Poster Spotlight Session 16: Enhancing Immunotherapy for Triple Negative Breast Cancer: Novel therapies and Biomarkers

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  • (PS16-01) Comparison of an Atezolizumab monotherapy window followed by Atezolizumab and chemotherapy vs. Atezolizumab and chemotherapy alone in triple negative breast cancer (TNBC) – final analysis of the neoadjuvant neoMono trial
  • (PS16-02) Efficacy and safety of first-line atezolizumab + bevacizumab + paclitaxel in patients with advanced triple-negative breast cancer: the ATRACTIB phase 2 trial.
  • (PS16-03) Intratumoral dosing of INT230-6 in Early-Stage Breast Cancer Patients Induces Tumor Cell Necrosis and Immunomodulatory Effects: A Phase II Randomized Window-Of-Opportunity Study – the INVINCIBLE Trial
  • (PS16-04) Denosumab as an enhancer of the immune infiltrate in hormone receptor-positive early breast cancer. Subgroup analysis from the D-Biomark window-of-opportunity clinical trial (NCT03691311)
  • (PS16-06) Tumor-infiltrating lymphocytes and pathologic response to neoadjuvant chemotherapy with the addition of platinum and pembrolizumab in TNBC: A single-center real-world study
  • (PS16-07) Tumor infiltrating lymphocyte stratification refines AJCC TNM staging based outcomes of early-stage triple negative breast cancer treated with neoadjuvant anthracycline-free, docetaxel and carboplatin chemotherapy.
  • (PS16-08) Histologic Pattern and Outcomes in High-Grade Metaplastic Breast Cancer Compared to Triple-Negative Ductal Breast Cancer Counterparts: A Single Institution Retrospective Study
  • (PS16-09) Analysis of the Radiosensitivity Index/Genomic-Adjusted Radiation Dose (RSI-GARD) in Paired Pre- and Post-Treatment TNBC Samples: Implications for Biomarker-Guided Radiotherapy
  • (PS16-10) SPATIAL IMMUNE CELL DISTRIBUTION CAN REFINE PROGNOSIS IN EARLY-STAGE ER+/HER2-/LN- BREAST CANCER
Presenting/Contact Author:  Hans-Christian Kolberg, MD PhD – Department of Gynecology and Obstetrics, Marienhospital Bottrop

Comparison of an Atezolizumab monotherapy window followed by Atezolizumab and chemotherapy vs. Atezolizumab and chemotherapy alone in triple negative breast cancer (TNBC) – final analysis of the neoadjuvant neoMono trial

Höchste pCR-Raten, die jemals in einer Phase II/III-Studie bei TNBC berichtet wurden

Die Verbesserung der systemischen Therapie des TNBC bleibt laut den Studienautoren ein medizinischer Bedarf. Explorative Daten aus der neoadjuvanten GeparNuevo-Studie deuten darauf hin, dass eine Monotherapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) bei TNBC von Vorteil sein könnte. In der neoMono-Studie wurde prospektiv untersucht, ob die Hinzunahme eines Atezolizumab-Monotherapiefensters vor Atezolizumab und Chemotherapie (CTX) die pCR-Raten bei Patienten mit TNBC im Frühstadium verbessert. In einer Zwischenanalyse nach 100 pCR-Ereignissen zeigte sich kein signifikanter Vorteil des Atezolizumab-Monotherapiefensters bei Patienten mit unselektiertem TNBC, während eine exploratorische Analyse einen hochgradig klinisch relevanten Nutzen bei Patienten mit PD-L1-positivem TNBC nahe legte. Hier wird die finale Analyse des primären Endpunkts vorgestellt.

