Darüber hinaus haben präklinische Studien gezeigt, dass die Dysregulation der Glukosehomöostase durch die PI3Ka-Kinase-Inhibition zu einer Hyperinsulinämie führt, die den Pathway-Flux erhöht und damit die Wirksamkeit von Kinase-Inhibitoren reduziert.

Hier berichten Die Autoren über ein neuartiges kovalentes kleines Molekül, das entwickelt wurde, um die RAS-vermittelte Aktivierung des AKT-Signalwegs über PI3Ka zu hemmen, ohne die daraus resultierende Hyperglykämie zu verursachen, die mit einer direkten Hemmung der PI3Ka-Kinaseaktivität einhergeht.

  • BBO-10203 unterbricht die physikalische Interaktion zwischen RAS und PI3Ka in Tumorzellen, was zu einer starken Hemmung des Signalwegs führt.
  • Der Wirkstoff bindet selektiv an PI3Ka und unterbricht dessen Interaktion mit K-, H- und N-RAS mit einer niedrigen einstelligen nanomolaren Potenz (~5 nM).
  • Die Unterbrechung der Interaktion zwischen diesen beiden Onkogenen hemmt die zellulären pAKT-Basalspiegel (BT-474/KYSE-410 IC50: ~5 nM) in HER2-amplifizierten (HER2amp) und Wildtyp- oder mutierten PI3Ka-Zelllinien.
  • Obwohl BBO-10203 die Kinaseaktivität von PI3Ka nicht hemmt, sind seine Effekte auf die Hemmung der Signaltransduktion in Krebszellen und auf die Transkriptionsregulation denen von Alpelisib sehr ähnlich.
  • BBO-10203 besitzt ausgezeichnete arzneimittelähnliche Eigenschaften und ist oral bioverfügbar.
  • Die einmalige Behandlung von Mäusen mit KYSE-410 (HER2amp/KRASG12C) Tumoren mit steigenden Dosen (1-100 mg/kg, PO) von BBO-10203 führte zu einer dosis- und zeitabhängigen Hemmung von pAKT in vivo.
  • Die maximale Hemmung (~80%) wird bei 30 mg/kg erreicht und hält 24 Stunden an.
  • Die wiederholte Verabreichung von BBO-10203 an tumortragende Mäuse wurde gut vertragen und führte zu einer signifikanten Wirksamkeit in PIK3CA-mutierten und HER2amp humanen Xenograft-Modellen.
  • Im KYSE-410 Xenograft-Modell führt die tägliche orale Gabe von 30 mg/kg BBO-10203 zu einer signifikanten Tumorregression.
  • Wichtig ist laut den Studienautoren, dass die Behandlung mit BBO-10203 weder die Insulinsignalisierung in differenzierten Adipozyten in vitro noch den Glukosestoffwechsel in vivo bei der dreifachen maximal wirksamen Dosis in Xenotransplantationsstudien beeinflusst.

Fazit

Zusammenfassend haben die Autoren einen neuen Ansatz zur Hemmung des PI3Ka-Signalwegs gefunden, indem sie seine Interaktion mit und Aktivierung durch RAS blockieren. Mit diesem Ansatz kann eine starke Hemmung von pAKT in Tumorzellen erreicht werden, ohne den Glukosemetabolismus zu verändern. Die klinische Prüfung von BBO-10203 zur Behandlung von ER+ / PIK3CA mutiertem und HER2amp Brustkrebs ist gerechtfertigt.

Komal Jhaveri, Fabrice André, Erika Hamilton, et al.

RF02-03 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+ advanced/metastatic breast cancer: a Phase 1b, open-label, multicenter, dose-expansion study (DESTINY-Breast08)

T-DXd in Kombination mit Anastrozol oder Fulvestrant: Wirksam in der Erst- oder Zweitlinienbehandlung von Patientinnen mit HER2-armen HR+ mBC

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist laut den Studienautoren in mehr als 40 Ländern für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit inoperablem oder metastasierendem HER2-low Brustkrebs (ein Ergebnis von 1+ bei der immunhistochemischen Analyse [IHC] oder ein IHC-Ergebnis von 2+ und negative Ergebnisse bei der In-situ-Hybridisierung) bei dem zuvor eine Chemotherapie im metastasierten Stadium durchgeführt wurde oder der Tumor während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie wieder aufgetreten ist.

