Poster Spotlight Session 8: Antibody Drug Conjugates: Where are We Headed?

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(PS08-01) Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in Breast Cancer: Real World Analysis of Outcomes
(PS08-02) Efficacy of Sacituzumab-Govitecan (SG) post Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) and vice versa for HER2low advanced or metastatic breast cancer (MBC): a French multicentre retrospective study.
(PS08-03) Sequencing Antibody-Drug Conjugate after Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Breast Cancer (A3 study): Multi-Institution Experience and Biomarker Analysis
(PS08-04) Multicenter retrospective cohort study of the sequential use of the antibody-drug conjugates (ADCs) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) and sacituzumab govitecan (SG) in patients with HER2-low metastatic breast cancer (MBC)
(PS08-06) A Phase Ib/II Study to Assess the Safety and Efficacy of PM8002 (Anti-PD-L1 x VEGF-A Bispecific Antibody) in Combination with Nab-Paclitaxel for First Line Treatment of Locally Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer
(PS08-07) BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer and other Solid Tumor: Results from a phase 1 study.
(PS08-08) Updated efficacy and safety of SKB264 (MK-2870) for previously treated metastatic triple negative breast cancer (mTNBC) in Phase 2 study
(PS08-09) Impact of HER2 expression dynamics on the real-world activity of trastuzumab deruxtecan for metastatic breast cancer (RELIEVE)

Presenting/Contact Author: Akshara Singareeka Raghavendra, MD, MS – The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Antibody-Drug Conjugatoes (ADCs) in Breast Cancer: Real World Analysis of Outcomes

Ergebnisse unterstreichen signifikante Unterschiede in den Überlebensergebnissen zwischen verschiedenen ADC-Therapien

Die vorliegende Analyse umfasste laut den Studienautoren insgesamt 469 Brustkrebspatientinnen, die Verteilung der klinischen Charakteristika ist in Tabelle 1 im Originalabstract zusammengefasst. Das mediane Alter zu Beginn der ADC-Therapie betrug 50 Jahre (Bereich: 20-85 Jahre).

Von den Patientinnen erhielten 263 (56%) SC als erste ADC-Behandlung, während 44% T-DXd erhielten.
Zusätzlich erhielten 29 Patienten beide ADCs während der Metastasenbehandlung.
Die mediane Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 7,9 Monate (Spanne: 0,1 - 39,1).
Von der gesamten Patientenpopulation starben 29%, während 71% zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung noch am Leben waren.
Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten betrug 21,6 Monate. Das mediane Überleben der Patienten, die SC oder T-DXd als erste ADC-Behandlung erhalten hatten, betrug 14 bzw. 37,1 Monate.
Bei Patienten, die sowohl mit SC als auch mit T-DXd behandelt wurden, betrug das mediane OS 26,1 Monate.
Das mediane PFS aller Patienten betrug 6,0 Monate. Patienten, die zuerst mit SC behandelt wurden, hatten ein medianes PFS von 4,7 Monaten, während Patienten, die mit T-DXd behandelt wurden, ein medianes PFS von 9,0 Monaten hatten. Bei Patienten, die beide Therapien erhielten, betrug das mediane PFS 4,9 Monate für T-DXd nach SC und 5,0 Monate für SC nach T-DXd.
Die mediane TTF für alle Patienten betrug 6,1 Monate. Bei Patienten, die zunächst mit SC behandelt wurden, lag die mediane TTF bei 4,7 Monaten, während sie bei den mit T-DXd behandelten Patienten 9,0 Monate betrug. Bei den Patienten, die nach der SC-Behandlung T-DXd erhielten, betrug die TTF 4,9 Monate und die SC-Behandlung nach T-DXd 5,0 Monate.
Ein Ansprechen nach klinischer Beurteilung wurde bei 180 (74 %) Patienten, die nur mit SC behandelt wurden, festgestellt, bei 80 (41%) nur mit T-DXd, bei 9 (100%) mit SC als 2.-Linien ADC und bei 20 (100%) mit T-DXd als 2.-Linien ADC.
Darüber hinaus untersuchte die Analyse den Zusammenhang von OS, PFS und TTF mit verschiedenen Parametern von Interesse, darunter Alter, Geschlecht, Rasse, Anzahl der vorherigen Behandlungslinien, Art der Behandlung, Hormonrezeptorstatus, HER2-Status, Ki67 und bestes Ansprechen auf ADC.
Es wurden einige bemerkenswerte Assoziationen beobachtet, wie z.B. dass der ER-positive Status mit einem geringfügig längeren OS im Vergleich zum ER-negativen Status assoziiert war (Median 24,7 vs. 16,4 Monate; p=0,06), und dass der HER2-positive Status mit einem längeren PFS im Vergleich zum HER2-negativen Status assoziiert war (Median 14,2 vs. 5,4 Monate; p< 0,001).
Diese Assoziationen sollten jedoch mit Vorsicht interpretiert werden, da sie aus einer univariaten Analyse stammen.

Fazit

Insgesamt unterstreichen diese Ergebnisse laut den Studienautoren die signifikanten Unterschiede in den Überlebensergebnissen zwischen verschiedenen ADC-Therapien bei Brustkrebspatientinnen, die wahrscheinlich auf unterschiedliche Patientencharakteristika zurückzuführen sind.