Studiendesign

  • Ziel der Studie ist der Vergleich der Wirksamkeit von neoadjuvantem CTX + Atezolizumab mit und ohne zweiwöchigem Atezolizumab-Monotherapiefenster vor CTX + ICI (primärer Endpunkt: pCR) sowie die Identifizierung von Biomarkern für Ansprechen und Resistenz durch die Analyse von Gewebe- und Flüssigbiopsien.
  • NeoMono ist eine randomisierte, multizentrische Phase-2-Studie, in die maximal 458 weibliche und männliche Patienten mit primärem TNBC (definiert als ER/PR < 10% und HER2-negativ) in den Tumorstadien cT1c - cT4d (cN0 und cN+) eingeschlossen werden sollten.
  • Da das Protokoll einen Abbruch der Studienrekrutierung aufgrund der Ergebnisse der Zwischenanalyse vorsieht, wurde die endgültige ITT-Population auf 359 Patienten begrenzt.
  • Der PD-L1-Status musste durch die zentrale Pathologie mit Hilfe des VENTANA PD-L1 (SP142) Assays identifizierbar sein und wurde durch die PD-L1-Expression auf Immunzellen (IC) definiert.
  • Die neoadjuvante Therapie in beiden Studienarmen bestand aus Atezolizumab 1200 mg alle 3 Wochen zusätzlich zur neoadjuvanten CTX-Therapie (12 x Carboplatin/Paclitaxel q1w gefolgt von 4 x Epirubicin/Cyclophosphamid q3w).
  • Der Kombinationstherapie in Arm A ging ein Atezolizumab-Monotherapiefenster von einmalig 840 mg zwei Wochen vor Beginn der Kombinationstherapie voraus, während die Patienten in Arm B kein Immuntherapiefenster erhielten.

Behandlungsergebnisse

  • 180 Patienten in Arm A und 179 in Arm B aus 34 Studienzentren wurden in die endgültige Analyse des primären Endpunkts eingeschlossen.
  • Demographische Merkmale und Ausgangsdaten sowie die Medikamentenexposition waren in beiden Armen ausgeglichen.
  • Die posterioren mittleren pCR-Raten in der ITT-Population in den Studienarmen A und B betrugen 65,7 % (95 % hohes posteriores Dichteintervall (HPDI): 58,5 %, 72,5 %) bzw. 69 % (62,2 %, 75,9 %).
  • In einer explorativen Analyse, stratifiziert nach PD-L1-IC-Status (negativ: < 1% vs. positiv: ≥ 1%), lagen die pCR-Raten in Arm A bei 91,5% in der PD-L1-IC-positiven Gruppe und bei 56,1% in der PD-L1-IC-negativen Gruppe, die entsprechenden pCR-Raten in Arm B bei 82,2% bzw. 64,5%.
  • In einer multivariaten Analyse der ITT-Population unter Berücksichtigung von Tumorgröße, Knotenstatus, Tumorgrad, Alter und PD-L1-Status betrug die Odds Ratio für das Erreichen einer pCR 4,77 (p < 0,001) für PD-L1-positive Tumoren und 2,36 (p=0,023) für Grad-3-Tumoren.
  • In einer explorativen Analyse, die auch den HER2-Status berücksichtigte, war die Wahrscheinlichkeit, eine pCR zu erreichen, bei Patienten mit HER2-negativen Tumoren (IHC 0) signifikant höher als bei Patienten mit HER2-armen Tumoren (OR 1,73, p=0,036).
  • Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Fazit

Die finale Analyse des primären Endpunkts der neoMono-Studie zeigte laut den Studienautoren die höchsten pCR-Raten, die jemals in einer Phase II/III-Studie bei TNBC berichtet wurden. Während ein signifikanter Einfluss eines ICI-Monotherapie-Fensters auf die pCR-Rate nach Kombination von CTX + ICI in einer unselektierten ITT-Population nicht nachgewiesen werden konnte, zeigt neoMono zum ersten Mal in einem randomisierten, prospektiven Setting, dass Patienten mit immunaktivem TNBC von einem vorausgehenden ICI-Monotherapie-Fenster besonders profitieren können. Die Ergebnisse der neoMono-Studie rechtfertigen in erster Linie die Durchführung einer konfirmatorischen Studie beim immunaktiven TNBC. Die Ergebnisse unterstreichen jedoch die mögliche Rolle eines prätherapeutischen ICI-Monotherapiefensters als Teil zukünftiger Therapiekonzepte beim TNBC.

Presenting/Contact Author:  Maria Gion, MD – Ramón y Cajal University Hospital

Efficacy and safety of first-line atezolizumab + bevacizumab + paclitaxel in patients with advanced triple-negative breast cancer: the ATRACTIB phase 2 trial.

Ergebnisse sprechen für eine weitere Untersuchung dieser Kombination bei PD-L1-negativem aTNBC

Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist ein aggressiver Tumor mit schlechten Behandlungsergebnissen, und es besteht laut den Studienautoren ein dringender Bedarf an neuen Behandlungsstrategien. Der programmierte Zelltod-Ligand-1 (PD-L1)-Antikörper (Ab) Atezolizumab (ATZ) in Kombination mit der Erstlinientherapie (1L) nab-Paclitaxel (nab-PTX) ist in mehreren Ländern für die Behandlung von PD-L1-positiven Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC (aTNBC) zugelassen, aufgrund einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und eines numerisch höheren und klinisch signifikanten medianen Gesamtüberlebens (OS). Ein Synergismus zwischen antiangiogener Therapie und immuntherapeutischen (IO) Strategien wurde präklinisch und bei verschiedenen Tumorarten beobachtet, jedoch fehlen Daten bei aTNBC.

