Poster Spotlight Session 6: Prognostic and Predictive Uses of Cell Free DNA

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  • (PS06-01) Results from a pilot study exploring ctDNA detection using a tumor-informed assay in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib with endocrine therapy in HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer
  • (PS06-02) Circulating tumor DNA (ctDNA) monitoring of estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative (ER+/HER2-) high risk breast cancer during adjuvant endocrine therapy
  • (PS06-04) The prognostic and predictive impact of circulating tumour DNA (ctDNA) dynamics in patients with metastatic Triple Negative Breast Cancer (TNBC) on olaparib based therapy: Results from Cohort E of the PlasmaMATCH trial
  • (PS06-08) Longitudinal Neoadjuvant and Post-operative Evaluation of Circulating Tumor DNA in Early Breast Cancer using a Tumor-Informed Assay: Updated Analysis of the TRACER Cohort
  • (PS06-03) Differences in ctDNA genomic profiles and outcomes of Black and White patients with metastatic breast cancer: results from a large multicenter consortium
  • (PS06-06) Analysis of ctDNA for the detection of minimal residual disease (MRD) using a tissue-free, multiomic assay in patients with early-stage breast cancer
  • (PS06-07) Liquid biopsy determination of HER2 status in breast cancer: results from a novel epigenomic platform
  • (PS06-09) Fragmentomic analysis of a circulating tumor DNA targeted cancer gene panel discriminates ER status in metastatic breast cancer liquid biopsies.
Presenting/Contact Author:  Sherene Loi, MD, PhD – Peter MacCallum Cancer Centre

Results from a pilot study exploring ctDNA detection using a tumor-informed assay in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib with endocrine therapy in HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer

ctDNA-Positivität am Ende der 2-jährigen Behandlung häufig und mit hoher prognostischer Bedeutung

Eine zweijährige adjuvante Behandlung mit Abemaciclib und endokriner Therapie (ET) führte in der monarchE-Studie (NCT03155997) bei Patientinnen (pts) mit HR+, HER2-positivem, nodal-positivem, frühem Hochrisiko-Brustkrebs (EBC) laut den Studienautoren zu einer signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des invasiven krankheitsfreien Überlebens (IDFS) und des entfernten rezidivfreien Überlebens (DRFS). Der Nutzen von Abemaciclib hielt über das Ende der Behandlung hinaus an und verstärkte sich nach 4 Jahren in Bezug auf IDFS und DRFS. Diese Pilotstudie untersuchte die technische Durchführbarkeit des ctDNA-Nachweises ab Behandlungsbeginn sowie die Persistenz und Clearance-Raten in einer Untergruppe von EBC-Patienten aus der monarchE-Studie unter Verwendung des klinisch validierten SignateraTM ctDNA-Assays.

Studiendesign

  • Es wurden Proben einer ausgewählten Untergruppe von Patienten (n=178; 84 aus dem Abemaciclib+ET-Arm; 94 ET allein) analysiert, denen sowohl vor Beginn der protokollgesteuerten Therapie, Visite 1 (V1; Randomisierung + ≤ 3 Tage), als auch kurz vor Ende der zweijährigen Behandlungsdauer, Visite 27 (V27; 24 Monate +/- 5 Tage ab V1), Blut abgenommen wurde.
  • Diese Patientenkohorte war im Hinblick auf IDFS-Ereignisse im Vergleich zur gesamten MonarchE-Studienpopulation angereichert, Patienten mit Rezidiven vor V27 wurden jedoch ausgeschlossen.
  • Die Primärtumore ausgewählter Patienten wurden einer Whole Exome Sequenzierung (WES) unterzogen. Ausgewählt wurden Proben von Patienten mit einer Reihe von Tumormutationen. Aus 356 Plasmaproben wurde zellfreie DNA extrahiert. Für jeden Patienten wurde ein Signatera ctDNA-Assay entwickelt, der auf bis zu 16 Varianten basiert, die mittels WES aus jeder Tumorprobe detektiert wurden.