Presenting/Contact Author: François Poumeaud, MD – Department of medical oncology, Oncopole Claudius Régaud IUCT-O

Efficacy of Sacituzumab-Govitecan (SG) post Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) and vice versa for HER2low advanced or metastatic breast cancer (MBC): a French multicentre retrospective study.

Anschließende Gabe von ADCs scheint mit verkürztem PFS in beiden HR+/HR- Untergruppen assoziiert zu sein

Auf der Grundlage der Studien ASCENT, TROPICS-02 und DESTINY-Breast04 wurden SG und T-DXd kürzlich für HER2-arme MBC zugelassen. Da die Wirkstoffe von SG und T-DXd der gleichen zytotoxischen Klasse angehören (Topoisomerase-1-Inhibitor), besteht laut den Studienautoren das Risiko einer Kreuzresistenz. Es gibt jedoch keine Daten über die Wirksamkeit der beiden Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs), und die beste Therapiesequenz wurde noch nicht untersucht.

Studiendesign

Die Autoren führten eine retrospektive Studie in 19 französischen Krebszentren durch. Alle Patientinnen mit HR+ oder HR- und HER2-negativem MBC, die mit SG gefolgt von T-DXd (oder umgekehrt) oder nicht behandelt wurden, wurden eingeschlossen.
Die HR-Expression wurde anhand der letzten verfügbaren Tumorprobe definiert. Das primäre Ziel der Studie war die Bestimmung des progressionsfreien Überlebens (PFS) in der Gesamtpopulation mit der zweiten ADC (ADC2). Zu den sekundären Zielen gehörten das progressionsfreie Intervall (PFI) und das Gesamtüberleben (OS) des ersten ADC (ADC1) in der Gesamtpopulation sowie Subgruppenanalysen nach HR-Status.

Studienergebnisse

Die individuellen Daten von 126 teilnahmeberechtigten Frauen wurden von 19 teilnehmenden Zentren gesammelt. Das Durchschnittsalter betrug 54,5 Jahre (Spanne: 30-80 Jahre).
N=110 (87,3%) der Patientinnen hatten ein invasives Karzinom unspezifischen Typs, N=12 (9,5%) ein invasives lobuläres Karzinom und 4 (3,2%) einen anderen histologischen Subtyp.
N=87 (69%) und 39 (31%) hatten HR+/HER2low oder HR-/HER2low MBC. N=16 Patientinnen hatten Keimbahnmutationen (BRCA1 N=7; BRCA2 N=6; andere Gene im HBOC-Panel N=3).
ADC1 wurde im Median als dritte (Spanne: 1-10) und ADC2 als fünfte (Spanne: 2-12) Chemotherapie-Linie verabreicht.
Eine große Mehrheit (N=94, 74,6%) der Patienten erhielt SG als ADC1 (N=82 mit HR- und N=12 mit HR+ MBC), während N=32 (25,4%) T-DXd als ADC1 erhielten (N=27 mit HR+ und N=5 mit HR- MBC).
53,2% (N=67) erhielten ADC1 direkt gefolgt von ADC2, während 46,8% (N=59) ADC2 nach 1 (N=40) oder 2 (N=12) oder ≥ 3 (N=6) anderen Chemotherapielinien erhielten.
N=19 (15,07%) bzw. N=26 (20,63%) hatten zum Zeitpunkt des Beginns von ADC1 bzw. ADC2 eine meningeale und/oder zerebrale Metastase.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Monaten wurde ADC2 bei 63 Patienten abgesetzt, davon 51 (82,3%) wegen Krankheitsprogression und 4 (6,5%) wegen Toxizität durch T-DXd.
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass 50% der Patienten (N=63) zum Zeitpunkt dieser ersten Analyse noch mit ADC2 behandelt wurden.

Das beobachtete mediane PFS für ADC2 und der mediane PFI für ADC1 sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Das mediane OS wurde unabhängig von der Untergruppe der Patienten nicht erreicht.

Fazit

Gemäss Wissen der Autoren handelt es sich bei dieser Studie um die größte Kohorte, in der die Wirksamkeit der konsekutiven Gabe von ADCs beim HER2-armen MBC untersucht wurde. Bei diesen stark vorbehandelten Patienten scheint laut den Studienautoren die anschließende Gabe von ADCs mit einem verkürzten PFS in beiden HR+/HR- Untergruppen verbunden zu sein, unabhängig von der Reihenfolge der Gabe. Die Daten werden für das Treffen aktualisiert und ergänzt. Außerdem wird die Anzahl der in Frage kommenden Patienten erhöht.

Tabelle 1: Mediane TPP und PFS2 in der Gesamtpopulation und den HR-Untergruppen

Presenting/Contact Author: Rachel Occhiogrosso Abelman, MD – Mass General Cancer Center/Dana-Farber Cancer Institute

Sequencing Antibody-Drug Conjugate after Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Breast Cancer (A3 study): Multi-Institution Experience and Biomarker Analysis

Durch Tumorsequenzierung Resistenzkandidaten identifiziert, die eine optimale Sequenzierung für Patienten mit MBC ermöglichen

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) verbessern laut den Studienautoren die Überlebenschancen von Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs (Mammakarzinom) und bieten das Potenzial für eine zielgerichtete, hochwirksame Therapie. Viele Patienten sind heute Kandidaten für mehrere ADCs, aber die optimalen Sequenzierungsstrategien sind unbekannt. Die Autoren haben bereits über die Erfahrungen eines einzelnen Zentrums mit Patienten berichtet, die mehrere ADCs bei MBC erhalten haben (Abelman, ASCO 2023). Hier berichten sie über ein Update für mehrere Einrichtungen mit Biomarker-Analyse.