Studiendesign

  • ATRACTIB (NCT04408118) ist eine internationale, offene, einarmige Phase-2-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von 1L ATZ + BVZ + PTX bei Patienten mit aTNBC, unabhängig vom PD-L1-Status ihres Tumors.
  • Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit unbehandeltem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem/metastasiertem TNBC. Patienten, die eine (neo)adjuvante Taxan-basierte Chemotherapie (CT) und/oder IO und/oder eine antiangiogene Substanz erhalten hatten, mussten ein Rezidiv mit einem krankheitsfreien Intervall von mehr als 12 Monaten (mo) erlitten haben.
  • Die Patienten erhielten intravenös ATZ 840 mg + BVZ 10 mg/kg an Tag (T) 1 und T15 + PTX 90 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 eines jeden 28-tägigen Zyklus bis zur Krankheitsprogression, intolerabler Toxizität, Tod oder Abbruch. Tumoruntersuchungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
  • Die PD-L1-Basisexpression wurde zentral mit 22C3 (kombinierter positiver Score [CPS]) und SP142 (Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen [ICs]) Abs. gemessen.

Baseline

  • Zwischen Oktober 2020 und Mai 2022 wurden 100 Patientinnen aus 28 Zentren in 5 europäischen Ländern eingeschlossen.
  • Das mittlere Alter betrug 55,0 Jahre (32,0 - 84,0), 57,0% der Patientinnen hatten eine viszerale Erkrankung, 46,0% hatten ≥3 Metastasen und 70,0% hatten eine Vorbehandlung für das frühe Mammakarzinom (Taxan-basierte CT bei 87,1%).
  • Von 100 Patienten standen insgesamt 82 bzw. 85 Tumorproben für die PD-L1-Bestimmung mit 22C3- bzw. SP142-Assays zur Verfügung.
  • Die meisten Patienten hatten PD-L1-negative Tumoren (87,8% mit 22C3 [CPS < 10] und 97,6% mit SP142 [Expression auf < 1% der positiven ICs]).

Behandlungsergebnisse

  • Zum Zeitpunkt der Datenerhebung (15. September 2023) befanden sich 23 Patienten noch in Therapie.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,7 Monaten (1,1 - 34,1) betrug das mediane PFS 11,0 Monate (95% KI, 9,0 - 13,2).
  • Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt des Datenschnitts mit 30 Ereignissen noch nicht ausgereift.
  • Das geschätzte OS nach 18 Monaten betrug 69,4% (95% KI, 58,4% - 78,1%). Die ORR betrug 63,0% (95% CI, 52,8% - 72,4%), die CBR 79,0% (95% CI, 69,7% - 86,5%) und die mediane DoR 10,0 Monate (95% CI, 7,2 - 13,8).

Verträglichkeit

  • In Bezug auf die Sicherheit waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) periphere Neuropathie (68,0%) und Müdigkeit (62,0%).
  • Behandlungsbedingte TEAEs vom Grad (G) 3/4 traten bei 47,0% der Patienten auf, hauptsächlich periphere Neuropathie (13,0%) und Neutropenie (12,0%).
  • Immunbedingte TEAEs jeden Grades, Thrombosen oder Embolien und Blutungen traten bei 13,0% (5,0%; G≥3), 4,0% (1,0%; G≥3) bzw. 10,0% (0,0%; G≥3) der Patienten auf.
  • Es traten keine arzneimittelbedingten Todesfälle auf.

Fazit

1L ATZ + BVZ + PTX zeigte eine ermutigende Anti-Tumor-Aktivität bei aTNBC-Patienten, von denen die meisten PD-L1-negative Tumoren hatten. Das mediane PFS scheint deutlich höher zu sein als bei anderen IO-basierten Therapien in einer ähnlichen Patientenpopulation. Das Sicherheitsprofil stimmte mit den bekannten Sicherheitsdaten von ATZ und BVZ in Kombination mit CT überein, ohne dass eine signifikante zusätzliche Toxizität beobachtet wurde. Diese Ergebnisse sprechen laut den Studienautoren für eine weitere Untersuchung dieser Kombination bei PD-L1-negativem aTNBC.