Studienergebnisse

  • Die IDFS-Ereignisrate für die ausgewählte Subgruppe (n=178) betrug 39,3% (Abemaciclib+ET 34,5% [29/84] und ET allein 43,6% [41/94]).
  • Zehn Patienten (5,6%) waren initial ctDNA+ und 42 Patienten (23,6%) waren persistent (7 Patienten, 3,9%) oder wurden ctDNA+ (35 Patienten, 19,7%) bei V27.
  • Bemerkenswert für die Autoren ist, dass 70% der Patienten, die initial ctDNA+ waren und 100% der Patienten, die entweder persistent ctDNA+ waren oder ctDNA+ wurden, ein Rezidiv entwickelten.
  • Im Gegensatz dazu entwickelte keiner der 3 Patienten, bei denen die ctDNA+ verschwunden war, ein Rezidiv.
  • Von den Patienten, die dauerhaft ctDNA-negativ waren, hatten 28 (21,1%) ein Rezidiv. Insgesamt waren 10% (7/70) der Patienten mit IDFS-Ereignissen initial ctDNA+ und 50% (35/70) hatten nachweisbare ctDNA an V27.

Fazit

Der Nachweis von ctDNA kurz nach Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie war laut den Studienautoren selten, aber mit einem hohen Rezidivrisiko assoziiert. Die ctDNA-Positivität war am Ende der 2-jährigen Behandlung häufig und hatte eine hohe prognostische Bedeutung, da alle Patienten danach ein Rezidiv entwickelten. Wichtig ist, dass ~30% der Patienten mit frühem ctDNA-Nachweis während der zweijährigen Behandlungsdauer unter die Nachweisgrenze fielen und keiner von ihnen ein Rezidiv entwickelte. Obwohl einige Patienten während der Studie dauerhaft ctDNA-negativ blieben und ein Rezidiv entwickelten, könnte die Verzögerung des Rezidivs auf einen longitudinalen Nutzen des Beibehaltens der ctDNA-Negativität hinweisen. Zukünftig geplante Analysen einer erweiterten Kohorte, die die zu behandelnde Population widerspiegelt und zusätzliche Zeitpunkte innerhalb des 2-jährigen Behandlungszeitraums umfasst, werden laut den Studienautoren weiter definieren, wie die ctDNA-Dynamik Patienten mit hohem Rezidivrisiko identifizieren kann.

Presenting/Contact Author:  Lajos pusztai, MD, DPhil – Yale School of Medicine, Cancer Center

Circulating tumor DNA (ctDNA) monitoring of estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative (ER+/HER2-) high risk breast cancer during adjuvant endocrine therapy

Serielles Screening erhöht die Entdeckungsrate

Die Überwachung mittels ctDNA während der adjuvanten endokrinen Therapie bietet laut den Studienautoren die Möglichkeit, ein molekulares Rezidiv zu erkennen, bevor es klinisch sichtbar wird. Die Rate und Dynamik der ctDNA-Positivität und die Häufigkeit asymptomatischer, aber bildgebend nachweisbarer Metastasen zum Zeitpunkt des ctDNA-Nachweises sind beim ER+/HER2-Hochrisiko-Brustkrebs noch unbekannt. Die Autoren stellen die Ergebnisse der prospektiven, multizentrischen, randomisierten ctDNA Surveillance- und Interventionsstudie DARE (NCT04567420) zur ctDNA-Positivitätsrate bei 508 Patientinnen und die Ergebnisse der Bildgebung bei ctDNA+ Patientinnen vor.

Studiendesign

  • Patientinnen, die seit > 6 Monaten, aber < 7 Jahren eine adjuvante endokrine Therapie erhalten, mit entweder (i) einem Rezidivrisiko von > 15%, berechnet nach PREDICT, RSPC oder CTS5, oder (ii) > 4 positiven axillären Lymphknoten, oder (iii) einem Primärtumor > 5 cm, oder (iv) 1-3 positive Knoten mit Grad 3 Histologie oder > 3 cm Tumor oder Oncotype Dx RS > 26, MammaPrint High Risk, EndoPredict > 4, Prosigna Score > 60 wurden für ein ctDNA Monitoring mit dem SignateraTM Assay (Natera Inc.) ausgewählt.
  • Die ctDNA+ Patientinnen wurden einem systemischen Staging mit Bildgebung unterzogen und randomisiert, um die adjuvante Therapie fortzusetzen oder zu Fulvestrant plus Palbociclib zu wechseln, wenn keine Anzeichen einer metastasierten Fernkrankheit vorlagen.
  • Die primären Endpunkte der Studie sind die Häufigkeit von ctDNA-Positivität in der Nachbeobachtungsphase und die Frage, ob Palbociclib plus Fulvestrant das rezidivfreie Überleben von 100 randomisierten Patientinnen verbessert.
  • Dies ist ein aktualisierter, protokollgesteuerter Zwischenbericht, um zu bestimmen, ob die Screening-Zugangskriterien überarbeitet werden müssen, um eine Randomisierungsrate von mehr als 15% der Screening-Population zu erreichen.