Studiendesign

Eingeschlossen wurden alle Patienten, die an drei akademischen medizinischen Zentren behandelt wurden und mehrere ADCs für MBC erhielten. Eingeschlossen wurden Patienten mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem (HR+/HER2-) oder triple-negativem Brustkrebs (TNBC); Patienten mit HER2+ metastasiertem Brustkrebs wurden ausgeschlossen. Klinische Informationen wurden aus den Krankenakten gewonnen.

Das Kriterium "Kreuzresistenz" zum zweiten ADC war definiert als Patientin mit progressiver Erkrankung bei der ersten Restaging-Beurteilung oder Progression innerhalb von 60 Tagen nach Behandlungsbeginn. Jedes weitere ADC nach dem ersten wurde mit dem vorherigen ADC auf das Vorhandensein eines identischen "Antikörperziels" und einer identischen "Nutzlast" verglichen.

Studienergebnisse

Es wurden 68 Patientinnen und Patienten identifiziert, die zwischen August 2014 und Juni 2023 zwei oder mehr ADCs für metastasierten HR+/HER2- Brustkrebs oder TNBC erhalten hatten.
30 Patientinnen (44,1%) hatten HR+/HER2- und 38 Patientinnen (55,9%) hatten TNBC; 50 Patientinnen (73,5%) hatten eine HER2-arme Erkrankung.
Das mediane Alter zum Zeitpunkt der zweiten ADC betrug 59,6 Jahre (Spanne 29,9-88,6 Jahre).
Im Median hatten die Patientinnen vor der zweiten ADC 4 Therapielinien im metastasierten Stadium erhalten.
Zum Zeitpunkt des ersten Restagings lag in 38/64 auswertbaren Fällen (59,4%) eine Kreuzresistenz vor.
War das Antikörper-Target des zweiten ADC das gleiche wie das des ersten, lag eine Kreuzresistenz in 11/14 Fällen (78,5%) vor, verglichen mit 26/49 Fällen (53,1%), wenn das zweite ADC ein anderes tumorassoziiertes Antigen angriff.
Relativ ähnliche Muster der Kreuzresistenz wurden unabhängig davon beobachtet, ob das spätere ADC die gleiche Nutzlast wie das vorherige (6/10 Fälle, 60%) oder eine andere Nutzlast (22/42, 52,4%) enthielt.
Sequenzierungsinformationen lagen für 20 Patienten vor, die mehrere ADCs erhalten hatten, wobei 15 einzelne Sequenzierungen zum Zeitpunkt der Resistenz gegen ADC1, vor Beginn von ADC2 oder nach ADC2 bei Vorliegen einer Kreuzresistenz durchgeführt wurden.
Bei einer Untergruppe von Patienten wurden Varianten in Topoisomerase-I-assoziierten Genen (TOP1, TOP2A, TOP3A, TOP3B) identifiziert, die eine Kreuzresistenz gegenüber dem zweiten ADC mit Topoisomerase-I-Inhibitor-Nutzlast vermitteln.

Fazit

In dieser institutionsübergreifenden Studie scheint laut den Studienautoren die Kreuzresistenz gegenüber dem zweiten ADC bei einigen Patienten durch das Antikörper-Target und bei anderen durch die Nutzlast bedingt zu sein, was die Heterogenität der Mechanismen im Zusammenhang mit der ADC-Resistenz verdeutlicht. Durch Tumorsequenzierung konnten Resistenzkandidaten identifiziert werden, die eine optimale Sequenzierung für Patienten mit MBC ermöglichen.

Presenting/Contact Author: Laura Huppert, MD – University of California, San Francisco

Multicenter retrospective cohort study of the sequential use of the antibody-drug conjugates (ADCs) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) and sacituzumab govitecan (SG) in patients with HER2-low metastatic breast cancer (MBC)

Bisher größte multizentrische Serie von Patienten, die mit sequenziellen ADCs bei HR+/HER2-low oder HR-/HER2-low behandelt wurden

T-DXd ist von der FDA für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) oder HR- HER2-armem (IHC 1+ oder 2+, ISH-) MBC und SG für Patientinnen mit HR+/HER2- und triple-negativem MBC zugelassen. Mehrere offene Fragen beeinflussen laut den Studienautoren jedoch den Einsatz dieser Medikamente in der Klinik:

Wie ist die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Substanzen in realen Populationen mit unterschiedlichen Patientencharakteristika, die in den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien nicht gut repräsentiert waren, und
wie wirkt sich eine sequentielle Behandlung mit ADCs auf die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Substanzen aus?

Studiendesign.