Presenting/Contact Author:  Angel Arnaout, MD – Ottawa Hospital/Ottawa Hospital Research Institute/Ontario Institute of Cancer Research

Intratumoral dosing of INT230-6 in Early-Stage Breast Cancer Patients Induces Tumor Cell Necrosis and Immunomodulatory Effects: A Phase II Randomized Window-Of-Opportunity Study – the INVINCIBLE Trial

Aufgrund seiner immunaktivierenden Eigenschaften zeigt INT230-6 ein vielversprechendes Potenzial für zukünftige neoadjuvante Studien

Größere Tumoren stellen laut den Studienautoren ein erhöhtes Risiko für das Wiederauftreten von Brustkrebs nach der Operation dar. Darüber hinaus gelten die meisten Brustkrebsarten mit Ausnahme des dreifach negativen Subtyps als immunologisch ruhig und sprechen kaum auf Immuntherapien an. Eine mögliche Methode, das Rezidivrisiko zu senken und das Immunsystem vor der Operation zu aktivieren, ist eine lokale Therapie, die den Zelltod induzieren könnte, um Tumorantigene freizulegen, Adjuvantien für die antitumorale Immunantwort bereitzustellen und so möglicherweise das Ansprechen auf Immuntherapien oder die Rate des pathologischen kompletten Ansprechens in Kombination mit Chemotherapie zu erhöhen.

  • Die Autoren haben eine randomisierte, präoperative Phase-2-Studie mit INT230-6 in Kombination mit Vinblastin, Cisplatin und einem Diffusionsverstärker (SHAO) bei Patienten mit operablem Brustkrebs im Frühstadium durchgeführt, die INVINCIBLE-Studie (NCT04781725). Frühere In-vivo- und klinische Studien haben gezeigt, dass INT230-6 den Tod von Krebszellen induziert und deren Replikation stoppt, während es gleichzeitig dendritische Zellen reifen lässt und T-Zellen in den Tumor rekrutiert.
  • In dieser Studie wurden IT-Injektionen von INT230-6 durchgeführt, um 1) die Sicherheit der regionalen zytotoxischen Anwendung bei BC zu evaluieren, 2) die Fähigkeit des Medikaments, Nekrosen zu induzieren, zu evaluieren, 3) die Immunantwort innerhalb des Tumors, in der Mikroumgebung und systemisch vor der chirurgischen Resektion zu evaluieren und 4) die genetischen Wege zu verstehen, die an der Immunaktivität beteiligt sind.

Studiendesign

  • Für die Studie wurden Frauen rekrutiert, die wegen eines neu diagnostizierten intermediären oder hochgradig invasiven Mammakarzinoms im Frühstadium auf eine Operation warteten.
  • Die Studie bestand aus zwei Teilen. Teil I war eine randomisierte (2:1) Open-Label-Studie, in der 1-3 wöchentliche Injektionen von INT230-6 mit keiner Behandlung vor der Operation verglichen wurden, um die Sicherheit, Durchführbarkeit und optimale Dosierung des Medikaments zu untersuchen.
  • Teil II war eine doppelblinde, randomisierte (2:1) Studie, in der die Patienten eine IT-Dosis INT230-6 im Vergleich zu einer IT-Injektion mit Kochsalzlösung erhielten.

Behandlungsergebnisse

  • Es konnten 91 Patienten im Alter von 40-77 Jahren (Mittelwert 60 Jahre) mit Tumorgrößen zwischen 1,1 und 4,8 cm (Mittelwert 2,5 cm; SD 0,9 cm) rekrutiert werden.
  • Die häufigsten Nebenwirkungen (>10%) waren Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle und Übelkeit/Erbrechen.
  • Etwa 90% der Nebenwirkungen waren Grad 1.
  • In der Studie verursachte INT230-6 bei 64% der Probanden Nekrosen (37 von 58, Bereich 0-100%), während Kochsalzlösung bei 25% der Patienten (5 von 20, Bereich 0-10%) partielle Nekrosen verursachte.
  • Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Nekrose für die Anwendung von INT230-6 in der gesamten Studie im Vergleich zur Injektion von Kochsalzlösung für alle Probanden und für diejenigen mit Tumoren der Größe T2.