Behandlungsergebnisse:

  • Die Studie ist an 15 Standorten geöffnet und hat zwischen Mai 2021 und Juni 2023 508 Patienten rekrutiert.
  • 882 ctDNA-Plasmatests wurden bei 364 Patienten (72 %) erfolgreich durchgeführt.
  • Der häufigste Grund für das Scheitern eines personalisierten ctDNA-Tests war die unzureichende Bereitstellung von Gewebe.
  • 78 % der fehlgeschlagenen Tests waren auf präanalytische Fehler zurückzuführen, die technische Fehlerquote lag bei 22 %.
  • Dreißig Patienten, d.h. 8,2% der Patienten mit vorliegenden Ergebnissen, hatten mehr als ein positives ctDNA-Ergebnis, die Gesamtpositivitätsrate für alle Tests betrug 3,4% (n=30/882).
  • 47% der ctDNA+ Fälle hatten >4+ Lymphknoten. Die ctDNA-Positivitätsrate bei der Erstuntersuchung betrug 3,8 %, die ctDNA-Nachweisrate bei den Patienten mit Serientests lag bei 7,2 %.
  • Bei den ctDNA+ Patienten war der erste ctDNA-Test in 23 von 30 Fällen (77%) positiv, wobei die mediane Zeit zwischen Operation und Test 36,5 Monate betrug (Bereich 6-102 Monate).
  • Unter Verwendung von 12-Monats-Intervallen zwischen Operation und erster ctDNA-Positivität ergaben sich jährliche Entdeckungsraten von 2,3 % (1/44), 8,5 % (7/82), 10,8 % (9/83), 7,5 % (4/53), 13,2 % (5/38) und 6,2 % (4/64) im ersten, zweiten, dritten, vierten bzw. fünften Jahr nach der Operation, wobei sich die 95%-Konfidenzintervalle aufgrund der geringen Stichprobengröße stark überlappen.
  • Fünf ctDNA+ Patienten (16,7%) hatten eine asymptomatische, bildgebend nachweisbare metastasierte Erkrankung, 22 ctDNA+ Patienten wurden randomisiert, das Ziel ist es, insgesamt 100 Patienten zu rekrutieren.

Fazit

Das ctDNA-Screening von ER+/HER2-Brustkrebs während einer adjuvanten endokrinen Therapie zeigt laut den Studienautoren eine Entdeckungsrate von 8,3% auf Patientenebene und 3,4% auf Assayebene. Serielles Screening erhöht die Entdeckungsrate, da 23 % der positiven ctDNA-Tests nach einem anfänglich negativen Ergebnis auftraten. 83% der ctDNA+ Patienten hatten ein echtes molekulares Rezidiv ohne bildgebend nachweisbare Metastasen. Die Teilnahme an der Studie ist nun auf Patienten mit mehr als 4+ Lymphknoten beschränkt, die Randomisierung steht allen ctDNA+ Patienten offen, einschließlich kommerzieller Routineuntersuchungen.

Presenting/Contact Author:  Iseult M. Browne, MD – The Royal Marsden NHS Foundation Trust and The Institute of Cancer Research

The prognostic and predictive impact of circulating tumour DNA (ctDNA) dynamics in patients with metastatic Triple Negative Breast Cancer (TNBC) on olaparib based therapy: Results from Cohort E of the PlasmaMATCH trial

Implementierung der ctDNA-Dynamik könnte eine unterschiedliche Analyse für verschiedene Therapien erfordern

Frühe Veränderungen der ctDNA-Spiegel, die ctDNA-Dynamik, können laut den Studienautoren helfen, Patienten zu identifizieren, die früher auf die Therapie ansprechen als die Bildgebung. Nur wenige Studien haben die ctDNA-Dynamik während einer PARP-Inhibitor-Therapie untersucht. Die Autoren berichten über gepaarte ctDNA-Analysen zu Studienbeginn und zu Behandlungsbeginn aus der plasmaMATCH Kohorte E, in der Patienten mit TNBC für eine Behandlung mit Olaparib (PARP-Inhibitor) plus Ceralasertib (ATR-Inhibitor) rekrutiert wurden.