In dieser multizentrischen, retrospektiven Kohortenstudie wurden Patientinnen mit HR+/HER2-low und HR-/HER2-low MBC identifiziert, die zwischen 2020 und 2023 an 5 akademischen Zentren sowohl mit T-DXd als auch mit SG-Monotherapie (in beliebiger Reihenfolge, mit oder ohne interventionelle Therapien) behandelt wurden.
Die Patienten wurden nach der Standardtherapie oder im Rahmen einer klinischen Studie mit ADC-Monotherapie behandelt.
Die Autoren beschreiben die demographischen und klinischen Charakteristika der Patienten, die Behandlungshistorie, die wichtigsten Sicherheitsparameter sowie Ansprech- und Überlebensdaten nach HR+ Status und ADC-Sequenz.

Baseline

In die Analyse wurden 60 Patienten mit MBC eingeschlossen, die sequentiell mit T-DXd und SG behandelt wurden, darunter 45 Patienten mit HR+/HER2-low MBC (75,0%) und 15 Patienten mit HR-/HER2-low MBC (25,0%).
Die meisten Patienten waren weiblich (n=59; 98,3%), nicht-hispanisch (n=49, 81,7%) und weiß (n=43, 71,7%). Das Durchschnittsalter zu Beginn der Behandlung mit ADC #1 betrug 56,6 Jahre (Spanne 23-82).
Vor der Behandlung mit ADC #1 hatten die meisten Patientinnen eine viszerale Erkrankung (n=45, 75,0%) und 16 (26,7%) hatten Metastasen im Zentralnervensystem.
Bei den Patientinnen mit HR+/HER2-negativem MBC betrug die mediane Zeit von der Diagnose des MBC bis zur Behandlung mit ADC #1 49,0 Monate, mit im Median 4 vorangegangenen Therapielinien im metastasierten Stadium (2 endokrine, 2 Chemotherapie).
Etwa die Hälfte der HR+ Patientinnen erhielt vor der SG eine T-DXd Behandlung (n=22, 48,9%; median 3,0 vorherige Therapielinien für MBC, Spanne 1-9), während die andere Hälfte vor der T-DXd Behandlung eine SG erhielt (n=23, 51,1%; median 4,5 vorherige Therapielinien für MBC, Spanne 1-10).
44% (n=20) erhielten eine Zwischentherapie zwischen den ADCs.

Behandlungsergebnisse

Für die HR+ Patienten, die T-DXd vor SG erhalten hatten, wurden folgende Ansprech- und Überlebensdaten für T-DXd und SG ermittelt:
Gesamtansprechrate (ORR) [54,5% bzw. 21,1%], Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) [4,3 Monate bzw. 1,6 Monate] und reales Gesamtüberleben (rwOS) [19,8 Monate bzw. 4,9 Monate].
Für HR+ Patienten, die vor der Behandlung mit T-DXd mit SG behandelt wurden, waren die Ansprech- und Überlebensdaten für SG und T-DXd wie folgt:
ORR [78,3% vs. 42,9%], TTNT [8,6 Monate vs. 2,8 Monate] und rwOS [22,3 Monate vs. 7,3 Monate].
Bei Patientinnen mit HR/HER2-negativem MBC betrug die mediane Zeit von der Diagnose des MBC bis zur Behandlung mit ADC #1 8,2 Monate mit im Median 2 vorausgegangenen Therapielinien im metastasierten Stadium (2 Chemotherapien);
66,7% (n=10) erhielten eine vorausgegangene Immuntherapie. Die meisten HR-Patienten erhielten eine SG vor der T-DXD (n=14, 93,3%) und 40,0% (n=6) erhielten eine Zwischentherapie zwischen den ADCs.
Für die HR-Patienten, die SG vor T-DXd erhielten, waren die Ansprech- und Überlebensdaten für SG und T-DXd wie folgt:
ORR [64,3% vs. 38,5%], TTNT [6,2 Monate vs. 2,7 Monate, und rwOS [15,7 Monate vs. 6,5 Monate].

Verträglichkeit

Bezüglich der wichtigsten Sicherheitsparameter während der Behandlung mit T-DXd war bei 13,3% der Patienten (8/60) eine Dosisreduktion erforderlich.
Bei 16,7% (10/60) wurde eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis jeglichen Grades diagnostiziert, darunter 3 Patienten mit ILD Grad 3-4 (5,0%) und 3 Patienten mit ILD Grad 5 (5,0%).
Während der Behandlung mit SG war bei 40,0% der Patienten (24/60) eine Dosisreduktion erforderlich.
83,3% (50/60) erhielten Wachstumsfaktorunterstützung (24 P. Primärprophylaxe; 26 P. Sekundärprophylaxe);
bei 9 P. (15%) musste die Behandlung wegen Neutropenie verschoben werden.

Fazit

Diese Studie stellt laut den Studienautoren die bisher größte multizentrische Serie von Patienten dar, die mit sequenziellen ADCs bei HR+/HER2-low oder HR-/HER2-low behandelt wurden. Die ORR war für ADC #1 höher und die TTNT länger als für ADC #2 in allen Subgruppen, unabhängig vom HR+ Status und der Reihenfolge der ADCs. Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse werden weitere ~30 Patienten berichtet werden. Zukünftige prospektive Studien sind geplant, um die Wirksamkeit und Sicherheit des sequentiellen Einsatzes von ADCs weiter zu klären und Biomarker für Ansprechen und Resistenz zu identifizieren.

