Clinical impact of timing of systemic therapy in patients with early triple negative breast cancer

Empfohlen, bei Patientinnen mit TNBC im Frühstadium ein Intervall von 6 Wochen bis zum Beginn einer systemischen Therapie nicht zu überschreiten

TNBC ist laut den Studienautoren bekannt für seine Aggressivität, sein frühes Wiederauftreten und die begrenzten Behandlungsmöglichkeiten jenseits der Chemotherapie und neuerdings der Immuntherapie. Die Autoren wollen klären, ob der Zeitpunkt der systemischen Therapie einen Einfluss auf das Überleben von Patienten mit frühem TNBC hat.

Studiendesign

• Für die Analyse wurden Daten aus einem großen bevölkerungsbezogenen regionalen Krebsregister verwendet, das mehr als 2,2 Millionen Personen umfasst, darunter Frauen mit einer TNBC-Diagnose zwischen 2010 und 2018.
• Die Patientinnen wurden in Untergruppen eingeteilt, basierend auf dem Intervall zwischen der pathologischen TNBC-Diagnose und dem Datum der ersten Gabe von NACT (TTNC) oder dem Intervall zwischen der primären Operation und dem Datum der ersten Gabe von adjuvanter Chemotherapie (TTAC).

Studienergebnisse

• Die Autoren identifizierten 37.382 Patientinnen und Patienten mit bösartigen Neubildungen der Brustdrüse. Die endgültige Studienkohorte umfasste 732 Patientinnen mit TNBC im Frühstadium, von denen 43,6% mit NACT und 40,3% mit adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden.

Zeitpunkt der NACT

• 270 Patienten mit TNBC, die mit NACT behandelt wurden, hatten einen gültigen TTNC.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 3,5 Jahre. Patienten mit einer TTNC von ≤14, ≤42, >42 und >56 Tagen hatten ein geschätztes medianes OS von 8,4, 6,9, 4,6 und 3,3 Jahren.
• Patienten mit einer TTNC ≤14 Tage hatten eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als Patienten mit einer TTNC ≥ 56 Tage (p=0,054). In der NACT-Gruppe wurde keine Signifikanz erreicht.

Zeitpunkt der adjuvanten Chemotherapie

• 245 Patientinnen mit TNBC, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, hatten eine gültige TTAC.
• Eine Behandlung innerhalb von 22-28 Tagen führte zu den besten Ergebnissen mit einem medianen OS von 10,2 Jahren, während eine spätere Behandlung (29-35, 36-42 Tage oder >6 Wochen) zu einem signifikant verkürzten medianen OS von 8,3, 7,8 und 6,9 Jahren führte.
• Patienten, die innerhalb von 22-28 Tagen behandelt wurden, hatten ein signifikant besseres Überleben als Patienten, die zwischen 29-35 Tagen (p=0,043) oder nach mehr als 43 Tagen (p=0,033) behandelt wurden.

Fazit

Obwohl in der Subgruppe der mit NACT behandelten Patientinnen laut den Studienautoren keine Signifikanz erreicht wurde, deuten die Ergebnisse dieser großen populationsbasierten Studie darauf hin, dass es kritische Zeitintervalle für den Beginn einer systemischen Therapie bei Patientinnen mit frühem TNBC gibt, mit einem reduzierten OS, wenn NACT später als 42 Tage nach Diagnosestellung oder eine adjuvante Chemotherapie später als 42 Tage nach Operation durchgeführt wird. Es wird von den Autoren empfohlen, bei Patientinnen mit TNBC im Frühstadium ein Intervall von 6 Wochen bis zum Beginn einer systemischen Therapie nicht zu überschreiten.

Mit PARPi behandelte Patienten zeigen numerisch längeres Überleben als  nicht mit PARPi behandelte

PARP-Inhibitoren (PARPi) haben bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (mBC) und Keimbahn-BRCA-Mutationen (gBRCAm) im Vergleich zur Chemotherapie laut den Studienautoren einen Vorteil beim progressionsfreien Überleben gezeigt. Die NCCN-Leitlinien empfehlen, dass allen Patienten mit mBC ein gBRCAm-Test angeboten werden sollte, um die Entscheidung für eine systemische PARPi-Therapie zu unterstützen. Ein Verständnis der tatsächlichen gBRCAm-Testmuster und der Anwendung von PARPi wäre von Vorteil, um die klinischen Ergebnisse von Patientinnen mit gBRCAm mBC zu verbessern.

Studiendesign

• In dieser retrospektiven Kohortenstudie wurden Patientinnen im Alter von < 18 Jahren mit HER2-negativem mBC identifiziert, die zwischen 2014 und 2022 diagnostiziert wurden (US Flatiron Electronic Health Record Datenbank). gBRCAm-Testmuster bei mBC im Zeitverlauf wurden nach BC-Subtyp (Hormonrezeptor-positiver [HR+] oder dreifach negativer Brustkrebs [TNBC]) und Krankheitsstadium bei Diagnose [de novo oder rezidivierend]) untersucht.
• Bei Patientinnen mit gBRCAm-HR+- und TNBC-Mammakarzinom, die nach 2018 diagnostiziert wurden, als PARPi für mBC zugelassen wurde, wurde der Zeitpunkt des gBRCAm-Tests und der anschließende Beginn einer Erstlinien- oder späteren PARPi-Therapie evaluiert.
• Die Prävalenz von gBRCAm wurde insgesamt und nach mBC-Subtyp berechnet.
• Demografische und klinische Merkmale wurden nach gBRCAm-Test und PARPi-Initiierung (ja/nein) beschrieben.
• Das reale Gesamtüberleben (OS) nach PARPi-Initiation seit mBC-Diagnose wurde mit der Kaplan-Meier-Methode und einem Log-Rank-Test geschätzt.