Tabelle 1: Ergebnisse der INVINCIBLE-Studie Tumor-Nekrose

  • Eine einzelne Injektion von INT230-6 verursachte Nekrosen bei verschiedenen Histologien, einschließlich invasivem lobulärem Karzinom.
  • Die Genexpressionsanalyse zeigte einen signifikanten Unterschied in der Genexpression zwischen der Ausgangsbiopsie und den chirurgischen Proben nach der Behandlung mit INT230-6.
  • Die Pathway-Analyse identifizierte Gene, die mit TCR-Signaltransduktion, B-Zellen und T-Zell-Aktivierung assoziiert sind und die in den Proben nach der Behandlung mit INT230-6 signifikant hochreguliert waren.
  • Es gab einen relativen Anstieg der CD4- und CD8-T-Zellen sowie der B- und Mastzellen.

Fazit

Vorläufige Daten zeigen laut den Studienautoren, dass eine Einzeldosis von INT230-6 im Vergleich zu physiologischer Kochsalzlösung eine signifikante intratumorale Nekrose hervorrufen kann, insbesondere bei Tumoren >2 cm. INT230-6 stimuliert die Immunantwort bei Brustkrebs vor der Operation mit minimalen Nebenwirkungen und guter Verträglichkeit. Aufgrund seiner immunaktivierenden Eigenschaften zeigt INT230-6 laut den Studienautoren ein vielversprechendes Potenzial für zukünftige neoadjuvante Studien bei Brustkrebs.

Presenting/Contact Author:  ANDREA C. Vethencourt, MD – Institut Català d'Oncologia, Oncology Department, Barcelona, Spain.

Denosumab as an enhancer of the immune infiltrate in hormone receptor-positive early breast cancer. Subgroup analysis from the D-Biomark window-of-opportunity clinical trial (NCT03691311)

Kurze Denosumab-Behandlung könnte eine Differenzierung der Tumorzellen in luminale A-ähnliche Tumoren induzieren

Der Rezeptoraktivator des Nuklearfaktors κB (RANK)-Signalwegs hat sich laut den Studienautoren als therapeutisches Ziel bei Brustkrebs (BC) erwiesen. Neuere Studien deuten darauf hin, dass die Hemmung des RANK-Signalwegs die Differenzierung von Tumorzellen fördert und die Immunantwort gegen den Tumor verstärken kann. Ziel der klinischen Studie D-Biomark ist es, die antitumoralen (antiproliferativen und proapoptotischen) und immunmodulatorischen Effekte von Denosumab bei HER2-negativem Mammakarzinom im Frühstadium zu untersuchen.

Studiendesign

  • Patienten mit HER2-negativem BC im Frühstadium, bei denen eine primäre Operation geplant war, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 2 Dosen von 120 mg Denosumab an den Tagen 1 und 8 oder keine Behandlung vor der Operation.
  • Mittels Immunhistochemie (IHC) wurden Ki67 (Proliferation), gespaltene Caspase-3 (Zellüberleben), RANK und RANKL untersucht.
  • Stromale tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) und Serummarker wie freies RANKL (sRANKL), Tartrat-resistente saure Phosphatase 5b (TRACP5b) und Osteoprotegerin (OPG) wurden ebenfalls analysiert.

Behandlungsergebnisse:

  • Zwischen Juli 2019 und Mai 2021 rekrutierten wir 60 Patientinnen und Patienten, von denen 58 auswertbar waren, darunter 10 mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC).
  • Die klinisch-pathologischen Eigenschaften der Population zum Zeitpunkt der Rekrutierung waren ausgewogen, aber unter den rekrutierten TNBC wiesen 5 von 10 Tumoren ein indolentes Verhalten im Vergleich zu den typischen Tumoren dieser Linie auf (apokrine Tumoren, geringe Zellproliferation).
  • Aus diesem Grund und wegen der geringen Fallzahl können für diese Untergruppe keine Schlussfolgerungen gezogen werden.
  • Eine RANK-Expression konnte in 19 Tumorfällen nachgewiesen werden, während 17 Fälle RANKL exprimierten.
  • Die behandelte Gruppe zeigte eine Abnahme von sRANKL (p < 0,000), was auf einen Effekt von Denosumab hindeutet, während die Kontrollgruppe keine Veränderung zeigte (p1,0).
  • Die OPG-Werte in der Experimentalgruppe zeigten einen nicht signifikanten Anstieg (p 0,07), während TRACP5b unverändert blieb.
  • Beide Gruppen zeigten eine nicht klinisch relevante Zunahme der Zellproliferation (5 Prozentpunkte), die Kontrollgruppe p0,04, die Experimentalgruppe p0,01.
  • Eine Subgruppenanalyse von Tumoren mit RANK+ oder RANKL+ Tumorzellen zeigte ebenfalls keine Abnahme von Ki67.
  • Das Zellüberleben nahm weder in der Gesamtkohorte (Kontrolle p0,05, experimentell p0,24) noch in den Untergruppen oder in Tumoren mit RANK+ oder RANKL+ Tumorzellen ab.
  • Die Behandlung mit Denosumab erhöhte die TILs in der Gesamtpopulation (Kontrolle p0,06, experimentell p0,0006) und in den Untergruppen: RANK+ Tumoren, RANKL+ Tumoren, prämenopausal und postmenopausal, weniger in der TNBC-Gruppe.
  • Die Subgruppen-Analyse ist in Tabelle 1 dargestellt.
  • Die Analyse nach intrinsischem Subtyp zeigte, dass in der Experimentalgruppe mehr Fälle mit einem Wechsel zur Luminal-A-Linie (17%) auftraten als in der Kontrollgruppe (6%), was auf eine mögliche zelluläre Differenzierung hin zu weniger aggressiven Tumoren hinweist.
  • Obwohl die Patientenzahl klein ist, rechtfertigen diese Veränderungen weitere Untersuchungen und unterstreichen die Rolle von Denosumab als Immunaktivator bei diesen luminalen Tumoren, die für ihr geringes inflammatorisches Infiltrat bekannt sind.

