RF01-01 SERENA-3: A randomized pre-surgical window of opportunity study assessing dose and duration of camizestrant treatment in post-menopausal women with ER-positive, HER2-negative primary breast cancer

75 mg Camiztrant erreichen maximalen Grad an ER-Abbau und Ki67-Suppression

Camizestrant, ein oraler selektiver Östrogenrezeptor (ER)-delektor (SERD) und reiner ER-Antagonist der nächsten Generation, zeigte laut den Studienautoren in der Phase-2-Studie SERENA-2 (NCT04214288) bei postmenopausalen Frauen mit ER+ HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens gegenüber Fulvestrant in den Dosierungen 75 und 150 mg einmal täglich. SERENA-3 (NCT04588298) wurde eingerichtet, um die biologischen Effekte von drei Dosierungen von Camizestrant bei postmenopausalen Frauen mit ER+ HER2-primärem Brustkrebs zu untersuchen.

Studiendesign

• Postmenopausale Frauen mit ER+ HER2-primärem Brustkrebs, bei denen eine kurative Operation geplant war, wurden in den Stadien 1 und 2 randomisiert einer
  • präoperativen Behandlung mit Camizestrant in einer Dosierung von 75, 150 oder 300 mg einmal täglich über 5 bis 7 Tage oder
  • in einem sequentiellen Stadium 3 randomisiert einer Behandlung mit Camizestrant in einer Dosierung von 75 oder 150 mg einmal täglich über 12 bis 15 Tage zugeteilt.
• Die bildgesteuerten Tumorbiopsien wurden vor der Behandlung entnommen, die ultraschallgesteuerten Tumorbiopsien am letzten Tag der Behandlung mit Camizestrant.
• Das primäre Ziel war es, die Wirkung von Camizestrant auf die ER-Expression zu untersuchen, indem die Biopsien vor und nach der Behandlung anhand des immunhistochemischen (IHC) H-Scores verglichen wurden.
• Zu den sekundären Zielen gehörten die Bewertung der Expression von Ki67 und des Progesteronrezeptors (PgR) sowie der Sicherheit und Verträglichkeit mittels einer explorativen pharmakodynamischen (PD) Bewertung unter Verwendung anderer Transkriptom- und Proteom-Technologien.

Baseline

• 135 Patienten wurden randomisiert und erhielten eine Behandlung.
• 76 Patienten erhielten Camizestrant in den Dosierungen 75 mg (n=30), 150 mg (n=33) und 300 mg (n=13) für 5 bis 7 Tage;
• 59 Patienten erhielten Camizestrant in den Dosierungen 75 mg (n=30) und 150 mg (n=29) für 12 bis 15 Tage.
• Die Ausgangscharakteristika der Erkrankung sowie die ER-, Ki67- und PgR-Werte waren zwischen den Studienarmen und -stadien ausgeglichen.

Behandlungsergebnisse

• Die pharmakokinetischen (PK) Beobachtungen stimmten in allen Stadien mit den aus früheren Studien abgeleiteten Steady-State-Vorhersagen überein.
• Die PK-Daten für ER und Ki67 sind in Tabelle 1 dargestellt.
• Camizestrant reduzierte den ER-H-Score unabhängig von Dosis und Behandlungsdauer um ca. 65 %.
• Während die Dosis von 75 mg den Ki67-Wert nach 5-7 Tagen Exposition weniger stark reduzierte als 150 mg und 300 mg, reduzierten 75 und 150 mg den Ki76-Wert nach 12-15 Tagen Exposition in ähnlichem Ausmaß (82 % Reduktion).
• Die PD-Ergebnisse, die durch zusätzliche Transkriptomik- und Proteomik-Assays ermittelt wurden, stimmten mit den IHC-Analysen überein.
• Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren vom Grad 1, mit Ausnahme eines Patienten mit Sehstörungen vom Grad 2 und eines Patienten mit Durchfall vom Grad 3.

Fazit

SERENA-3 ist laut den Studienautoren die erste Studie, in der die Wirkung verschiedener Dosierungen von Camizestran mit unterschiedlicher Behandlungsdauer auf die ER-, Ki67- und PgR-Expression bei postmenopausalen Frauen mit primärem ER+ HER2˗-Brustkrebs untersucht wurde. SERENA-3 zeigte, dass eine Dosis von 75 mg Camiztrant den maximalen Grad an ER-Abbau und Ki67-Suppression erreicht. Zusammen mit SERENA-2 liefert dies starke Evidenz dafür, dass 75 mg Camizestrant die optimale Dosis ist, auch in frühen Krankheitsstadien, und unterstreicht laut den Studienautoren den zusätzlichen Wert einer speziell konzipierten präoperativen Multidosis-PD-Studie zur Ermittlung der optimalen Dosis.