Presenting/Contact Author: Jian Zhang, MD – Fudan University Shanghai Cancer Center

A Phase Ib/II Study to Assess the Safety and Efficacy of PM8002 (Anti-PD-L1 x VEGF-A Bispecific Antibody) in Combination with Nab-Paclitaxel for First Line Treatment of Locally Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer

PM8002 und nab-Paclitaxel führte in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit TNBC zu einem schnellen, tiefen und anhaltenden Ansprechen

PD-L1 und VEGF spielen laut den Studienautoren eine wichtige Rolle bei der Umgehung des Immunsystems und der Tumorangiogenese, die das Krebswachstum und die Metastasierung fördern. PM8002 ist ein bispezifischer Antikörper gegen PD-L1 und VEGF-A, der in der Krebstherapie eingesetzt wird. Die Autoren präsentieren die Ergebnisse einer Phase-Ib/II-Studie mit PM8002 in Kombination mit nab-Paclitaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Brustkrebs (TNBC).

Studiendesign

42 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC (ohne vorherige systemische Therapie) wurden in diese Phase-Ib/II-Studie aufgenommen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von PM8002 in Kombination mit nab-Paclitaxel zu untersuchen.
Die ersten 6 Patienten wurden in die Phase-Ib-Studie aufgenommen, deren primärer Endpunkt die Sicherheit war.
Die restlichen Patienten wurden in die Phase-II-Studie aufgenommen, deren primärer Endpunkt die objektive Ansprechrate (ORR) war.
Jeder Behandlungszyklus dauerte 28 Tage. Alle Patienten erhielten PM8002 in einer Dosierung von 20 mg/kg (Q2W) und nab-Paclitaxel in einer Dosierung von 100 mg/m² am ersten, achten und fünfzehnten Tag jedes Zyklus, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein Fortschreiten der Erkrankung beobachtet wurde.
Das Ansprechen des Tumors wurde alle 8 Wochen gemäß RECIST 1.1 beurteilt. Die Sicherheit wurde nach CTCAE 5.0 beurteilt.
Die Dosis von nab-Paclitaxel wurde in Abhängigkeit von der Toxizität reduziert, während die Dosis von PM8002 in Abhängigkeit vom Körpergewicht konstant gehalten wurde.
Die PD-L1-Expression in den Tumoren wurde untersucht und eine Subgruppenanalyse der ORR-Daten, stratifiziert nach PD-L1-Expression, durchgeführt.

Studienergebnisse

Es wurden 42 Patienten behandelt und mindestens einmal auf die Wirksamkeit der Behandlung untersucht. Die mediane Behandlungsdauer betrug 4,6 Monate (Minimum, Maximum: 2,0, 7,6).
Die beste Gesamtansprechrate (ORR) betrug 76,2% (32/42), darunter 1 komplettes Ansprechen (CR) und 31 partielle Ansprechen (PR), wobei 29 objektive Ansprechen bei der Erstuntersuchung der Patienten auftraten.
Die bestätigte ORR betrug 57,2% (24/42) und die Gesamtkrankheitskontrollrate (DCR) 95,2% (40/42).
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen (TTR) betrug 1,9 Monate (95% CI: 1,8~2,0) und die mediane beste prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die Zielläsionen betrug -47,2% (Q1, Q3: -56,9%, -33,5%).
Bei 13 Patienten mit einem kombinierten positiven PD-L1-Score (CPS) < 1 lagen die beste ORR und DCR bei 69,2% (9/13) bzw. 100,0% (13/13).
Bei 25 Patienten mit PD-L1 CPS ≥1 lagen die beste ORR und DCR bei 80,0% (20/25) bzw. 96,0% (24/25).
Bei 9 Patienten mit PD-L1 CPS ≥10 betrug die beste ORR und DCR jeweils 100,0% (9/9).
Zum Zeitpunkt der Datenanalyse befanden sich noch 38 Patienten mit einem medianen progressionsfreien Überleben (mPFS) von 7,4 Monaten (95% KI: 7,4~NA) in Behandlung; 38 Patienten wurden wegen fehlender Krankheitsprogression oder Tod zensiert.

Verträglichkeit

Die Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TRAEs) betrug 95,2%, davon 26,2% vom Grad 3 oder 4; TRAEs vom Grad 5 wurden nicht beobachtet.
Die Inzidenz von arzneimittelbedingten TRAEs im Zusammenhang mit PM8002 betrug 92,9%, davon 23,8% Grad 3 oder 4.
Die Inzidenz von arzneimittelbedingten TRAEs im Zusammenhang mit nab-Paclitaxel betrug 95,2%, davon 26,2% Grad 3 oder 4.
1 Patient (2,4%) reduzierte die Dosis von nab-Paclitaxel aufgrund von Diarrhö. 1 Patient (2,4%) brach die Behandlung mit PM8002 und nab-Paclitaxel aufgrund von Durchfall ab.
Die häufigsten TRAEs im Zusammenhang mit PM8002 und nab-Paclitaxel waren Neutropenie (69,0%), Leukozytopenie (59,5%), Anämie (52,4%) und Proteinurie (26,2%).
Die Inzidenz immunbedingter unerwünschter Ereignisse (irAEs) betrug 11,9% und umfasste Hyperthyreose, Hypothyreose und Hautausschlag. Es wurden keine irAEs ≥ Grad 3 beobachtet.
Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der VEGF-Therapie wurden ebenfalls analysiert, darunter Hypertonie (19,0%) (4,8% Grad 1, 11,9% Grad 2 und 2,4% Grad 3) und Proteinurie (26,2%) (9,5% Grad 1 und 16,7% Grad 2).