Studiendesign

  • In der plasmaMATCH-Studie wurde die Eignung von ctDNA-Tests zur Zuordnung von Patienten zu mutationsadaptierten Behandlungskohorten (A-D) untersucht.
  • Patienten mit TNBC ohne Mutationen, die den Kohorten B-D entsprachen, wurden der Kohorte E zugeordnet.
  • Die Proben für die ctDNA-Analyse wurden vor der Behandlung an Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) und Zyklus 2 Tag 1 (C2D1) entnommen.
  • Um in diese Analyse eingeschlossen zu werden, mussten die Patienten im ersten Zyklus mindestens 14 Tage behandelt worden sein.
  • Die Proben wurden mit fehlerkorrigierten Genpanels (Guardant360 oder GuardantOMNI, Guardant Health) sequenziert.
  • Das zirkulierende DNA-Verhältnis (CDR) wurde berechnet als das Verhältnis von C2D1-ctDNA zu C1D1, bestimmt als gewichteter Mittelwert der Allelfraktionen (AF) der klonalen Mutationen in C1D1, wobei Varianten mit AF < 0,3 % und Varianten in Genen, die in der klonalen Hämatopoese häufig mutiert sind (GNAS, JAK2, IDH1, IDH2 und ATM), ausgeschlossen wurden.
  • Als optimaler Cut-Point für die Vorhersage des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde der Cut-Point mit dem höchsten Harrell's C-Index identifiziert.

Studienergebnisse:

  • Von den 75 in die Kohorte E eingeschlossenen Patienten wurden bei 53 Patienten Proben für eine gepaarte C1D1-C2D1-ctDNA-Sequenzierung eingesandt, bei 2 Patienten scheiterte die Sequenzierung und bei allen 51 (68%) Patienten war ctDNA an C1D1 nachweisbar.
  • Der ctDNA-Analysesatz war repräsentativ für die gesamte eingeschriebene Population.
  • Der optimale ctDNA Dynamik C-Index Cut-Point für die Vorhersage des PFS war 0 (nicht nachweisbare ctDNA in C2D1).
  • Das mediane PFS mit ctDNA CDR >0 (nachweisbare ctDNA in C2D1) betrug 4,3 Monate (95% CI 2,4-5,8) und mit nicht nachweisbarer ctDNA 12 Monate (95% CI 8-NA) (HR 4,02, 95% CI 1,22-13,23, p=0,01).
  • Die Einteilung der Patienten nach medianer CDR war nicht prädiktiv (HR=0,98; 95% CI: 0,52-1,82, p=0,94).
  • Die bestätigte objektive Ansprechrate betrug 85,7% (42,1-99,6) bei Patienten mit nicht nachweisbarer ctDNA im C2D1 und 11,4% (3,8-24,6) bei Patienten mit nachweisbarer ctDNA (OR 4,02, 95% CI 1,22-13,23, p=0,01).
  • Von den 7 Patientinnen mit nicht nachweisbarer ctDNA in C2D1 hatte eine eine BRCA2-Keimbahnmutation, alle anderen waren Wildtyp-Patientinnen für BRCA1/2-Mutationen in Tumor und Keimbahn.
  • Alle Patientinnen mit nicht nachweisbarer ctDNA und BRCA1/2-Wildtyp hatten ein bestätigtes Ansprechen.
  • In den Kohorten A-D (mutationsorientierte Therapien, bei überwiegend ER-positivem Krebs) lag der optimale ctDNA Dynamik C-Index CDR Cut-Point bei 0,165 (HR 3,44, 95%CI: 2,06-5,75, p<0,001), wobei der mediane CDR Cut-Point ebenfalls eine hohe Vorhersagekraft hatte (HR=2,14, 95%CI: 1,36-3,36, p=0,001).
  • Nicht nachweisbare ctDNA war in den Kohorten A-D ebenfalls stark prädiktiv (HR=4,41; 95%CI: 1,97-9,87, p<0,001).
  • In Kohorte E wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen ctDNA zu Studienbeginn und dem PFS mit einem optimalen C-Index Cutpoint von 6,81% gefunden (HR=3,02, 95% CI: 1,39-6,56, p=0,001).
  • Das mediane PFS bei einem Ausgangswert der ctDNA ≤ 6,81% betrug 10,2 Monate (95% CI 3,7-17,2) und bei einem Ausgangswert der ctDNA >6,81% 4,4 Monate (95% CI 2,2-5,5).