Studienergebnisse

• Von den insgesamt 15.006 Patientinnen hatten 4654 (31,0%) einen gBRCAm-Test.
• Im Vergleich zu ungetesteten Patienten waren gBRCAm-getestete Patienten bei der Erstdiagnose des mBC jünger (medianes Alter: 53,5 vs. 62,0 Jahre), hatten ein kürzeres medianes krankheitsfreies Intervall vor der mBC-Diagnose (821 vs. 959 Tage) und wiesen seltener eine de novo mBC auf (28,0% vs. 31,2%). 31,2 %).
• Die Prävalenz des gBRCAm-Tests betrug 6,1% in der HR+-Gruppe (n=11.945) und 8,9% in der TNBC-Gruppe (n=2.430).
• Die gBRCAm-Testraten stiegen vor allem von 2014 bis 2022 an und waren bei den HR+-Tumorsubtypen am niedrigsten;
• < 2/3 aller Patientinnen hatten ab 2020 einen gBRCAm-Test (Tabelle).
• Die meisten Patientinnen mit rezidiviertem mBC (HR+: 68,3%; TNBC: 76,1%) wurden vor der Diagnose auf gBRCAm getestet, während Patientinnen mit de novo mBC zu einem späteren Zeitpunkt getestet wurden (> 60 Tage nach der mBC-Diagnose - HR+: 48,3%; TNBC: 38,4%).
• Von allen Patientinnen mit gBRCAm, die ab 2018 diagnostiziert wurden (n=187), begannen 44,4% mit PARPi.
• Ein höherer Anteil der Patientinnen und Patienten mit gBRCAm in der TNBC-Gruppe begann mit PARPi (52,9%) als in der HR+-Gruppe (42,4%).
• Patientinnen und Patienten mit gBRCAm in der TNBC-Gruppe erhielten PARPi früher als Patientinnen und Patienten mit gBRCAm in der HR+-Gruppe (mittlere Tage von der Diagnose mBC bis zur ersten PARPi-Anwendung: 173 bzw. 411 Tage).
• Weniger Patientinnen mit de novo mBC (35,7%) begannen mit PARPi als Patientinnen mit rezidiviertem mBC (50,8%).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten hatten Patienten mit gBRCAm, bei denen eine PARPi-Therapie begonnen wurde, ein numerisch längeres medianes Überleben (32,3 Monate [95% CI: 24,2-47,4]) als Patienten, die keine PARPi-Therapie erhielten (21,4 Monate [95% CI: 18,4-43,5]).
• Die OS-Ergebnisse sind aufgrund der kleinen Stichprobengröße (n=187) mit Vorsicht zu interpretieren.

Fazit

Trotz der Empfehlungen der NCCN-Leitlinien zum gBRCAm-Test wurden in der vorliegenden  Studie < 2/3 der Patientinnen mit HER2-negativem mBC ab 2020 auf gBRCAm getestet. gBRCAm-Tests waren bei Patientinnen mit HR+ Erkrankung laut den Studienautoren seltener und wurden bei Patientinnen mit de novo Erkrankung zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt. Eine breitere und frühere Durchführung von gBRCAm-Tests zur Identifizierung von Patientinnen, die von PARPi profitieren könnten, ist gerechtfertigt. Weniger Patientinnen mit gBRCAm, die HR+ Tumoren oder eine de novo Erkrankung hatten, erhielten PARPi als Patientinnen mit TNBC. Die Daten der Autoren deuten darauf hin, dass Patienten, die mit PARPi behandelt wurden, ein numerisch längeres Überleben hatten als Patienten, die nicht mit PARPi behandelt wurden; weitere Forschung zu Überlebenstrends und zum Einsatz von PARPi bei gBRCAm mBC wäre interessant.

Breast cancer recurrence among women with pre-diagnostic major depression and co-existing substance abuse disorder: A retrospective study in the United States Veterans Health Administration Cohort

Schwere depressive Störung UND Substanzmissbrauch mit höherem Rezidivrisiko

In ihrer früheren Studie wurde laut den Studienautoren bei Frauen mit einer schweren depressiven Störung (MDD) zum Zeitpunkt der BC-Diagnose ein 34 % höheres Risiko für ein Brustkrebsrezidiv beobachtet als bei Frauen ohne MDD, nachdem soziodemografische, klinische und prognostische Faktoren berücksichtigt wurden. Angesichts der hohen Prävalenz von Substanzmissbrauchsstörungen bei Personen mit MDD und des positiven Zusammenhangs zwischen Alkoholkonsum und Mortalität bei BC-Überlebenden wollten die Autoren untersuchen, ob das Risiko eines BC-Rezidivs bei Frauen mit beiden Erkrankungen erhöht ist. Es sollte untersucht werden, ob prädiagnostizierte Störungen des Substanzmissbrauchs den Zusammenhang zwischen MDD und BC-Rezidiv verändern.