Tabelle

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RF01-02 A randomized Phase I pre-operative window trial of transdermal endoxifen in women planning mastectomy: evaluation of dermal safety, intra-mammary drug distribution, and biologic effects

Entwicklung transdermaler Formulierungen von (Z)-Endoxifen mit verbesserter dermaler Permeation gerechtfertigt

Die Prävention von Brustkrebs erfordert laut den Studienautoren nur eine lokale Exposition der Brust gegenüber dem Wirkstoff, wohingegen orale präventive Produkte eine systemische Exposition mit den daraus resultierenden unerwünschten Wirkungen nach sich ziehen, was die Akzeptanz bei Frauen mit hohem Risiko einschränkt. Die Verabreichung des Medikaments über die Haut der Brust ist eine attraktive Option, erfordert jedoch den Nachweis der Sicherheit der Haut und der Verteilung des Medikaments in der Brust. Die Autoren haben den Tamoxifen-Metaboliten (E/Z)-Endoxifen in einem alkoholisch-ölsäurehaltigen Gel für die transdermale Verabreichung formuliert. In einer placebokontrollierten, doppelblinden Phase-I-Studie mit einer Dosiseskalation von 10 auf 20 mg täglich untersuchten sie die dermale Sicherheit, die intramammäre Wirkstoffverteilung und die biologischen Effekte bei DCIS und invasivem Karzinom.

Studiendesign

• Frauen, die eine Mastektomie zur Behandlung von Brustkrebs im Stadium 0-III oder zur chirurgischen Risikoreduktion planten (N=32), wurden randomisiert (2:1) mit Placebo-Gel oder Endoxifen-Gel behandelt, das über 3-5 Wochen auf die Haut beider Brüste aufgetragen wurde.
• Der primäre Endpunkt, die Hautverträglichkeit, wurde anhand der modifizierten NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 bewertet.
• Die Endoxifen-Konzentration und die Modulation zirkulierender Tamoxifen-Biomarker wurden ausgewertet, um minimale systemische Effekte nachzuweisen.
• Die Plasma- und Gewebekonzentrationen von Endoxifen wurden mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie bestimmt.
• Die auf Tamoxifen reagierenden zirkulierenden Marker Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF1) und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) wurden mit enzymatischen Immunoassays gemessen.
• Schließlich untersuchten die Autoren die Anti-Krebs-Wirksamkeit in Tumoren durch Messung der Modulation der Tumorzellproliferation (Ki67-Marker-Index) und der Genexpression, assoziert mit
  • der Proliferationsantwort von Tamoxifen (BIRC5, MKI67, MYBL2, CCNB1, AURKA),
  • dem Zellzyklus (UBE2C, PLK1, CEP55, CDK1, RRM2, TOP2A, PTTG1),
  • Krebsassoziierten stromalen Invasionsgenen (FN1, SERPINH1, PLOD2, PDGFA, ITGAV) und
  • der extrazellulären Matrix (COL11A1, SPP1, COMP, BGN).

Studienergebnisse

• Endoxifen-Gel verursachte in beiden Dosierungen keine dermale oder systemische Toxizität und keine Veränderung der zirkulierenden Biomarker (IGF1, SHBG) im Vergleich zu Placebo.
• Alle behandelten Mammae enthielten Endoxifen an jeder der fünf Entnahmestellen; die mediane Gewebekonzentration pro Person betrug bei den behandelten Probandinnen 0,6 ng/g (IQR 0,4-1,6) und war damit signifikant (p < 0,001) höher als die mediane Plasmakonzentration (0,2 ng/ml, IQR 0,2-0,2).
• Das mediane Verhältnis des stärkeren (Z)-Isomers zum (E)-Isomer an jeder Bruststelle betrug 1,5 (IQR 0,96-2,54, p < 0,05).
• Die Autoren beobachteten eine nicht signifikante Gesamtreduktion des Tumor-Ki67-LI (mediane Veränderung -1,7 mit IQR -5,8, 3,6) und der Genexpression von Ki67 und Genen, die mit Proliferation und Zellzyklus assoziiert sind.
• Das Herunterregulieren von Invasionsgenen (FN1, SERPINH1, PLOD2, PDGFA, ITGAV) war jedoch signifikant (p=0,03), und eine Gruppe von sechs Patientinnen zeigte eine konsistente Reduktion von MKI67 und mehreren Gensignaturen, was darauf hindeutet, dass ihre Tumoren möglicherweise frühzeitig auf eine niedrige Endoxifen-Exposition innerhalb von 3 bis 4 Wochen nach der Behandlung ansprechen.