Fazit

Zwei Dosen Denosumab vor der Operation reduzierten weder die Proliferation noch erhöhten sie die Apoptose. Diese kurze Denosumab-Behandlung führte jedoch laut den Studienautoren zu einem Anstieg der TILs in frühen BC-Tumoren, insbesondere in luminalen Tumoren, und könnte eine Differenzierung der Tumorzellen in luminale A-ähnliche Tumoren induzieren.

 

Tabelle 1: Analyse gemäss Subgruppen

Die Ergebnisse der P-Werte des Vergleichs zwischen Biopsie A und Biopsie B sowie die Richtung der Veränderung (nach oben oder nach unten) sind für jeden Parameter und jede Untergruppe angegeben. * Bitte beachten Sie, dass die Ergebnisse für TBC nicht schlüssig sind, da 5/10 "indolente TBC" sind und die Ergebnisse nicht gut ausbalanciert sind.

Presenting/Contact Author:  Min Ji Kim, MD – Gangnam Severance Hospital

Tumor-infiltrating lymphocytes and pathologic response to neoadjuvant chemotherapy with the addition of platinum and pembrolizumab in TNBC: A single-center real-world study

Erhöhung der pCR-Rate durch die Kombination von Carboplatin und Pembrolizumab

Frühere Studien haben laut den Studienautoren überzeugende Belege dafür geliefert, dass die Hinzunahme von Platinwirkstoffen zu Anthrazyklinen und Taxanen die Behandlungsergebnisse bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) mit hohem Risiko verbessern könnte. Darüber hinaus wurde Pembrolizumab als Teil der Standardtherapie für nicht-metastasiertes TNBC mit hohem Risiko in die klinische Praxis eingeführt. Vor diesem Hintergrund haben die Autoren in einer praxisnahen Studie untersucht, wie sich die Kombination von Platin-Wirkstoffen und Pembrolizumab auf das Erreichen eines pathologischen kompletten Ansprechens (pCR) bei TNBC-Patientinnen auswirkt, die sich einer neoadjuvanten Chemotherapie (NAC) unterziehen. Darüber hinaus untersuchten sie speziell den Einfluss tumorinfiltrierender Lymphozyten (TILs) auf das Behandlungsergebnis.

Studiendesign

  • In dieser realen Studie, die am Gangnam Severance Hospital in Seoul, Republik Korea, durchgeführt wurde, analysierten wir eine Kohorte von 398 Patienten mit TNBC, die zwischen März 2007 und November 2022 nach NAC operiert wurden.
  • Von diesen Patienten erhielten 247 eine Anthrazyklin-Taxan (A-T)-Therapie, 120 eine Carboplatin-Therapie einschließlich A-T und 31 eine Pembrolizumab-Therapie einschließlich A-T-Carboplatin als Teil ihrer neoadjuvanten Chemotherapie.
  • Der TIL wurde in den Biopsien vor der NAK gemäß den Richtlinien der internationalen TIL-Arbeitsgruppe bestimmt. Ein hoher TIL-Wert wurde mit einem Grenzwert von 50% definiert.