Fazit

Die Kombination von PM8002 und nab-Paclitaxel führte laut den Studienautoren in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit TNBC zu einem schnellen, tiefen und anhaltenden Ansprechen des Tumors. PM8002 erhöhte nicht die für nab-Paclitaxel typische Toxizität. Die Phase-II-Studie ist noch nicht abgeschlossen und soll in der Spätphase der klinischen Entwicklung bei soliden Tumoren fortgesetzt werden.

Presenting/Contact Author: Jiong Wu – Department of Breast Surgery, Key Laboratory of Breast Cancer in Shanghai,

BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer and other Solid Tumor: Results from a phase 1 study.

BL-B01D1 zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit bei metastasiertem/lokal fortgeschrittenem Brustkrebs nach Versagen der Standardtherapie

BL-B01D1 ist laut den Studienautoren ein neuartiges Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem bispezifischen EGFRxHER3-Antikörper besteht, der über einen spaltbaren Linker an einen neuartigen TOP-I-Inhibitor gekoppelt ist. Sie präsentieren Daten zur Sicherheit/Wirksamkeit von BL-B01D1 aus einer Phase I Studie bei Brustkrebs.

Studiendesign (NCT05470348)

An der Studie nahmen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (BC) und anderen soliden Tumoren teil.
BL-B01D1 wurde intravenös in einer Dosierung von 2,5 mg/kg an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen (D1D8Q3W) oder 5,0 mg/kg an Tag 1 alle 3 Wochen (D1Q3W) im Rahmen einer Dosiseskalation (D-ESC, i3+3) verabreicht, die auf den während der First-in-Human-Studie mit soliden Tumoren gewonnenen Informationen basierte.
Eine Untergruppe von Patienten wird in die Dosis-Eskalationsphase (D-EXP) eingeschlossen.

Baseline

Bis zum 26. Juni 2023 wurden 42 Patienten rekrutiert, die mindestens eine Dosis (D-ESC, n=8; D-EXP, n=34) von BL-B01D1 erhielten.
Nur eine DLT in Form einer febrilen Neutropenie wurde bei 5,0 mg/kg D1 Q3W beobachtet, die maximal tolerierbare Dosis (MTD) wurde nicht erreicht.
Die D-EXP wurde mit 2,5 mg/kg D1D8 Q3W durchgeführt.
In die Studie wurden 41 Patienten mit BC und 1 Patient mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) eingeschlossen.

Verträglichkeit

Die häufigsten TRAEs (>10%, alle Grade / ≥ G3) waren Leukopenie (67%/24%), Neutropenie (55%/33%), Anämie (55%/26%), Thrombozytopenie (60%/24%), Übelkeit (38%/0%), Erbrechen (38%/0%), Stomatitis (31%/2%), Asthenie (29%/0%), Hypokaliämie (21%/5%), erhöhte Aspartataminotransferase (19%/0), Alaninaminotransferase erhöht (19%/0%), verminderter Appetit (19%/0%), Hypertriglyceridämie (19%/0%), Hyperglykämie (19%/0%), Hyperglykämie (17%/0%), Gewichtsverlust (14%/0%), Diarrhoe (12%/0%), Epistaxis (12%/0%), Hypercholesterinämie (12%/0%).
Eine ILD wurde nicht beobachtet.

Studienergebnisse

Vierundzwanzig Patienten waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (mindestens 1 Tumorbeurteilung). Aktualisierte Informationen werden auf dem Treffen präsentiert.

Fazit

BL-B01D1 zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit bei metastasiertem/lokal fortgeschrittenem Brustkrebs nach Versagen der Standardtherapie, insbesondere bei Patientinnen mit TNBC. Das Sicherheitsprofil zeigte eine angemessene Sicherheit und Verträglichkeit.

Presenting/Contact Author: Yongmei Yin, MD – Department of Medical Oncology, Jiangsu Province Hospital

Updated efficacy and safety of SKB264 (MK-2870) for previously treated metastatic triple negative breast cancer (mTNBC) in Phase 2 study

Patienten mit stark vorbehandeltem mTNBC können ein dauerhaftes Ansprechen und einen Trend zu einem langfristigen Überlebensvorteil durch die Behandlung mit SKB264 erreichen

Patienten mit mTNBC haben laut den Studienautoren nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten und eine schlechte Prognose. Das geschätzte mediane Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit mTNBC beträgt 12 bis 18 Monate (Monate) nach der Diagnose. SKB264, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem anti-TROP2-Antikörper besteht, der über einen neuartigen Linker an ein zytotoxisches Belotecan-Derivat gekoppelt ist, zeigte eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität und ein akzeptables Sicherheitsprofil bei Patienten mit mTNBC (Yin, Y. et al. SABCS 2022). Hier berichten die Autoren über aktualisierte Daten einer Phase 2 Erweiterungskohorte für Patienten mit mTNBC (NCT04152499).