Fazit

Die 'Clearance' der ctDNA, die im C2D1 nicht mehr nachweisbar war, identifizierte laut den Studienautoren sporadische TNBC-Patienten, die von Olaparib und Ceralasertib profitierten. Obwohl die Clearance" der ctDNA mit einem guten Outcome unter Olaparib plus Ceralasertib assoziiert war, war die mediane CDR nicht prädiktiv für den Nutzen der Behandlung. Dies steht im Gegensatz zu den Ergebnissen der Auswertung der ctDNA-Dynamik in den Kohorten A-D, wo die mediane CDR einen hohen prädiktiven Wert für den Behandlungsnutzen hatte. Die Bewertung der ctDNA-Dynamik unterscheidet sich möglicherweise zwischen Therapien, die auf Mutationen abzielen (Kohorten A-D) und PARP-Inhibitoren (Kohorte E), die DNA-Reparaturmechanismen hemmen. Die Implementierung der ctDNA-Dynamik in klinische Studien und in die Behandlung könnte laut den Studienautoren eine unterschiedliche Analyse für verschiedene Therapien erfordern.

Presenting/Contact Author:  Mitchell J. Elliott, MD – Princess Margaret Cancer Centre, University of Toronto

Longitudinal Neoadjuvant and Post-operative Evaluation of Circulating Tumor DNA in Early Breast Cancer using a Tumor-Informed Assay: Updated Analysis of the TRACER Cohort

Jeder Nachweis von ctDNA postoperativ oder im Follow-up stark mit Rezidiv assoziiert

ctDNA ist bei Brustkrebs im Frühstadium laut den Studienautoren mit empfindlichen Assays nachweisbar, und therapiebedingte Veränderungen der ctDNA sind mit dem klinischen Ansprechen assoziiert. RaDaR® (NeoGenomics), ein Tumor-informierter Assay, kann zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) vor einem klinischen Rezidiv nachweisen. Die Autoren quantifizierten retrospektiv ctDNA mit RaDaR in seriellen Proben einer großen Kohorte von EBC-Patienten, die eine neoadjuvante Standardtherapie (NAT) erhalten hatten.

Studiendesign

  • Unselektierte Patienten mit EBC wurden ab 2015 vor der NAT in die TRACER-Kohorte aufgenommen. Plasmaproben wurden zu Studienbeginn, während der Behandlung, perioperativ und im Follow-up gesammelt.
  • Bei Patienten mit verfügbarem Gewebe für die Assay-Generierung wurde RaDaR an allen verfügbaren Plasmapunkten durchgeführt. Klinische und pathologische Merkmale (beurteilt durch Kernbiopsie), Behandlung und Ergebnisse wurden erfasst.

Studienergebnisse:

  • Von 128 ausgewerteten Patientinnen wurden 9 (7,0%) aufgrund von Qualitätskontrollmetriken des Panels von der Analyse ausgeschlossen, so dass 119 Patientinnen (41 ER+, 32 TNBC, 46 HER2+) mit 681 individuellen Zeitpunkten (Median=6, Bereich: 1-12) übrig blieben.
  • 103/119 Patientinnen (86%) erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxanen.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit seit Diagnosestellung betrug 3,8 Jahre (Bereich: 0,6-6,3 Jahre) und es traten 16 Rezidive auf (9 ER+, 6 TN, 1 HER2+).
  • Bei 114 Patientinnen wurde vor der NAT eine Basisplasmaprobe entnommen, die Detektionsrate lag bei 77% (70% ER+, 90% TNBC, 76% HER2+), die geschätzte Allelfrequenz der Varianten (eVAF) lag im Median bei 0,0823% (Spanne: 2,90E-5 - 7,5%).
  • Bei allen Patientinnen mit einem klinischen Rezidiv wurde zu Studienbeginn ctDNA nachgewiesen.
  • Der Nachweis zu Studienbeginn war mit dem Tumorgrad (p=0,050), aber nicht mit der Tumorgröße (p=0,65) oder dem klinischen Knotenstatus (p=0,36) assoziiert.
  • Zwischen eVAF und Grading (p=0,097) und eVAF und Tumorgröße (p=0,086) gab es keine signifikanten Zusammenhänge.
  • Der Nachweis von persistierender ctDNA in der Mitte der neoadjuvanten Therapie (vor Zyklus 5) war mit einem erhöhten Rezidivrisiko bei Patientinnen mit ER+ (HR: 10,27, 95%CI: 1,61-65,4; p=0,014) und TNBC (HR: 20,17, 95%CI: 1,97-206,4; p=0,011) assoziiert.
  • Der RCB-Status (Residual Cancer Burden) stratifizierte das Rezidivrisiko weiter; das höchste Risiko hatten Patienten mit RCB-2/3 und nachweisbarer ctDNA vor Zyklus 5.
  • Nur wenige Patienten hatten nachweisbare ctDNA in prä- oder initialen postoperativen Proben, die alle eine Resterkrankung (non-pCR) aufwiesen.
  • 9/16 Patienten mit klinischem Rezidiv hatten auswertbare postoperative und Follow-up-Proben für die Berechnung der Latenzzeit; bei 7/9 (78%) wurde ctDNA vor dem Rezidiv nachgewiesen, mit einer medianen Latenzzeit von 152 Tagen (Bereich: 13-699 Tage).
  • Von den 2 Patienten ohne positiven Test hatte einer ein ipsilaterales Lokalrezidiv (Grad 2, 1,8 mm), der andere hatte 72 Tage vor dem Rezidiv einen negativen, aber grenzwertigen Test (solitärer 8 mm großer Lungenknoten im PET).
  • Zwei Patienten, bei denen ctDNA nachgewiesen wurde, die aber zum Zeitpunkt der Datenübermittlung kein Rezidiv hatten, werden derzeit weiter beobachtet (Zeit seit dem letzten positiven Test: 0,60 bzw. 1,78 Jahre).
  • Jeder Nachweis von ctDNA postoperativ oder im Follow-up war stark mit einem Rezidiv assoziiert (HR: 37,35, 95%CI: 2,7-520,7; p< 0,0001).