Behandlungsergebnisse

  • Von den 398 untersuchten Patientinnen und Patienten hatten 87 (21,9%) Tumoren mit erhöhten TIL-Werten.
  • Die pCR-Raten betrugen 32% in der Gruppe mit Anthrazyklin-Taxan (A-T), 57% in der Gruppe mit A-T-Carboplatin und 68% in der Gruppe mit Pembrolizumab und A-T-Carboplatin.
  • In der Gruppe mit hohem TIL erhöhte sich die pCR-Rate nicht durch die Zugabe von Carboplatin (51,8% in der A-T-Gruppe und 41,7% in der A-T-Carboplatin-Gruppe), erreichte aber 85,7% durch die Kombination von Pembrolizumab und Carboplatin.
  • In der Niedrig-TIL-Gruppe stieg die pCR-Rate durch die Zugabe von Carboplatin von 26,7% auf 61,1%, aber es gab keinen Unterschied in der pCR-Rate zwischen der Carboplatin- und der Pembrolizumab-Gruppe (61,1% bzw. 60,9%).
  • Bei klinisch nodalpositiven Patienten war die pCR-Rate unter Pembrolizumab in der Gruppe mit hohem TIL-Gehalt signifikant erhöht (40,9% vs. 100%, p=0,035).
  • Bei Patienten mit niedrigem TIL-Gehalt hingegen erhöhte die alleinige Gabe von Carboplatin die pCR-Rate signifikant auf 62,3%, während die Gabe von Pembrolizumab nicht den gleichen Effekt zeigte.

Fazit

Diese Daten aus der Praxis zeigen laut den Studienautoren konsistent eine Erhöhung der pCR-Rate durch die Kombination von Carboplatin und Pembrolizumab. Bei Patienten mit hohen TIL-Werten führte die Zugabe von Carboplatin nicht zu einer erhöhten pCR-Rate. Die Zugabe von Pembrolizumab hingegen maximierte die pCR-Rate auf über 80%. Bei Patienten mit niedrigem TIL erhöhte die Zugabe von Carboplatin die pCR-Rate signifikant, während die Zugabe von Pembrolizumab nicht den gleichen Effekt hatte. Es sollten Anstrengungen unternommen werden, um das Ansprechen auf Pembrolizumab-haltige Therapien bei Patienten mit niedrigem Ausgangs-TIL zu verbessern.

Presenting/Contact Author:  Miguel Martín, MD, PhD – Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Tumor infiltrating lymphocyte stratification refines AJCC TNM staging based outcomes of early-stage triple negative breast cancer treated with neoadjuvant anthracycline-free, docetaxel and carboplatin chemotherapy.


Ergebnisse können bei der Stratifizierung von Patienten zur Deeskalation der Chemotherapie in zukünftigen Studien hilfreich sein

Die Quantifizierung stromaler tumorinfiltrierender Lymphozyten (sTILs) ist laut den Studienautoren mit dem pathologischen Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie (NAC) und den Langzeitergebnissen einer adjuvanten Anthrazyklin-Chemotherapie assoziiert. Eine frühere Studie an TNBC-Patientinnen, die mit einer adjuvanten Anthrazyklin-Chemotherapie behandelt wurden, zeigte, dass sTILs die traditionellen AJCC-Stadiengruppen bei einem Grenzwert von 30% auf- und abwerten können. Der zusätzliche Einfluss von sTILs auf die Verfeinerung der Ergebnisse jenseits des pathologischen Ansprechens und des TNM-Stadiums bei Patienten, die mit einer Anthrazyklin-freien Chemotherapie behandelt werden, ist nicht bekannt. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von sTILs auf das Outcome einer großen Kohorte von TNBC-Patientinnen zu untersuchen, die mit Docetaxel plus Carboplatin NAC behandelt wurden.

Studiendesign

  • Patientinnen mit TNBC im Stadium I (T-Größe > 1 cm) bis III, die alle 3 Wochen 6 Zyklen Docetaxel (75 mg/m2) plus Carboplatin (AUC 6) (TCb) NAC aus 2 Studien (NCT01560663 und NCT02302742) erhielten, wurden für diese Analyse zusammengefasst.
  • sTILs wurden auf H&E-Gefäßschnitten vor der Behandlung zentral von einem der Prüfärzte (RS) nach standardisierten Kriterien beurteilt.
  • Pathologische komplette Response (pCR) wurde definiert als ypT0/ypN0. Der Einfluss verschiedener Variablen auf das ereignisfreie Überleben (EFS) und das Gesamtüberleben (OS) wurde mittels logistischer Regressionsanalyse untersucht.