Studiendesign

Patienten mit vorbehandeltem mTNBC erhielten nicht-randomisiert SKB264 in einer Dosierung von 4 mg/kg Q2W oder 5 mg/kg Q2W bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.
Die Tumorbeurteilung erfolgte alle 8 Wochen durch den Prüfarzt gemäß RECIST v1.1. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR).

Studienergebnisse

Am Stichtag (05.05.2023) waren 59 Patienten eingeschlossen (23 mit 4 mg/kg, 36 mit 5 mg/kg), von denen 88% (52 Patienten) ≥3 vorangegangene Therapielinien gegen die metastasierte Erkrankung erhalten hatten.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 22,8 Monate (Monate; 95% CI, 21,3-25,2).
Die ORR betrug 42,4% (25/59, 22 bestätigt und 3 unbestätigt) und die Krankheitskontrollrate (DCR) 76,3% (45/59).
Die mediane Ansprechdauer (DoR) betrug 11,5 Monate (Bereich 3,7 bis 22,1+ Monate).
Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug 5,7 Monate (95% Cl: 3,8, 9,1).
Das mediane OS (mOS) betrug 16,8 Monate (95% KI: 12,7, NE), die 12- und 24-Monats-OS-Raten lagen bei 65,0% bzw. 39,5%.
In der Untergruppe der Patienten mit hoher TROP2-Expression (H-Score>200, N=32) betrug die ORR 53,1% (darunter 3 komplette Ansprechen), die mDoR 11,1 Monate (Bereich 3,7 bis 22,1+), das mPFS 5,8 Monate (95% KI: 3,7, 13,3), das mOS wurde nicht erreicht (95% KI: 9,7, NE), während die 12- und 24-Monats-OS-Raten 65,3% bzw. 57,3% betrugen.

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) mit einem Schweregrad ≥ 3 wurden bei 57,6% (34/59) der Patienten berichtet.
Die häufigsten TRAEs ≥ Grad 3 (≥ 10 %) waren eine verminderte Neutrophilenzahl (25,4 %), eine verminderte Leukozytenzahl (23,7 %), Anämie (22,0 %) und eine verminderte Thrombozytenzahl (16,9 %).
TRAEs, die zu einer Dosisreduktion oder einer Dosisverzögerung führten, traten bei 13,6% (8/59) bzw. 47,5% (28/59) der Patienten auf.
Drei Patienten brachen die Behandlung aufgrund von TRAEs (verminderte Thrombozytenzahl, trockenes Auge, anaphylaktischer Schock) ab.
Es wurden keine Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), Neuropathie oder Diarrhöe ≥3 beobachtet.
Schwere TRAEs wurden bei 28,8% (17/59) der Patienten berichtet, Todesfälle im Zusammenhang mit TRAEs traten nicht auf.

Fazit

Die aktualisierten Daten zeigen laut den Studienautoren weiterhin, dass Patienten mit stark vorbehandeltem mTNBC ein dauerhaftes Ansprechen und einen Trend zu einem langfristigen Überlebensvorteil durch die Behandlung mit SKB264 erreichen können, und dies bei einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Eine höhere Ansprechrate wurde bei mTNBC-Patienten mit hoher TROP2-Expression beobachtet. Eine Phase-3-Studie zu SKB264 im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes bei 3L+ mTNBC (NCT05347134) und eine Phase-2-Studie zur Untersuchung von SKB264 als Monotherapie oder in Kombination mit einem Anti-PD-L1-Antikörper in der Erstlinienbehandlung (NCT05445908) laufen derzeit in China.

Presenting/Contact Author: Paolo Tarantino, MD – Breast Oncology Program, Dana-Farber Cancer Institute; Harvard Medical School

Impact of HER2 expression dynamics on the real-world activity of trastuzumab deruxtecan for metastatic breast cancer (RELIEVE)

T-DXd in der Praxis mit vielversprechender Aktivität bei vorbehandelten Patientinnen mit MBC

Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) ist laut den Studienautoren eine Standardbehandlung für Patientinnen mit HER2-positivem (HER2+) und HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs (MBC). Es hat sich gezeigt, dass eine niedrige HER2-Expression ein sehr instabiler Biomarker ist, und es gibt keine Daten über die Wirksamkeit von T-DXd bei Patientinnen, deren HER2-Status sich im Laufe der Zeit ändert. Darüber hinaus gibt es nur wenige Daten über die Wirksamkeit von Therapien, die nach dem Fortschreiten der Behandlung mit T-DXd verabreicht werden.

Studiendesign

Die Autoren analysierten die Daten von Patientinnen mit MBC, die zwischen 7/2017 und 2/2023 am Dana-Farber Cancer Institute und zwischen 3/2020 und 4/2022 am Duke Cancer Center mit T-DXd behandelt wurden.
Die Krankheit wurde als HER2+ kategorisiert, wenn sie zu irgendeinem Zeitpunkt IHC 3+ oder ISH-amplifiziert war; HER2-negative Fälle wurden als HER2-niedrig (IHC 2+/ISH- oder IHC 1+) oder HER2-0 (IHC 0) kategorisiert, basierend auf der letzten Biopsie vor T-DXd;
der HER2-Status des Primärtumors und bei der ersten Metastasendiagnose wurde ebenfalls erfasst.
Die Autoren bestimmten die Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT), das Gesamtüberleben (OS), Toxizitäten mit T-DXd, TTNT basierend auf dem dynamischen HER2-Status und TTNT mit Post-T-DXd-Therapien.
Genomische Daten lagen von 58 Patientinnen vor, die mit einem firmeneigenen NGS-Assay an archivierten Tumorproben untersucht wurden.

