Poster Spotlight Session 7: Prevention

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  • (PS07-01) Exemestane and breast cancer prevention: how low can we go? Drug and biomarker tissue levels in a randomized presurgical trial on exemestane alternative dosing regimen.
  • (PS07-02) Benign breast disease and microcalcifications in percutaneous biopsies and breast cancer risk
  • (PS07-03) Randomized trials of oestrogen-alone and breast cancer incidence: a meta-analysis
  • (PS07-04) Improved uptake and adherence to prevention medication with use of baby tamoxifen in patients at high risk for breast cancer
  • (PS07-06) A novel citrullinated-ENO1 peptide-based vaccine for triple-negative breast cancer prevention
  • (PS07-07) The RXR agonist, IRX4204, delays the formation of Brca1 mutant mammary tumors via modulation of the anti-tumor immune response
  • (PS07-08) Bazedoxifene plus conjugated estrogen reduces mammary proliferation markers and improves adipocyte size, gut microbiome, and metabolic health: Findings from a preclinical model of obesity and breast cancer risk.
  • (PS07-09) Prenatal BRCA1 epimutations is a major cause of triple-negative breast cancer
Presenting/Contact Author:  Davide Serrano, MD – IEO, European Institute of Oncology IRCCS

Exemestane and breast cancer prevention: how low can we go? Drug and biomarker tissue levels in a randomized presurgical trial on exemestane alternative dosing regimen.

Exemestan 25 mg wöchentlich für die Reduktion des Brustkrebsrisikos in der Primärprävention

Exemestan ist laut den Studienautoren ein wirksames Medikament zur Senkung des Brustkrebsrisikos, das in der placebokontrollierten Phase-III-Studie MAP.3 das Brustkrebsrisiko um insgesamt 65 % senkte. Um die Akzeptanz des Medikaments in Primärpräventionsprogrammen zu verbessern, suchen die Autoren nach der minimal wirksamen Dosis. In einer dreiarmigen präoperativen Studie, die 4-6 Wochen vor einer Brustoperation bei 180 postmenopausalen Frauen mit ER-positivem Brustkrebs durchgeführt wurde, untersuchten sie die Wirksamkeit alternativer Exemestan-Dosierungen: 25 mg täglich (QD), 25 mg dreimal wöchentlich (TIW) oder 25 mg wöchentlich (QW) und zeigten, dass TIW bei adhärenten Teilnehmerinnen nicht schlechter als QD bei der Senkung des zirkulierenden Estradiols war (Serrano et al. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2023 .0089). Darüber hinaus wurde eine Abnahme der Ki67-Konzentration in allen Gruppen beobachtet, ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen.

Studiendesign

  • In dieser Studie analysierten die Autoren die Konzentrationen von Sexualsteroiden, Exemestan und seinen Hauptmetaboliten im kanzerösen Gewebe und im angrenzenden nicht-kanzerösen Brustgewebe.
  • Die Gewebeproben wurden vor der Flüssig-Flüssig-Extraktion homogenisiert. Nach der Rekonstitution wurden die Proben mittels gekoppelter Flüssigchromatographie und Tandem-Massenspektrometrie (Sciex QTRAP 6500, Nexera-System, Shimadzu) analysiert.
  • Für die Messung von Exemestan, 17-OH-Exemestan und Sexualsteroiden erhielten die Autoren Brustkrebsgewebe von 93 Probandinnen und nicht-karzinomatöses Brustgewebe von 117 Probandinnen.

