Key drivers of therapeutic response and resistance to giredestrant from GO39932: a Phase Ia/b study in patients with estrogen receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer

Identifizierte Signalwege stellen erworbene Abhängigkeiten und potentielle therapeutische Ziele für SERD-resistente Tumoren und FP-Patienten dar

Derzeit werden laut den Studienautoren mehrere orale selektive Östrogenrezeptor-Antagonisten und -Hemmer (SERDs) untersucht. Einige dieser Substanzen wurden entwickelt, um Brustkrebspatientinnen zu helfen, die eine Resistenz gegen endokrine Standardtherapien (ET) entwickelt haben, z. B. aufgrund von ESR1-Mutationen, die eine östrogenunabhängige ER-Aktivität ermöglichen. Ein solcher SERD, Giredestrant (G), zeigt Aktivität bei Patientinnen mit ESR1-Wildtyp- (WT) oder Mutations- (M) Tumoren und bei Patientinnen, die auf andere ETs angesprochen haben. Ergebnisse von Phase-I/III-Studien bei ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs (ER+, HER2- LA/mBC) zeigten, dass SERDs der nächsten Generation eine höhere Aktivität bei ESR1m-Tumoren im Vergleich zu SoC-ETs aufweisen.

• Der Enthusiasmus wurde jedoch durch heterogene Reaktionen gedämpft, die zum Teil auf Unterschiede im Studiendesign zurückzuführen sind. In den Studien acelERA BC (NCT04576455), EMERALD (NCT03778931), SERENA-2 (NCT04214288) und AMEERA-3 (NCT04059484) zeigten 30-50% der Patienten eine schnelle Krankheitsprogression (< 2 Monate), wenn sie mit SoC-ETs oder SERDs der nächsten Generation behandelt wurden, während andere Patienten ≥ 1 Jahr profitierten.

Die Autoren stellen eine explorative Biomarker-Analyse vor, die darauf abzielt, die mechanistische Grundlage für das heterogene Ansprechen auf SERDs bei ER+, HER2- LA/mBC zu verstehen, indem wir eine Phase Ia/b G-Kohorte (NCT03332797) mit gepaarten Baseline- und On-Treatment (tx)-Biopsien untersuchen.

Studiendesign

• Patientinnen mit ≤ 2 vorangegangenen Therapien für LA/mBC; Rezidiv/Progression der Erkrankung während adjuvanter ET für ≥ 24 Monate und/oder ET für ER+, HER2- LA/mBC; und Tumoransprechen/stabile Erkrankung für ≥ 6 Monate.
• Dosissteigerungsphase für Einzelsubstanz: 10, 30, 90 oder 250 mg G einmal täglich (QD) an den Tagen (D) 1-28 von 28-D-Zyklen (C).
• Dosissteigerungsphase: 30, 100 oder 250 mg G QD. 100 mg G + 125 mg Palbociclib in einem 21-Tage/7-Tage-Schema wurde ebenfalls untersucht. Prä-/Perimenopausale Patientinnen erhielten LHRH-Agonisten.
• Gepaarte Tumorbiopsien vor und nach der Behandlung (C2D8) (n = 29) wurden immunologisch für ER, Progesteronrezeptor und Ki67 markiert und mittels Massen-RNA-Sequenzierung untersucht.
• Flüssigbiopsien vor der Entnahme (n = 85) wurden mit dem FoundationOne Liquid CDx-Assay ausgewertet.
• Zur Validierung unserer klinischen Beobachtungen haben wir eine SERD-resistente MCF7-Zelllinie generiert und ihre Sensitivität gegenüber anderen Therapien getestet.