Baseline

Insgesamt wurden 191 Patientinnen in die Analyse eingeschlossen (126 HER2+, 44 HER2-niedrig, 21 HER2-0).
Das mittlere Alter bei Metastasendiagnose lag bei 50,9 Jahren (Spanne 21-78 Jahre), 26% hatten ein de novo MBC und 38% hatten bereits vor T-DXd Hirnmetastasen.
Der Anteil an Hormonrezeptor (HR)-positiven Tumoren basierend auf der letzten Biopsie vor der T-DXd betrug 53% bei HER2+, 68% bei HER2-niedrig und 57% bei HER2-0.
Die Patientinnen in jeder Kohorte hatten im Median 2 Chemotherapielinien vor der T-DXd erhalten (Spanne 0-9).

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,4 Monaten betrug die mediane TTNT 10,4 Monate für HER2+, 7,6 Monate für HER2-low und 3,7 Monate für HER2-0 MBC (p < 0,001).
Eine Änderung des HER2-Status zwischen Primärtumor und Prä-T-DXd-Biopsie hatte einen signifikanten Einfluss auf die Ergebnisse, wobei die kürzeste TTNT bei Patientinnen beobachtet wurde, die von HER2-niedrig zu HER2-0 wechselten (TTNT 3,0 Monate), verglichen mit 5,6 Monaten bei einem Wechsel von HER2-0 zu HER2-niedrig und 9,4 Monaten bei einem stabilen HER2-niedrigen Status (p=0,006).
Im Gegensatz dazu hatte die Änderung des HER2-Status im metastasierten Setting keinen Einfluss auf die Ergebnisse (vgl. Tabelle 1).
Unabhängig vom HR-Status (negativ vs. positiv, 7,4 vs. 10,2 Monate, p=0,25) oder der Anzahl der vorangegangenen Chemotherapien (≤2 vs. >2, 10,1 vs. 8,8 Monate, p=0,50) zeigte sich kein Unterschied in der TTNT.
Das mediane OS ist in Tabelle 1 dargestellt.
Bei der letzten Nachbeobachtung verblieben 55 Patienten unter T-DXd (28,8%), 108 Patienten progredient (56,5%).

Verträglichkeit

28 Patienten brachen die Behandlung wegen Toxizität ab (14,7%).
Insgesamt 22 Patienten (11,5%) entwickelten eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 6,2% Grad [G]1, 3,1% G2, 1,6% G3, 0,5% G4, kein G5).
Die interstitielle Lungenerkrankung trat median 8 Monate nach Beginn der Behandlung mit T-DXd auf und bildete sich in 63,6% der Fälle zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 4 Monate betrug (2 Monate bei Grad 1-Ereignissen).
5 Patienten (2,6%) entwickelten eine Kardiotoxizität.
Bei 61 Patienten (31,9%) wurde die Dosis von T-DXd reduziert, meist aufgrund von Fatigue (14,7%), Übelkeit/Erbrechen (9,9%) oder hämatologischer Toxizität (6,3%).

Behandlungsergebnisse

Bei 105 Patientinnen, die nach T-DXd behandelt wurden, betrug die TTNT 4 Monate bei HER2+, 3,1 Monate bei HER2-low und 4,3 Monate bei HER2-0 MBC (p=0,62).
Bei Patientinnen mit HER2-negativen Tumoren und hemizygoten ERBB2-Deletionen (6/58, 10,3%) betrug die TTNT mit T-DXd 4,1 Monate im Vergleich zu 7,6 Monaten ohne ERBB2-Deletion (p=0,41).

Weitere Biomarker-Daten werden auf dem Meeting präsentiert.

Fazit

T-DXd zeigte in der Praxis laut den Studienautoren eine vielversprechende Aktivität bei vorbehandelten Patientinnen mit MBC, wobei die längste TTNT bei Patientinnen mit HER2+ Erkrankung oder stabiler HER2-niedriger Erkrankung beobachtet wurde. In der Praxis ist die TTNT nach T-DXd relativ kurz, und weitere Studien sind erforderlich, um die Resistenzmechanismen und die optimale Behandlung in dieser Situation zu untersuchen.

Tabelle 1 - TTNT und OS bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die mit T-DXd und Post-T-DXd behandelt wurden, in Abhängigkeit vom HER2-Status

Die Aktivität von T-DXd unterschied sich signifikant je nach HER2-Status der Erkrankung, wobei die längste TTNT bei Patientinnen mit HER2+ Erkrankung (zu jedem Zeitpunkt) und bei Patientinnen mit stabiler HER2-niedriger Erkrankung im Laufe der Zeit beobachtet wurde. Therapien, die unmittelbar nach T-DXd verabreicht wurden, zeigten unabhängig vom HER2-Status der Erkrankung ein ähnliches Ergebnis mit einer TTNT zwischen 3,1 und 4,3 Monaten.