Fazit

RaDaR detektiert ctDNA laut den Studienautoren bei den meisten Patienten vor Beginn der NAT bei EBC. Veränderungen der ctDNA-Konzentrationen während der Behandlung und ihr Vorhandensein sind mit dem klinischen Ergebnis assoziiert. Eine prospektive Auswertung und die Integration von RaDaR-Tests in klinische Studien sind gerechtfertigt. Weitere Analysen des ctDNA-Nachweises, der klinischen Ergebnisse und der genomischen Daten werden auf der Tagung vorgestellt.

Presenting/Contact Author:  Emily L. Podany, MD – Washington University in St. Louis

Differences in ctDNA genomic profiles and outcomes of Black and White patients with metastatic breast cancer: results from a large multicenter consortium

Kürzere Überlebenszeit bei schwarzen Patienten

Schwarze Brustkrebspatientinnen haben im Vergleich zu weißen Patientinnen laut den Studienautoren ein ungleiches Überleben. Die Gründe für diese Ungleichheit müssen sowohl aus sozioökonomischer als auch aus biologischer Sicht untersucht werden. Frühere Studien zu somatischen genetischen Unterschieden konzentrierten sich hauptsächlich auf die Analyse von Tumorgewebe, was durch die Heterogenität zwischen und innerhalb von Tumoren eingeschränkt sein kann. Tests auf zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) ermöglichen den nicht-invasiven Nachweis dieser heterogenen somatischen Mutationen im peripheren Blut. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass es Unterschiede in den krebsspezifischen genetischen Profilen zwischen schwarzen und weißen Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (MBC) geben könnte und dass diese Unterschiede das Ansprechen auf die Therapie und das klinische Outcome beeinflussen könnten.

Fazit

Gemäss Wissen der Autoren ist dies der größte klinische Genomdatensatz, der ctDNA Unterschiede zwischen schwarzen und weißen Patienten untersucht. Ihre Ergebnisse zeigten, dass schwarze Patienten höhere Frequenzen von GATA3 snv und CCND2 cnv aufwiesen. Die in ihrer Studie beobachtete kürzere Überlebenszeit bei schwarzen Patienten stimmt mit früheren Studien überein und ist wahrscheinlich multifaktoriell bedingt, insbesondere angesichts der frühen Trennung der Überlebenskurven. Zukünftige Forschung sollte sich sowohl auf sozioökonomische als auch auf genetische Faktoren konzentrieren, um diese Ungleichheit zu erklären.

Presenting/Contact Author:  Wolfgang Janni, MD – Department Gynecology and Obstetrics, University of Ulm

Analysis of ctDNA for the detection of minimal residual disease (MRD) using a tissue-free, multiomic assay in patients with early-stage breast cancer

Nachweis von ctDNA nach adjuvanter Chemotherapie mit hoher prognostischer Aussagekraft und hoher Spezifität in einer Kohorte von Mammakarzinomen im Frühstadium

Der Nachweis von ctDNA bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium nach Abschluss einer adjuvanten Therapie ist laut den Studienautoren mit einem hohen Rezidivrisiko verbunden. Die aktuellen klinischen Leitlinien empfehlen kein routinemäßiges Screening auf Metastasen, es sei denn, es liegen klinische Anzeichen und Symptome bei Patientinnen vor, die eine adjuvante Therapie abgeschlossen haben. ctDNA könnte jedoch als früher Biomarker für ein Rezidiv dienen und eine effektive Identifizierung von Patientinnen mit asymptomatischen Fernmetastasen oder einem molekularen Rezidiv ermöglichen, die von einer frühen Behandlung profitieren könnten. In dieser Studie wurde ein gewebefreier, multimikrobieller Assay zum sensitiven und spezifischen Nachweis von MRD bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium eingesetzt.