Die Studie DESTINY-Breast08 (DB-08) sollte die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von T-DXd in Kombination mit weit verbreiteten Standardtherapien bei metastasiertem Brustkrebs mit niedrigem HER2-Hormonrezeptor (HR)+ zeigen. Die hier berichteten Ergebnisse stammen aus der Dosissteigerungsphase der multizentrischen, offenen, parallelen DB-08 Phase-1b-Studie, in der Kombinationen von T-DXd mit endokriner Therapie (ET) untersucht werden [NCT04556773].

Studiendesign

  • In die Studie eingeschlossen wurden Patientinnen mit zentral bestätigtem HER2-low fortgeschrittenem mBC mit messbarer Erkrankung nach RECIST 1.1 und dokumentiertem HR+.
  • Bei Patientinnen mit mBC war ≤1 vorherige ET-Linie ± eine zielgerichtete Therapie erlaubt und eine vorherige Chemotherapie im mBC-Setting ausgeschlossen.
  • Die Patientinnen erhielten T-DXd 5,4 mg/kg intravenös (IV) alle drei Wochen (Q3W) + Anastrozol 1 mg oral täglich (T-DXd + ANA) oder T-DXd 5,4 mg/kg IV Q3W + Fulvestrant 500 mg intramuskulär Q4W, mit einer 500-mg-Dosis am Tag 15 des Zyklus 1 (T-DXd + FUL).
  • Primäre Endpunkte waren Sicherheit und Verträglichkeit, sekundäre Endpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR), progressionsfreies Überleben, Dauer des Ansprechens (alle vom Prüfarzt gemäß RECIST 1.1 beurteilt) und Gesamtüberleben (OS).

Baseline

  • Es hatten 21 Patienten im T-DXd + ANA-Arm und 20 Patienten im T-DXd + FUL-Arm die Studienbehandlung erhalten.
  • Das Durchschnittsalter betrug 55 bzw. 66 Jahre, 67% bzw.
  • 75% der Patienten hatten zuvor eine ET ± zielgerichtete Therapie für mBC erhalten,
  • 33% bzw. 25% hatten zuvor keine Behandlung für mBC erhalten, und
  • die mittlere Nachbeobachtungszeit der zensierten Patienten betrug 12,1 Monate (Bereich 4,0 bis 17,3) bzw. 8,5 Monate (Bereich 1,3 bis 15,1) im T-DXd + ANA-Arm bzw. T-DXd + FUL-Arm.

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse (UE) traten bei 95,2% (20/21) der Patienten im T-DXd + ANA-Arm und bei 100% (20/20) der Patienten im T-DXd + FUL-Arm auf, wobei UE ≥Grad 3 bei 47,6% (10/21) bzw. 55,0% (11/20) der Patienten in beiden Armen auftraten.
  • Die häufigsten SAR aller Grade, die bei ≥30 % der Patienten in beiden Armen auftraten, sind in der Tabelle aufgeführt.
  • Im T-DXd + FUL-Arm wurden drei (15 %) arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankungen/Pneumonitiden berichtet (alle Grad 2; bei DCO war ein Fall abgeklungen, ein Fall im Abklingen begriffen und ein Fall nicht abgeklungen); im T-DXd + ANA-Arm wurden keine berichtet.
  • Die Nebenwirkungen konnten durch Behandlungsunterbrechung und Dosisreduktion kontrolliert werden.

Studienergebnisse

 

  • Die bestätigte ORR betrug 71,4% (15/21; 95% Konfidenzintervall [CI] 47,8, 88,7) in der T-DXd + ANA-Gruppe und 40,0% (8/20; 95% CI 19,1, 64,0) in der T-DXd + FUL-Gruppe (Tabelle).
  • Die OS-Daten waren in dieser DCO noch nicht ausgereift.

Fazit

Die Sicherheitsprofile der T-DXd-ET-Kombinationen waren im Allgemeinen vergleichbar mit denen der T-DXd-Monotherapie und durch Dosisanpassung und klinische Routine beherrschbar. T-DXd in Kombination mit Anastrozol oder Fulvestrant war laut den Studienautoren wirksam in der Erst- oder Zweitlinienbehandlung von Patientinnen mit HER2-low HR+ mBC.

Tabelle: Zusammenfassung der Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für T-DXd plus Anastrozol und T-DXd plus Fulvestrant in der Gesamtpopulation