Studienergebnisse

  • Die Konzentrationen von Exemestan und 17-OH-Exemestan waren nur im QD-Arm nachweisbar, während die Werte im TIW- und QW-Arm unter der unteren Nachweisgrenze (< LLD) lagen.
  • Die Mediane der Exemestan-Konzentrationen betrugen 3807 fmol/g und 17485 fmol/g und die Mediane der 17-OH-Exemestan-Konzentrationen betrugen 338 fmol/g und 1343 fmol/g im Krebs- bzw. Nicht-Krebsgewebe.
  • Interessanterweise akkumulierten der Wirkstoff und sein Metabolit im Nicht-Krebsgewebe um das 4-5-fache im Vergleich zum Krebsgewebe in der QD-Gruppe.
  • Trotz der unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen zwischen den Armen wurde Estradiol in allen Armen im Nicht-Krebsgewebe fast vollständig unterdrückt und erreichte in den QD- und TIW-Armen einen Wert < LLD, während es im QW-Arm kaum nachweisbar war.
  • Der Median im QW-Arm lag bei < LLD (< LLD, Interquartilbereich < LLD, 25,5 fmol/g) und zeigte keine Unterschiede zwischen QD und TIW bzw. QD und QW (p = 0,364 bzw. p = 0,693).
  • Während im Krebsgewebe ein Dosis-Wirkungs-Trend beobachtet wurde, war der Östradiolspiegel bei QD < LLD (< LLD, 52,2 fmol/g), bei TIW 17,1 (< LLD, 125,3) und bei QW 128 (< LLD, 224,8) (p=0,046 QD vs. TIW Arme).
  • Für Estron zeigte sich ein deutlicher Dosis-Wirkungs-Trend zwischen den Armen, während für Testosteron und Androstendion in allen Armen keine Unterschiede zwischen Krebs- und Nicht-Krebsgewebe beobachtet wurden.
  • Die Ki-67-Veränderung wurde in der vorhergehenden Arbeit analysiert; hier berichten die Autoren die Daten für diejenigen Patienten, bei denen die Gewebekonzentration des Medikaments und der Hormone gemessen wurde, wobei Ki-67 in allen Armen abnahm: Die mediane Ki-67-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug QD -8 (-10, -3), TIW -6 (-11, -2), QW -4 (-8, -1).

Fazit

Exemestan 25 mg dreimal wöchentlich hat einen vergleichbaren Effekt auf die Estradiolsuppression im Gewebe und den Ki67-Abfall wie die Standarddosis. Angesichts der Estradiolsuppression in nicht-karzinomatösem Gewebe bei der niedrigsten Exemestan-Dosis könnte QW laut den Studienautoren sogar für die Reduktion des Brustkrebsrisikos in der Primärprävention in Betracht gezogen werden. Weitere Analysen sind im Gange, um die Korrelation mit anderen Biomarkern zu untersuchen, einschließlich der Rolle des polymorphen UGT2B17-Genotyps, der Kandidaten für eine niedrigere Exemestan-Dosis identifizieren könnte.


Presenting/Contact Author:  Sarah E. Schrup, B.S. – Mayo Clinic

Benign breast disease and microcalcifications in percutaneous biopsies and breast cancer risk

Calciumkerne bei perkutan diagnostiziertem Brustkrebs nicht mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs assoziiert

Mammographische Mikroverkalkungen sind laut den Studienautoren ein Sentinel-Marker für in-situ und invasiven Brustkrebs (BC), die meisten Verkalkungen spiegeln jedoch gutartige Brusterkrankungen (BD) wider. Die gutartigen Brusterkrankungen umfassen eine Vielzahl von Läsionen, die in unterschiedlichem Ausmaß mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert sind. Während die Daten zur Häufigkeit von Kalzifikationen derzeit noch begrenzt sind, wurden in der Vergangenheit Kalzifikationen in 11 % der Biopsien von Mammakarzinomen gefunden. Einige Studien deuten darauf hin, dass Kalzifikationen bei BBD einen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko haben, aber die Häufigkeit und das Brustkrebsrisiko im Zusammenhang mit Kalzifikationen in der Ära der perkutanen Biopsie sind nicht eindeutig geklärt. Daher untersuchten die Autoren die Assoziation von Kalzifizierungen mit spezifischen BBD-Läsionen und dem BC-Risiko in einer großen zeitgenössischen BBD-Kohorte mit detaillierter pathologischer Untersuchung.

Fazit:

In dieser neueren, größeren Kohorte von perkutanen Mammographien waren laut den Studienautoren Kalziumkerne in 42,8% aller Proben vorhanden, was einen signifikanten Anstieg im Vergleich zu historischen Mammographien darstellt, insbesondere zu denjenigen, die von der chirurgischen Biopsie zur Diagnose und vor der Einführung der digitalen Vollfeldmammographie dominiert waren. In dieser Studie waren Calciumkerne bei perkutan diagnostiziertem Brustkrebs nicht mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs assoziiert.