Studienergebnisse

• Die Autoren verglichen Patienten mit rascher Progression (FP; progressionsfreies Überleben [PFS] < 2 Monate) mit Patienten, die ein Langzeitüberleben (LTB; PFS > 12 Monate) aufwiesen.
• LTB war signifikant mit einer hohen Aktivität des ER-Signalwegs im Tumor assoziiert. Obwohl der Nutzen von G bei Patienten mit ESR1m-Tumoren im Vergleich zu SoC ET in acelERA BC größer war, erreichten hier Patienten mit überwiegend ESR1WT-Tumoren LTB unter G-Therapie.
• Auf molekularer Ebene wirkte G auf LTB-Tumoren durch Unterdrückung von Zellzyklus- und ER-assoziierten Genen. Im Gegensatz dazu hatte G keinen Einfluss auf das Transkriptom von FP-Tumoren, die eine geringere ER-Aktivität aufwiesen als LTB-Tumoren. Stattdessen wiesen FP-Tumoren eine Anreicherung verschiedener krebsassoziierter Signalwege wie RAS/MAPK und PI3K auf, die möglicherweise die Resistenz gegen G und damit die schnelle Progression fördern.
• In der Flüssigbiopsie wiesen die meisten FP-Patienten (> 90%) keine Mutation in einem assoziierten Signalweg (z.B. NF1, KRAS) auf und konnten daher durch genomisches Profiling allein nicht identifiziert werden. Stattdessen wiesen die FP-Tumoren eine erhöhte Genexpression für mehrere krebsassoziierte Signalwege auf.
• Die Autoren untersuchten diese Mechanismen weiter in der SERD-resistenten Zelllinie, die im Vergleich zu Standard-MCF7-Zellen in ähnlicher Weise für EGFR- und MAPK-Aktivierung angereichert war. Obwohl die Zellen gegen ER-gerichtete Medikamente resistent wurden, reagierten sie empfindlich auf EGFR/MAPK-Inhibitoren wie Gefitinib und Cobimetinib.

Fazit

Die Autoren haben molekulare Charakteristika identifiziert, die mit LTB zu G assoziiert sind und eine Reihe von onkogenen Signalwegen identifiziert, die mit FP-Patienten unter Therapie assoziiert sind; dies zeigt laut den Studienautoren , dass diese Signalwege erworbene Abhängigkeiten und potentielle therapeutische Ziele für SERD-resistente Tumoren und FP-Patienten darstellen.

Elacestrant vs standard-of-care in ER+/HER2- advanced or metastatic breast cancer (mBC) with ESR1 mutation: key biomarkers and clinical subgroup analyses from the phase 3 EMERALD trial

Oral verabreichtes Elacestrant als Monotherapie als attraktive Option im Vergleich zu Kombinationstherapien oder intravenös verabreichten HER2-niedrig zielgerichteten ADCs

Die EMERALD-Studie zeigte laut den Studienautoren ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil von Elacestrant im Vergleich zur endokrinen Standardtherapie (SOC) bei Patientinnen mit ER+/HER2-ESR1-mutiertem (ESR1-mut) mBC nach Progression einer vorangegangenen endokrinen Therapie (ET). EMERALD ist die einzige zulassungsrelevante klinische Studie mit oralen SERDs, in der die vorherige Anwendung von CDK4/6i vorgeschrieben war. Die Dauer der Vorbehandlung mit CDK4/6i erwies sich gemäss den Autoren als Prädiktor für die Wirksamkeit bei Patienten mit ESR1-Mutationen (ESR1-mut), die Elacestrant erhielten. Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) für Patienten mit ESR1-mut, die mindestens 12 Monate lang mit CDK4/6i behandelt wurden, betrug 8,61 Monate (Elacestrant) gegenüber 1,91 Monaten (SOC) (SABCS 2022). Diese Analyse bewertet den klinischen Nutzen von Elacestrant als Monotherapie in wichtigen klinisch relevanten Untergruppen, einschließlich Biomarkern, die üblicherweise mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind.

Studiendesign (NCT03778931)

• Patientinnen mit ER+/HER2- fortgeschrittenem oder mBC, die zuvor 1-2 Linien endokriner Therapie und zuvor CDK4/6i erhalten hatten, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Elacestrant oder SOC (Aromatasehemmer oder Fulvestrant).
• Eine Subgruppenanalyse wurde durchgeführt für Patientinnen mit ESR1-Mutation, nach mindestens 12 Monaten CDK4/6i plus ET im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium, bei gleichzeitigem Vorliegen von Leber- und/oder Lungenmetastasen, PIK3CA-Mutation, TP53-Mutation und niedriger HER2-Expression.

Behandlungsergebnisse:

• Insgesamt wurden 478 Patientinnen auf Elacestrant (n=239) oder SOC (n=239) randomisiert, 228 Patientinnen (47,7%) hatten eine ESR1-Mutation und 159 Patientinnen (71,6%) erhielten CDK4/6i für mindestens 12 Monate.
• Von diesen 159 Patienten hatten 113 Patienten (71%) Leber- und/oder Lungenmetastasen, 62 Patienten (39%) hatten eine PIK3CA-Mutation, 61 Patienten (38%) hatten TP53m und 77 Patienten (48%) hatten eine niedrige HER2-Expression.
• Eine klinisch signifikante Verbesserung des PFS unter Elacestrant im Vergleich zu SOC zeigte sich konsistent in allen relevanten Subgruppen von Patientinnen mit ESR1-Mutation.