Studiendesign

  • Plasmaproben wurden von Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium I-III entnommen, die zwischen 2006 und 2007 in die klinische Phase-3-Studie SUCCESS-A (NCT02181101) eingeschlossen wurden.
  • Alle Patientinnen erhielten eine adjuvante Chemotherapie +/- endokrine Therapie und/oder eine Anti-HER2-Therapie.
  • Die Proben wurden etwa zwei Jahre nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie entnommen, und die für die Analyse ausgewählten Plasmaproben stammten von Patientinnen, die vor der Probenentnahme keine Anzeichen eines Rezidivs aufwiesen.
  • Das Vorhandensein von MRD wurde mit Guardant Reveal powered by Infinity untersucht, das epigenomische Signale von Krebs- und normaler DNA auswertet, um ctDNA nachzuweisen.
  • Proben mit ctDNA werden auf somatische Veränderungen untersucht, wobei übliche Störquellen wie klonale Hämatopoese ausgeschlossen werden.
  • Für den Nachweis von ctDNA bei Brustkrebs wurde eine analytisch validierte bioinformatische Pipeline eingesetzt.
  • Die Proben wurden in Bezug auf die klinischen Daten verblindet analysiert. Die mediane Überlebenszeit wurde mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und die Hazard Ratios wurden mit univariaten Cox-Regressionsmodellen berechnet.

Studienergebnisse:

  • Insgesamt konnten 311 Plasmaproben von 311 Patientinnen analysiert werden.
  • ctDNA wurde in 34% (13/38) der Patientinnen mit einem späteren Fernrezidiv und in keiner (0/7) der Patientinnen mit einem lokalen oder kontralateralen Brustkrebsrezidiv nachgewiesen.
  • In 60% (9/15) der Proben, die innerhalb eines Jahres vor dem Rezidiv entnommen wurden, konnte ctDNA nachgewiesen werden.
  • Bei den Proben von Patientinnen mit Rezidiv betrug die mediane Zeit von der Probenentnahme bis zum Rezidiv 7,9 Monate (Spanne 1,4-28,6 Monate).
  • ctDNA wurde bei 6 Patientinnen ohne dokumentiertes Rezidiv nachgewiesen, was zu einer Spezifität von 97,7% (260/266) führte.
  • In der Gesamtkohorte war der Nachweis von ctDNA prognostisch für das rezidivfreie Überleben (RFS; HR 11,0, 95% CI 2,28-53,6; p< 0,0001), das rezidivfreie Fernüberleben (D-RFS; HR 13,7, 95% CI 2,52-74,9; p< 0,0001) und das Gesamtüberleben (OS; HR 17,4, 95% CI 1,33-227; p< 0,0001).

Fazit

Der Nachweis von ctDNA nach adjuvanter Chemotherapie hatte laut den Studienautoren eine hohe prognostische Aussagekraft und zeigte eine hohe Spezifität in einer Kohorte von Mammakarzinomen im Frühstadium. Größere prospektive Studien sind notwendig, um den prognostischen Wert von ctDNA in der Nachsorge zu bestätigen und den klinischen Nutzen des MRD-Nachweises in dieser Population zu evaluieren.

Presenting/Contact Author:  Heather A. Parsons, MD, MPH – Dana Farber Cancer Institute; Harvard Medical School

Liquid biopsy determination of HER2 status in breast cancer: results from a novel epigenomic platform