Presenting/Contact Author:  Joanne Mortimer, MD, FACP, FASCO – City of Hope

Randomized trials of oestrogen-alone and breast cancer incidence: a meta-analysis

Alleinige Gabe von Östrogen reduziert bei postmenopausalen Frauen nach Hysterektomie die Brustkrebsinzidenz signifikant

Die Ergebnisse von Kohortenstudien, die mit der randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie der Women's Health Initiative (WHI) verglichen wurden, sind laut den Studienautoren in Bezug auf das Brustkrebsrisiko durch Östrogen allein widersprüchlich. An der randomisierten WHI-Studie nahmen 10.729 postmenopausale Frauen mit vorausgegangener Hysterektomie, einem Durchschnittsalter von 64 Jahren (33,2 % 50-59 Jahre), ohne Brustkrebs in der Vorgeschichte und mit unauffälliger Mammographie zu Studienbeginn teil. Nach 7,2 Jahren Intervention und 16,2 Jahren kumulativer Nachbeobachtung reduzierte konjugiertes equines Östrogen (CEE) allein (im Vergleich zu Placebo) die Brustkrebsinzidenz signifikant um 22 % (P = 0,005) und die Brustkrebsmortalität signifikant um 40 % (P = 0,04) (Chlebowski JAMA 2020). Kohortenstudien kamen dagegen zu gegenteiligen Ergebnissen: Die alleinige Anwendung von Östrogenen war mit einer signifikant höheren Brustkrebsinzidenz und einer signifikant höheren Brustkrebsmortalität assoziiert. Daher haben die Autoren alle verfügbaren randomisierten klinischen Studien zur alleinigen Östrogentherapie, in denen Brustkrebsergebnisse berichtet wurden, identifiziert, um eine Meta-Analyse durchzuführen, die alle randomisierten klinischen Studien zum Einfluss der alleinigen Östrogentherapie auf die Brustkrebsinzidenz untersucht.

Studienergebnisse

  • Zehn randomisierte Studien, in die die Ergebnisse der WHI-Studie eingingen, sowie die Ergebnisse von neun kleineren Studien umfassten 14.272 randomisierte Teilnehmerinnen und 591 Brustkrebsfälle.
  • Von den 9 kleineren Studien verlangten 6 eine negative Screening-Mammographie zu Studienbeginn;
  • das mittlere Eintrittsalter lag in 5 Studien zwischen 50 und 56 Jahren und in 4 Studien zwischen 62 und 71 Jahren.
  • In den 9 kleineren Studien wurde bei 1,2 % (24 von 2029) bzw. 2,2 % (33 von 1514) der Teilnehmerinnen, die auf Östrogen allein oder Placebo randomisiert wurden (open label, eine Studie), Brustkrebs diagnostiziert (RR 0,65 95% CI 0,38-1,11, p = 0,12).
  • In 5 Studien, in denen Östradiolformulierungen untersucht wurden, betrug das RR = 0,63 95% CI 0,34-1,16, P = 0,15.
  • In der WHI-Studie wurde bei 4,5% (238 von 5310) bzw. 5,5% (296 von 5429) der Frauen, die auf Östrogen allein randomisiert wurden, Brustkrebs diagnostiziert (RR 0,78 95% CI 0,65-0,93, P = 0,005).
  • Bei der Kombination kleinerer Studien mit den WHI-Ergebnissen wurde bei 3,6% (262 von 7339) bzw. 4,7% (329 von 6943) der auf Östrogen allein bzw. Placebo randomisierten Frauen Brustkrebs diagnostiziert (Gesamt-RR 0,77 95% CI 0,65-0,91, p = 0,002).
  • Die Ergebnisse einer Sensitivitätsanalyse für die kleineren Studien mittels exakter konditionaler logistischer Regression blieben im Wesentlichen unverändert (RR 0,64 95% CI 0,35-1,13).

Fazit

Die Gesamtheit der Evidenz aus randomisierten klinischen Studien unterstützt laut den Studienautoren die Schlussfolgerung, dass die alleinige Gabe von Östrogen bei postmenopausalen Frauen nach Hysterektomie die Brustkrebsinzidenz signifikant reduziert. Das konsistente Muster, das in diesen randomisierten Studien beobachtet wurde, deutet darauf hin, dass die Ergebnisse der WHI CEE-alone-Studie keine Einzelergebnisse sind oder auf Zufall beruhen.

Presenting/Contact Author:  Lauren Cornell, MD – Mayo Clinic Florida

Improved uptake and adherence to prevention medication with use of baby tamoxifen in patients at high risk for breast cancer

Akzeptanz von Baby-Tam nach Aufklärung bei geeigneten Patientinnen hoch

Frauen mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko können laut den Studienautoren von einer vorbeugenden Behandlung (PM) mit Tamoxifen (tam) profitieren. In der Vergangenheit erhielten Frauen, die dafür in Frage kamen, PM nur in geringem Umfang. Neuere Studien haben gezeigt, dass Baby-Tam (5 mg/Tag) bei Frauen mit DCIS oder intraepithelialen Läsionen mit hohem Risiko eine ähnliche Wirksamkeit wie die Standarddosis (20 mg/Tag) bei geringerem Risiko für unerwünschte Ereignisse (UE) aufweist. Ziel dieser Studie war es, die Aufnahme, Compliance und Verträglichkeit von baby tam bei Frauen mit erhöhtem Risiko für Brustkrebs und DCIS zu untersuchen.