Fazit

Elacestrant zeigte laut den Studienautoren ein signifikant besseres PFS bei einer Vorbehandlung mit CDK4/6i von mindestens 12 Monaten, was darauf hindeutet, dass die Vorbehandlung mit CDK4/6i ein Surrogatmarker für die endokrine Sensitivität ist. In dieser Population zeigte Elacestrant eine überlegene Wirksamkeit gegenüber SOC, selbst bei Patientinnen mit gleichzeitigen PIK3CA- oder TP53-Mutationen, niedriger HER2-Expression oder dem Vorliegen von Leber- und/oder Lungenmetastasen. Diese Ergebnisse deuten auf einen aktiven ER-gesteuerten Signalweg für diese Gruppe hin, trotz des Vorhandenseins anderer Resistenzmechanismen, für die gemäss den Autorenoral verabreichtes Elacestrant als Monotherapie eine attraktive Option im Vergleich zu Kombinationstherapien oder intravenös verabreichten HER2-niedrig zielgerichteten ADCs sein könnte.

ER+/HER2-, ESR1-mut-Patientinnen mit ≥ 12 Monaten vorheriger CDK4/6-Inhibitoren

A phase I trial of the PI3K inhibitor (PI3Ki) copanlisib and fulvestrant in combination with continuous or intermittent abemaciclib in patients with estrogen receptor-positive (ER+), HER2-negative (HER2-) metastatic breast cancer

Vorläufige antitumorale Aktivität beobachtet

Die Aktivierung des Phosphoinositid-3-Kinase-Signalwegs (PI3K) ist laut den Studienautoren ein wichtiger Mechanismus für die Resistenz gegenüber endokrinen Therapien und der CDK4/6-Inhibition (CDK4/6i) bei ER+, HER2-positivem Brustkrebs. Es besteht eine wechselseitige Interaktion zwischen PI3K und zellzyklusregulierenden Stoffwechselwegen. Eine Dreifachtherapie, die auf ER, CDK4/6 und PI3K abzielt, verhindert oder verzögert das Fortschreiten der Krankheit in präklinischen Modellen von ER+, HER2 Brustkrebs. Die Toxizität der Triplett-Therapie behindert jedoch laut den Studienautoren die klinische Entwicklung. Copanlisib (COP) ist ein intravenös zu verabreichender PI3Ki mit starker Aktivität gegen α- und δ-Isoformen. Intermittierende hohe Dosen von PI3Ki sollen weniger toxisch und wirksamer sein als eine kontinuierliche tägliche Verabreichung. Ziel der Autoren war es, die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) für die Kombination COP/Fulvestrant (FUL)/Abemaciclib (ABE) zu bestimmen.

Studiendesign (NCT03939897).

• In die Studie eingeschlossen wurden Frauen und Männer mit ER+, HER2- metastasiertem Brustkrebs (MBC), die nicht mehr als eine vorherige Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten hatten und keine Einschränkungen hinsichtlich einer vorherigen endokrinen oder zielgerichteten Therapie aufwiesen.
• Vorbehandlung mit FUL, CDK4/6i und PI3K/mTORi war erlaubt. Patienten mit einem HbA1c von >8,5% wurden ausgeschlossen.
• Die Patientinnen erhielten FUL 500 mg IM in der Standarddosierung und COP/ABE in der zugewiesenen Dosierung.
• Prämenopausale Frauen erhielten zusätzlich einen GnRH-Agonisten.
• Die dosislimitierende Toxizität (DLT) wurde während des ersten 28-tägigen Zyklus untersucht. Unerwünschte Ereignisse (UE) wurden gemäß NCI-CTCAE v5.0 klassifiziert. Die Eskalation/Deeskalation der Dosis basierte auf einer kontinuierlichen Neubewertung (CRM), und RP2D wurde als die Dosis mit der höchsten Wahrscheinlichkeit für eine DLT-Rate innerhalb des akzeptablen Bereichs von 25-35% definiert.