Fazit

Die Bewertung von transdermalem (E/Z) Endoxifen 10 und 20 mg in alkoholischer/ölsäurehaltiger Formulierung zeigt keine frühe Hauttoxizität und eine gute Verträglichkeit über einen Monat Therapie. Die Ergebnisse rechtfertigen laut den Studienautoren die Entwicklung transdermaler Formulierungen von (Z)-Endoxifen mit verbesserter dermaler Permeation für eine Phase-2-Studie zur Brustkrebsprävention im Vergleich zu niedrig dosierten oralen SERMs, um Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko eine Reihe von Krebspräventionsoptionen zur Verfügung zu stellen.

RF01-05 Functional assessment of RAD51 foci and replication fork dynamics in PARPi resistant BRCA1/2 mutated breast cancer

HRP-Restauration und RAD51-Foci, die dominante Form der Resistenz gegenüber HRD-gerichteter Therapie

Obwohl Platinsalze (Pt) oder Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) bei der Behandlung von Brustkrebs mit homologer Rekombinationsstörung (HRD) wirksam sind, treten häufig laut den Studienautoren Resistenzen auf, insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung. Die Vorhersage von Ansprechen und Rückfall ist komplex, selbst bei Patientinnen mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen (gBRCA1/2m). Klinisch zugelassene HRD-Nachweismethoden beschränken sich auf die Identifizierung pathogener Mutationen in HR-Genen oder Mutationssignaturen im Genom von Tumoren, die durch HRD verursacht werden.

• In PDX-Modellen von HRD-Brustkrebs kann die Wiederherstellung der Bildung von RAD51-Foci im Zellkern, ein Schlüsselmerkmal einer funktionellen HRD, eine Resistenz gegenüber einer HRD-gerichteten Therapie vorhersagen (Pellegrino et al, 2022).
• Darüber hinaus verleiht die Wiederherstellung der Stabilität der Replikationsgabel trotz PARPi oder der Induktion von Pt-Addukten, die einen Replikationsgabelstillstand und -kollaps induzieren, in präklinischen Modellen Resistenz (Chaudhuri et al, 2016).

Dieser Resistenzmechanismus wurde bisher jedoch noch nicht klinisch validiert. In dieser Studie analysieren die Autoren RAD51-Foci in FFPE-Proben und die Dynamik der DNA-Replikationsgabel mittels DNA-Faser-Kamm-Assays in Patienten-Organoiden (PDO) und korrelieren diese mit dem klinischen Ansprechen, um zu zeigen, wie solche Assays die klinische HRD-Therapieresistenz bei metastasiertem Brustkrebs (MBC) vorhersagen könnten.

Studiendesign

• Die Autoren verwendeten die Immunfluoreszenz-Detektion von RAD51-Foci als Marker für die HR-Performance (HRP) in Tumoren von 29 Patientinnen mit gBRCA1/2m und MBC, die mit einer HRD-gerichteten Therapie behandelt wurden (n=6 PARPi, n=2 Pt und n=21 beide Wirkstoffe in Folge).
• Alle Patientinnen entwickelten eine de novo oder erworbene Resistenz.
• RAD51- und BRCA1-Foci wurden in mindestens 50 Geminin-positiven Tumorzellen (ein Marker für die S/G2-Phase) untersucht; Zellen mit ≥5 Foci wurden als positiv eingestuft und Tumoren mit ≤10% oder >10% positiver Zellen wurden als HRD bzw. HRP eingestuft.
• Die Dynamik der DANN-Replikationsgabeln wurde in Zellen mit und ohne PARPi unter Verwendung von Thymidin-Analogmarkierungen untersucht.
• In PDOs, die aus frischen Tumorproben von HRD-empfindlichen oder -resistenten Tumoren entwickelt wurden, wurde eine DNA-Faseranalyse durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Replikationsgabeldynamik, Stabilität und PARPi-Sensitivität zu bestimmen.