Fazit

Die Akzeptanz von Baby-Tam nach Aufklärung ist bei geeigneten Patientinnen laut den Studienautoren hoch, insbesondere bei Patientinnen mit Hochrisiko-IEL oder DCIS. Die Adhärenz und Verträglichkeit nach 1 Jahr Nachbeobachtung ist im Vergleich zur konventionellen Tam-Dosierung verbessert.

Presenting/Contact Author:  Ricardo A. Leon Letelier, PhD – MD Anderson Cancer Center

A novel citrullinated-ENO1 peptide-based vaccine for triple-negative breast cancer prevention

Neuartiger Impfstoff auf der Basis krebsspezifischer cit-ENO1-Peptide entwickelt

In der vorliegenden Studie geht es laut den Studienautoren um die Bewertung des Nutzens eines neuartigen Impfstoffs auf der Basis von citrullinierter Enolase 1 (ENO1), der eine wirksame Reaktion gegen dreifach negativen Brustkrebs (TNBC) hervorrufen soll. Zu den Zielmolekülen für Krebsimpfstoffe gehören mutierte Proteine und Peptide sowie Proteine, die bei Krebs überexprimiert werden, aber ansonsten in ihrer Struktur ubiquitär sind. Aber auch andere Proteinveränderungen als Mutationen können eine Immunantwort auslösen.

Fazit

Die Autoren haben einen neuartigen Impfstoff auf der Basis krebsspezifischer cit-ENO1-Peptide entwickelt, der in einem präklinischen, immunkompetenten Mausmodell des TNBC eine starke Anti-Krebs-Immunantwort induziert und die Tumorinduktion und -progression signifikant verzögert. Wichtig ist, dass die krebshemmenden Effekte nicht mit entsprechenden unmodifizierten ENO1-Peptiden beobachtet wurden.

Presenting/Contact Author:  Cassandra Moyer, PhD – University of Texas MD Anderson Cancer Center

The RXR agonist, IRX4204, delays the formation of Brca1 mutant mammary tumors via modulation of the anti-tumor immune response

Neuartige Anwendung des RXR-Agonisten IRX4204 zur Verzögerung der Bildung von Brca1-defizienten Brusttumoren

Frauen mit BRCA1-Keimbahnmutationen haben laut den Studienautoren ein erhöhtes Risiko, im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken, oft schon in jungen Jahren und mit aggressiveren Tumoren. Derzeit ist die prophylaktische beidseitige Mastektomie die wirksamste Strategie, um das Brustkrebsrisiko zu senken. Dieser invasive Eingriff ist jedoch irreversibel und mit möglichen Komplikationen verbunden. Die Autoren und andere haben entdeckt, dass PARP-Inhibitoren die Bildung von Brca1-mutierten Tumoren in Mäusen verzögern und für die Prävention von Brustkrebs nützlich sein könnten. Allerdings sind die derzeit verfügbaren PARP-Inhibitoren mit mäßigen Toxizitäten verbunden, die für Frauen ohne Krebs nicht akzeptabel sein könnten. Daher besteht nach wie vor ein dringender Bedarf an der Entwicklung sicherer und wirksamer Therapien zur Prävention von Brustkrebs. Die Autoren präsentieren hier Daten, die zeigen, dass IRX4204, ein wenig toxischer und hochspezifischer Agonist des nukleären Retinoid-X-Rezeptors (RXR), die Bildung von Brusttumoren in einem Brca1-defizienten Mausmodell verzögert. Diese hemmende Wirkung auf das Tumorwachstum ist teilweise auf die Rolle von IRX4204 bei der Stimulierung der Anti-

Fazit

Diese Daten zeigen laut den Studienautoren eine neuartige Anwendung des RXR-Agonisten IRX4204 zur Verzögerung der Bildung von Brca1-defizienten Brusttumoren. Sie konnten zeigen, dass die Behandlung mit IRX4204 die Immunantwort des Tumors in vivo moduliert, indem sie die Infiltration zytotoxischer CD8-positiver T-Zellen in Brca1-defiziente Brusttumoren erhöht. Sie haben auch festgestellt, dass IRX4204 den Lipidstoffwechsel in Brustkrebszelllinien in vitro moduliert. Es ist bekannt, dass von Lipiden abgeleitete Antigene die Aktivität von T-Zellen stimulieren können. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass RXR-Agonisten die Produktion von Lipidantigenen verändern können, um eine Anti-Tumor-Antwort zu aktivieren. Weitere immunologische und lipidomische Studien sind im Gange. Diese Arbeit wurde durch das NCI-PREVENT-Stipendium (für PB und AM HHSN26100008) und die CFP Foundation (Odyssey Fellowship für CM) unterstützt.