Studiendesign

• Die Autoren erstellten eine retrospektive Kohorte von Frauen (Alter ≥ 18 Jahre) mit zwischen 2010 und 2019 diagnostiziertem BC im Frühstadium unter Verwendung der elektronischen Krankenakte der VHA-Datenbank.
• Ein Zweijahresfenster wurde verwendet, um Frauen mit MDD und koexistierenden Substanzmissbrauchsstörungen vor ihrer BC-Diagnose zu identifizieren.
• Die Autoren untersuchten potenzielle Wechselwirkungen zwischen MDD und Alkoholmissbrauch sowie MDD und anderem Substanzmissbrauch mithilfe einer multivariablen proportionalen Hazard-Regression, die das konkurrierende Todesrisiko berücksichtigte.
• Das interessierende Ergebnis war das Wiederauftreten von BC.
• Die Referenzgruppe für alle Analysen waren Frauen mit alleinigem BC.
• Die Modelle wurden für Patientenmerkmale wie Alter, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, Familienstand, ländlicher Hauptwohnsitz, Einstufung in eine Prioritätsgruppe (stellvertretend für den sozioökonomischen Status), Obdachlosigkeit oder wirtschaftliche Probleme, Komorbidität, Body-Mass-Index, Raucherstatus, Teilnahme an einer Screening-Mammographie, Jahr der BC-Diagnose, Krebsstadium, Krebssubtyp und Krebsbehandlung angepasst. Es wurden Untergruppenanalysen nach Krebs-Subtyp durchgeführt.

Studienergebnisse

• Die Kohorte umfasste 6.045 Frauen mit BC, von denen 1.754 (29 %) eine MDD-Diagnose vor der Diagnose hatten und 1.509 (25 %) an einer Substanzmissbrauchsstörung litten.
• Von den Frauen mit MDD waren 386 (22 %) alkoholabhängig und 336 (19 %) missbrauchten andere Substanzen.
• Die mediane Dauer der Nachbeobachtung seit der BC-Diagnose betrug 4,5 Jahre (IQR=4,8 Jahre).
• Das Durchschnittsalter bei BC-Diagnose betrug insgesamt 57 Jahre (SD=11 Jahre), 56 Jahre (SD=10 Jahre) bei Frauen mit MDD und 57 Jahre (SD=9 Jahre) bei Frauen mit Substanzmissbrauchsstörungen.
• Bei der multivariablen Analyse erwiesen sich MDD (HR=1,33; 95% CI: 1,14, 1,53), Alkoholmissbrauchsstörungen (HR=1,37; 95% CI: 1,12, 1,68) und andere Substanzmissbrauchsstörungen (HR=1,33; 95% CI: 1,13, 1,56) als unabhängige Risikofaktoren für ein BC-Rezidiv.
• Außerdem gab es eine statistisch signifikante Wechselwirkung zwischen prädiagnostischer MDD und Alkoholmissbrauchsstörung (p-Interaktion=0,003).
• Bei Frauen mit BC, die sowohl eine prädiagnostizierte MDD als auch eine Alkoholmissbrauchsstörung aufwiesen, war das Risiko eines BC-Rezidivs um 65 % (HR=1,65; 95% CI: 1,29, 2,11) höher als bei Frauen mit BC allein.
• Eine statistisch signifikante Wechselwirkung wurde auch zwischen prädiagnostizierter MDD und anderen Substanzmissbrauchsstörungen beobachtet (p-Wechselwirkung < 0,001).
• Bei Frauen mit BC, die sowohl eine vordiagnostizierte MDD als auch andere Störungen des Substanzmissbrauchs aufwiesen, war das Risiko eines BC-Rezidivs im Vergleich zu Frauen mit BC allein um 90 % (HR=1,90; 95 % CI: 1,50, 2,42) erhöht.
• In Subgruppenanalysen beschränkte sich die Interaktion zwischen MDD und Alkoholmissbrauchsstörungen (p-Interaktion=0,001) und MDD und anderen Substanzmissbrauchsstörungen (p-Interaktion < 0,001) auf Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Krebs, nicht aber mit Östrogenrezeptor-negativem Krebs.

Fazit:

Frauen, bei denen sowohl MDD als auch Substanzmissbrauch diagnostiziert wurden, haben laut den Studienautoren ein höheres Risiko für ein Rezidiv als Frauen, bei denen nur eine der beiden Belastungen vorliegt. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um die Ätiologie unserer Ergebnisse zu untersuchen und um zu beurteilen, ob diese neu definierte Risikogruppe von einer genaueren Überwachung und maßgeschneiderten Behandlungsmöglichkeiten profitieren würde.

Patient-Reported Benefit of Resources Designed to Assist with the Financial Toxicity of Breast Cancer