Studienergebnisse

• Die RAD51-Analyse wurde an 9 therapienaiven Proben (n=9 Patienten), 8 Proben, die nach HRD-gezielter Therapieresistenz gewonnen wurden (n=8 Patienten) und 27 Proben, die vor und nach HRD-gezielter Therapieresistenz gewonnen wurden (n=12 Patienten) durchgeführt.
• Eine funktionelle HRD durch RAD51 in behandlungsfreien Proben wurde bei 100% (n=17) der Patienten mit erworbener Resistenz und bei 66% der Patienten mit de novo Resistenz nachgewiesen.
• Alle Patienten mit de novo oder erworbener Resistenz wiesen hohe RAD51-Werte in den Tumorproben nach Resistenzbildung auf, was darauf hindeutet, dass die Wiederherstellung der HR-Funktion der wichtigste Mechanismus der PARPi-Resistenz ist.
• Die RAD51-Analyse hat daher das Potenzial, als Biomarker für die klinische PARPi-Resistenz zu dienen.
• Die Stabilität der Replikationsgabel wurde bei 3 PDOs (2 gBRCA1m, 1 BRCAwt) nach Exposition mit potenten PARP1-Trapping-Inhibitoren oder einer ATRi-Kontrolle analysiert.
• Als Kontrollen verwendeten die Autoren eine isogene 2D-Zelllinie mit und ohne eine CRISPR-modifizierte BRCA1-Reversionsmutation (SUM149 parent BRCA1m und SUM149BS*1 Revertante) oder mit einer PARP1-Mutation (SUM149 TR2 Klon), die verhindert, dass PARP1 an die DNA gefesselt wird.
• Diese Experimente deuten darauf hin, dass die Dynamik der Replikationsgabeln in Brustkrebsmodellen, die von Patienten abgeleitet sind, bewertet werden kann und dass die PARPi-Sensitivität mit der PARPi-induzierten Instabilität der Replikationsgabeln zusammenhängt (medianes IdU:CldU-Verhältnis in resistenten Linien: 0,98, in sensitiven Linien: 0,60).

Fazit

Die Autoren zeigen, dass HRP-Restauration und RAD51-Foci laut den Studienautoren die dominante Form der Resistenz gegenüber HRD-gerichteter Therapie in fortgeschrittenem BRCA1/2m Brustkrebs sind. Sie zeigen auch zum ersten Mal, dass die Analyse der Dynamik von DNA-Replikationsgabeln in Brustkrebs-PDOs als funktioneller prädiktiver Biomarker für PARPi-Resistenz durchgeführt und weiter untersucht werden kann.

GS01-06 Advancing ERF01-06 Efficacy and safety of toripalimab plus metronomic chemotherapy in HER2 negative metastatic breast cancer: a multicenter phase II trial based on a Bayesian adaptive randomized designvidence of the Associations Between Specific Benign Breast Diagnoses and Future Breast Cancer RIsk

Daten deuten auf eine vielversprechende klinische Wirksamkeit hin

Die Kombination einer Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) mit einer Chemotherapie kann laut den Studienautoren die Wirksamkeit bei Brustkrebspatientinnen deutlich verbessern. Die metronomische Chemotherapie (mCT) basiert auf einer häufigeren und niedriger dosierten Verabreichung von Medikamenten im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie. In einigen klinischen Studien mit kleinen Stichproben wurde die Kombination von mCT und ICB bei Patientinnen mit fortgeschrittenen Tumoren getestet. Es ist jedoch noch unklar, ob die mCT für die ICB besser geeignet ist als die konventionelle Chemotherapie. Daher haben die Autoren die unseres Wissens erste klinische Studie zur mCT in Kombination mit einer PD-1-Blockade durchgeführt, in der die Wirksamkeit einer Kombination aus konventioneller Chemotherapie und ICB verglichen wurde.