Presenting/Contact Author:  Erin D. Giles, PhD – University of Michigan

Bazedoxifene plus conjugated estrogen reduces mammary proliferation markers and improves adipocyte size, gut microbiome, and metabolic health: Findings from a preclinical model of obesity and breast cancer risk.

BZA+CE (Duavee) als Wirkstoff mit potenziell positiven Auswirkungen auf die Verringerung des Brustkrebsrisikos und die Verbesserung der metabolischen Gesundheit bei Frauen mit Adipositas

Viele Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko nehmen laut den Studienautoren Tamoxifen oder Aromatasehemmer nicht zur Krebsprävention ein, weil sie Nebenwirkungen wie Hitzewallungen befürchten. Außerdem hat Tamoxifen bei einigen übergewichtigen/fettleibigen Frauen negative Auswirkungen auf den Stoffwechsel. Duavee®, ein gewebespezifischer Komplex aus Bazedoxifen und konjugiertem Östrogen, ist von der FDA zur Linderung von Hitzewallungen und zur Vorbeugung von Osteoporose zugelassen. Präklinische Studien weisen auf günstige Stoffwechseleffekte und eine mögliche Verringerung des Brustkrebsrisikos hin. In einer einarmigen klinischen Studie reduzierte BZA+CE den Ki-67-Wert und die mammographische Dichte (PMID: 31420361). Diese Kombination wird derzeit in einer Phase-IIB-Studie an postmenopausalen Frauen mit hohem Risiko und vasomotorischen Symptomen weiter untersucht. In dieser Studie untersuchten die Autoren die modifizierenden Effekte von Adipositas auf die Reaktion auf BZA+CE in einem Nagetiermodell für Adipositas und Brustkrebsrisiko.

Fazit

Im Gegensatz zu herkömmlichen SERMs, die negative Auswirkungen auf den Stoffwechsel haben können, verbesserte BZA+CE die metabolische Gesundheit des gesamten Körpers und der Brustdrüse und reduzierte die Expression von Zellproliferationswegen, insbesondere bei adipösen Ratten. Vorläufige Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass Veränderungen im Darmmikrobiom zumindest teilweise zu diesen Wirkungen beitragen könnten. Insgesamt unterstützt dies BZA+CE (Duavee) als einen Wirkstoff mit potenziell positiven Auswirkungen auf die Verringerung des Brustkrebsrisikos und die Verbesserung der metabolischen Gesundheit bei Frauen mit Adipositas. Weitere Analysen werden die Bewertung der Ergebnisse in einer parallel laufenden klinischen Studie bei postmenopausalen Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko unterstützen.

Presenting/Contact Author:  Per Lonning, MD, PhD – Department of Oncology, Haukeland University Hospital and Department of Clinical Science, University of Bergen

Prenatal BRCA1 epimutations is a major cause of triple-negative breast cancer

Pränatale BRCA1-Epimutationen Ursache für etwa 20% der TNBC- und Low-ER-exprimierenden Mammakarzinome

Niedriggradige BRCA1-Epimutationen in normalen Zellen wurden laut den Studienautoren mit einem erhöhten Risiko für dreifach negativen Brustkrebs (TNBC) in Verbindung gebracht. Es ist jedoch nicht bekannt, welcher Anteil der TNBC auf BRCA1-Epimutationen zurückzuführen ist. Auch der Zeitpunkt des Auftretens und das mögliche Vererbungsmuster von BRCA1-Epimutationen sind nicht bekannt.

Fazit

Die Ergebnisse der Autoren deuten darauf hin, dass pränatale BRCA1-Epimutationen die Ursache für etwa 20% der TNBC- und Low-ER-exprimierenden Mammakarzinome sein könnten. Solche konstitutionellen BRCA1-Mosaik-Methylierungen entstehen wahrscheinlich durch geschlechtsspezifische Mechanismen in utero, unabhängig vom Mendel'schen Erbgang.

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