Neuartiger, minimal-invasiven HER2-Klassifikator

Der HER2-Status des Tumors ist laut den Studienautoren nach wie vor ein wichtiger prädiktiver Biomarker für Brustkrebspatientinnen, da hochwirksame Anti-HER2-Therapien zur Verfügung stehen. Die Bestimmung des HER2-Status beruht jedoch auf einem komplexen, gewebeabhängigen Algorithmus, der für die Extreme des Phänotyps - HER2+ und HER2-Status - optimiert ist. Angesichts der Schwierigkeit, bei fortschreitender Erkrankung zuverlässig aussagekräftige Gewebebiopsien zu erhalten, der neuen therapeutischen Bedeutung von HER2-armem Brustkrebs (IHC 1+ und FISH-negativer IHC 2+) und der Unzuverlässigkeit von Biomarkern in diesem Bereich sind bessere Ansätze erforderlich. Epigenomische Signaturen, die in zellfreier Tumor-DNA (cfDNA) nachweisbar sind, könnten laut den Studienautoren eine minimal-invasive, zuverlässige Bestimmung des HER2-Status ermöglichen. Sie stellen eine multimodale epigenomische Flüssigbiopsie-Plattform vor, die eine minimal-invasive Alternative zur gewebebasierten Bestimmung von transkriptionell regulierten Targets wie HER2 bieten könnte.

Fazit

Die Autoren stellen einen neuartigen, minimal-invasiven HER2-Klassifikator vor, der epigenomische Informationen aus zellfreier Tumor-DNA aus 1 ml Plasma nutzt. Wenn sich dieser Ansatz als robust in der genauen Klassifikation zusätzlicher HER2-Stadien erweist, könnte er die Grenzen der derzeitigen gewebebasierten Tests überwinden. Die Integration dieser epigenomischen Plattform in prospektive interventionelle Studien könnte laut den Studienautoren die Entwicklung neuer und verbesserter prädiktiver Klassifikatoren für das Ansprechen auf eine HER2-gerichtete Therapie unterstützen.

Presenting/Contact Author:  Marina N. Sharifi, MD, PhD – University of Wisconsin, Madison

Fragmentomic analysis of a circulating tumor DNA targeted cancer gene panel discriminates ER status in metastatic breast cancer liquid biopsies.

Neuer Ansatz, um ctDNA-basierte Biomarkerentwicklung über den DNA-Mutationsstatus hinaus zu erweitern

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA), die aus dem peripheren Blut von Krebspatienten isoliert wird, wird laut den Studienautoren heute routinemäßig in der Klinik zum Nachweis somatischer Tumormutationen verwendet, und mehrere ctDNA-gezielte Sequenzierungspanels für von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Biomarker-Indikationen sind kommerziell erhältlich, um zielgerichtete Therapieoptionen zu unterstützen. Kürzlich wurde erkannt, dass die Fragmentierungsmuster der ctDNA von der Chromatinstruktur der Ursprungszelle beeinflusst werden, wobei die Fragmentgröße in Bereichen mit offenem Chromatin größer und in Bereichen mit geschlossenem Chromatin kleiner ist. Dementsprechend konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass ctDNA-Fragmentierungsmuster verwendet werden können, um präzise epigenomische und transkriptomische Phänotypen der Tumorursprungszellen abzuleiten. Allerdings basierten diese Analysen bisher auf der Ganzgenomsequenzierung (WGS) und es ist nicht möglich, von der FDA zugelassene Biomarker mit WGS kostengünstig zu identifizieren.

Fazit

Die Autoren haben zum ersten Mal gezeigt, dass die Sequenzierung von standardisierten, gezielten ctDNA-Panels genutzt werden kann, um phänotypische Informationen durch die Analyse von ctDNA-Fragmentierungsmustern bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs abzuleiten. Dies erweitert die Tiefe potenzieller biologischer Daten, die zusätzlich zum DNA-Mutationsstatus kostengünstig aus gezielten ctDNA-Sequenzierungspanels extrahiert werden können. In Zukunft kann dieser Ansatz genutzt werden, um die ctDNA-basierte Biomarkerentwicklung über den DNA-Mutationsstatus hinaus zu erweitern.

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Oncoletter wird über nicht öffentlich zugängliche Werbung für Medizinalpersonen finanziert. Oncoletter finanziert sich zudem mit von Gesundheitsorganisationen (z.B. Universitätsspital, Swiss Academy of Multidisciplinary Oncology SAMO), Stiftungen (z.B. SONK St.Gallen Oncology Conferences) beauftragten Aufnahmen ganzer Kongresse oder Symposien. Weiter erhält Oncoletter nicht an inhaltliche Bedingungen geknüpfte Unterstützung von Firmen zur Berichterstattung. Seit der Inbetriebnahme von Oncoletter haben folgende Firmen die Webseite vorübergehend/permanent und in wechselnden Zusammensetzungen (jährlich 4-6) unterstützt: Amgen, BMS, Celgene, GSK, Janssen-Cilag, Lilly, Merck, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Roche, Servier.
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Oncoletter
DR. MED. THOMAS FERBER
CH-8200 SCHAFFHAUSEN

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