Studiendesign

• Bei der Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte Phase-2-Studie in einem mehrarmigen Design mit adaptiver Bayesscher Randomisierung und Wirksamkeitsmonitoring.
• Eingeschlossen werden Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativem Brustkrebs, die zuvor maximal eine Standard-Chemotherapie erhalten haben. Die Patientinnen werden in 5 Gruppen randomisiert:
  • metronomische Vinorelbin-Monotherapie (NVB, 40 mg/Tag, TIW) (die Kontrollgruppe);
  • NVB + Toripalimab (Anti-PD1-Antikörper, 240 mg Q3W);
  • Bevacizumab (5 mg/kg Q3W) + NVB + Toripalimab (die BEV-Gruppe);
  • Cisplatin (50 mg/m Q3W) + NVB + Toripalimab (die DDP-Kohorte);
  • Cyclophosphamid (50 mg/Tag, QD) + Capecitabin (500 mg, TID) + NVB + Toripalimab (die VEX-Kohorte).
• Primärer Endpunkt ist die Krankheitskontrollrate (DCR), sekundäre Endpunkte sind die objektive Ansprechrate (ORR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das Sicherheitsprofil wurde ebenfalls untersucht. Massenzytometrie Time-of-Flight (CyTOF)-Analysen von gepaarten Blutproben wurden durchgeführt, um dynamische Veränderungen im systemischen Immunprofil aufzuzeigen.

Baseline und Verträglichkeit

• Insgesamt 103 Patienten wurden randomisiert. Die Charakteristika entsprachen den Erwartungen für fortgeschrittenen Brustkrebs und waren zwischen den Kohorten ausgewogen.
• Unerwünschte Ereignisse jeden Schweregrades traten bei 64 Patientinnen auf, wobei 5,2% einen Schweregrad >3 aufwiesen.
• Die Rate an Übelkeit war in der Cisplatin-Kohorte signifikant höher als in den anderen Kohorten (P<0,001). Toripalimab war nicht mit einer zuvor nicht berichteten Toxizität assoziiert.

Studienergebnisse

• Von den 5 Behandlungskohorten hatten die VEX-Kohorte und die Cisplatin-Kohorte mit 69,7% (95% CI 51,7-85,9%) bzw. 73,7% (95% CI 56,1-88,7%) die höchsten DCR.
• Es folgte die Bevacizumab-Kohorte mit einer DCR von 55,7 % (95 % CI 37,4-73,6 %).
• Die meisten objektiven Reaktionen wurden in der VEX-Kohorte beobachtet (ORR: 18,5%; 95% CI 5,6-34,1%), gefolgt von Cisplatin (ORR 14,5%; 95% CI 3,3-29,0%).
• Bemerkenswert für die Autoren ist, dass das PFS in der VEX-Kohorte mit 6,6 Monaten (95% KI 4,0-5,9) am längsten war, gefolgt von 4,0 Monaten (95% KI 2,4-10,4) in der Bevacizumab-Kohorte.
• Das PFS der Patienten, die das Cisplatin-Schema erhielten, war mit nur 3,5 Monaten (95 % KI 2,2-5,3) relativ kurz.
• Auch das OS war in der Cisplatin-Kohorte kürzer als in der VEX- und Bevacizumab-Kohorte.
• In der TNBC-Subgruppe hatten wiederum die Patienten der VEX-Kohorte die höchste DCR (74,1%, 95% CI 47,9-95,4%) und das längste PFS (9,8 Monate, 95% CI 3,8-21,9).

Die Autoren haben insgesamt mehr als 63 Millionen Zellen gewonnen und CD45+ Immunzellen in 32 Clustern gruppiert.

• Das systemische Immunprofil der Patienten veränderte sich im Verlauf von 2 Zyklen PD-1-Blockade dramatisch.
• Allerdings unterschied sich nur die Veränderung von Cluster 30 zwischen Respondern und Non-Respondern.
• Dabei handelt es sich um eine Gruppe intermediärer Monozyten mit hoher CD38-Expression, die bei Respondern abnahm, bei Non-Respondern jedoch signifikant zunahm.
• Die CD38-NAD+-Achse reguliert die Funktion von PD1+-restruierten T-Zellen. Die Gesamt-CD38-Expression in Monozyten wurde durch die Behandlung mit DDP und BEV im Vergleich zum Ausgangswert signifikant erhöht, jedoch nicht in den VEX-Gruppen.
• DDP erhöhte die Expression von CD38 auf NK-Zellen signifikant, während die Behandlung mit BEV oder VEX keinen Einfluss hatte.

Fazit

Diese Daten deuten laut den Studienautoren auf eine vielversprechende klinische Wirksamkeit hin und zeigen, dass die metronomische VEX-Chemotherapie und die PD-1-Blockade zusammenwirken.