Studienergebnisse:

• Zwischen Juni 2020 und Juni 2023 wurden 24 Patientinnen mit ER+, HER2- MBC eingeschlossen. Tabelle 1 zeigt die Dosisstufen (DLs) und DLTs.
• Die ersten 10 Patientinnen wurden in Teil A mit zwei aufeinanderfolgenden DLs von COP eingeschlossen (DL1: 45 mg IV D1 und D15, n=7; DL2: 45 mg IV D1, D8 und D15, n=3), wobei die ABE kontinuierlich auf 100 mg PO BID festgelegt wurde.
• DL2a überschritt die maximal tolerierte Dosis (MTD).
• DL1a wurde in Zyklus 1 aufgrund von Nebenwirkungen toleriert.
• In den folgenden Zyklen behielt jedoch nur 1 der 7 Patienten in DL1a aufgrund von Neutropenie die vorgesehene ABE-Dosis bei, die anderen reduzierten die ABE auf 50 mg täglich (n=5) oder setzten sie ab (n=1).
• Dies führte zu einer Änderung des Protokolls und zur Aufnahme von Teil B, in dem ABE intermittierend für 5 Tage an und 2 Tage aus (5-on/2-off) verabreicht wurde.
• 14 Patienten wurden in Teil B in 2 aufeinanderfolgenden DL von COP (DL1b: n=7; DL2b: n=7) eingeschlossen, genau wie in Teil A.
• Die MTD wurde auf 100 mg PO Bid 5-on/2-off festgelegt.
• DL2b überschritt die MTD.

Verträglichkeit

• DL1b war auf Basis der Nebenwirkungen in Zyklus 1 gut verträglich.
• Darüber hinaus war in den folgenden Zyklen nur bei 1 von 7 Patienten unter DL1b eine Dosisreduktion der ABE auf 50 mg bid erforderlich.
• RP2D wird daher als DL1b definiert.
• Selten traten SARs vom Grad (G) 4 auf, die häufigsten G3 Nebenwirkungen über den gesamten Zyklus waren vorübergehende Hypertonie (45 %), Hautausschlag (30 %), Anämie (25 %), Neutropenie (25 %) und AST-Erhöhung (20 %).

Behandlungsergebnisse

• Bis zum 14.06.2023 konnten 22 Patienten mit median 1 metastasierten Vorbehandlung (Bereich 0-5), 18 (82%) mit CDK4/6i-Vorbehandlung, 8 (36%) mit Lebermetastasen und 8 (50%) mit PIK3CA-Mutation von 16 Patienten mit bekanntem Mutationsstatus für ein Ansprechen ausgewertet werden.
• Es gab 5 partielle Ansprechen und 3 stabile Erkrankungen, die ≥24 Wochen anhielten.
• Die Rate des klinischen Nutzens betrug 36,4% (8/22, 95%CI: 17,19% ~ 59,34%).
• Das Ansprechen wurde bei allen Patienten unabhängig vom Vorliegen einer CDK4/6i-, FUL- oder PIK3CA-Mutation beobachtet.

Fazit

COP/FUL/intermittierende ABE kann sicher verabreicht werden und ist insgesamt gut verträglich. Es wurde eine vorläufige antitumorale Aktivität beobachtet, die in der randomisierten Phase-II-Studie weiter untersucht werden soll

Tabelle 1

An FGFR1/2 degrader overcomes antiestrogen resistance in ER+/FGFR1-amplified breast cancer

Abbau von FGFR1 eine vielversprechende therapeutische Strategie

Die Autoren haben bereits berichtet, dass nukleäres FGFR1 die Östrogenresistenz in ER+/FGFR1-amplifiziertem Brustkrebs fördert. Die Aktivität von nukleärem FGFR1 wurde durch FGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) nicht beeinflusst. Zudem sind pan-FGFR-TKI nicht gut verträglich. Daher werden neue therapeutische Strategien benötigt, die den nukleären FGFR1 hemmen und gleichzeitig FGFR3 und FGFR4 schonen, um die Antiöstrogenresistenz zu überwinden und die Toxizität zu begrenzen. In dieser Studie verwendeten die Autoren die Proteolyse-Targeting-Chimäre (PROTAC) DGY-09-192, bestehend aus dem FGFR-TKI BCJ398 in Kombination mit einem VHL-Rekrutierungsliganden, um FGFR1 und FGFR2 abzubauen. Sie wollten herausfinden, ob der selektive Abbau von FGFR1/2 die endokrine Resistenz überwinden kann.

Fazit

FGFR1/2 PROTAC DGY-09-192 induzierte den Abbau von nukleärem und membrangebundenem FGFR1 und blockierte laut den Studienautoren die FGFR1-induzierte Signaltransduktion und Zellkernaktivität in ER+/FGFR1-amplifizierten Brustkrebszellen. Die Kombination von DGY-09-192 und Fulvestrant unterdrückte synergistisch die Proliferation dieser Zellen. Der Abbau von FGFR1 stellt somit eine vielversprechende therapeutische Strategie dar, um die FGFR1-Aktivität in ER+ Brustkrebszellen mit aktivierenden FGFR1-Veränderungen vollständiger und selektiver zu blockieren.