Studienergebnisse

  • Die 474 Patienten, die in diese Analyse eingeschlossen wurden, hatten ein medianes Alter von 52 Jahren, 8% waren Schwarze, 13% hatten eine BRCA1/2 Keimbahnmutation, 44% hatten eine klinisch Lymphknoten-positive Erkrankung und 13%, 62% bzw. 25% hatten eine Erkrankung im TNM Stadium I, II oder III.
  • Die sTILs lagen im Median bei 5% (Bereich 1-95%) und 25% hatten >30% sTILs.
  • Die pCR- und RCB 0+1-Raten lagen bei 50,2% bzw. 60,4%.
  • In der multivariaten Analyse waren das T-Stadium (OR=0,51, p=0,030), der Nodalstatus (OR=0,56, p=0,028), Ki67 (OR=2,74, p<0,001) und sTILs (OR=2,01, p=0,014) mit der pCR assoziiert.
  • Die pCR-Rate bei Patienten mit sTILs <30 vs. sTILs >30 betrug 45,9% vs. 63,9% (p=0,0014).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 58 Monaten betrug der 5-Jahres-EFS 81,05% für alle Patienten, 93,94% für Patienten mit pCR und 68,67% für Patienten ohne pCR,
  • das 5-Jahres-OS 84,83% für alle Patienten, 96,53% für Patienten mit pCR und 74,13% für Patienten mit Resterkrankung.
  • In der multivariaten Analyse waren ein niedrigeres T-Stadium, ein negativer LN-Status und eine Zunahme der sTILS mit einem besseren EFS assoziiert (T-Stadium: HR=1,98, p=0,018; LN-Status: HR=2,92, p<0,001; sTILs: HR=0,46, p=0,04) und OS (T-Stadium: HR=1,89, p=0,040; LN-Status: HR=3,13, p=0,001; sTILs: HR=0,30, p=0,008).
  • Bei einem Cut-Point von 30% klassifizierten die sTILs die anatomischen AJCC-TNM-Stadiengruppen aufwärts und abwärts (Tabelle 1).

Fazit

Bei Patientinnen, die mit einer Anthrazyklin-freien TCb-Chemotherapie behandelt wurden, waren sTILs neben klinisch-pathologischen Merkmalen unabhängige Prädiktoren für EFS und OS. Bemerkenswert ist laut den Studienautoren, dass der Grenzwert von 30% sTILs die Ergebnisse über das anatomische TNM-Staging hinaus stratifiziert. Diese Ergebnisse können bei der Stratifizierung von Patienten zur Deeskalation der Chemotherapie in zukünftigen Studien hilfreich sein und haben das Potential, die Patientenauswahl für Studien zur Eskalation und Deeskalation der adjuvanten Therapie zu beeinflussen. Die Stratifizierung der tumorinfiltrierenden Lymphozyten verfeinert gemäss den Autoren die auf dem AJCC-TNM-Staging basierenden Ergebnisse bei dreifach negativem Brustkrebs im Frühstadium, der mit einer neoadjuvanten Chemotherapie ohne Anthrazykline, Docetaxel und Carboplatin behandelt wird.

Tabelle 1: EFS und Gesamtüberleben basierend auf kombiniertem TNM-Stadium und sTILs

Presenting/Contact Author:  Ashley Matusz-Fisher, MD – Karmanos Cancer Institute, McLaren Northern

Histologic Pattern and Outcomes in High-Grade Metaplastic Breast Cancer Compared to Triple-Negative Ductal Breast Cancer Counterparts: A Single Institution Retrospective Study

Keine Korrelation zwischen RCB und dem histologischen Muster von MpBC

Metaplastischer Brustkrebs (MBC) ist laut den Studienautoren ein seltener und aggressiver Subtyp von Brustkrebs, der sich durch ein hohes Tumorstadium und eine schlechte Prognose auszeichnet. MpBC-Tumoren weisen im Vergleich zu anderen nicht-metaplastischen dreifach negativen Brustkrebsarten (TNBC) tendenziell schlechtere Ergebnisse auf. Obwohl MpBC als chemotherapieresistent beschrieben wurde, bleibt die Chemotherapie ein Eckpfeiler der Behandlung.

MpBC-Tumoren können laut den Studienautoren durch ihr spezifisches histologisches Muster weiter charakterisiert werden. Die vorhandene Literatur zu den Behandlungsergebnissen bei MpBC nach histologischem Muster ist begrenzt und liefert unterschiedliche Ergebnisse hinsichtlich Ansprechrate und Gesamtüberleben (OS). Die Identifizierung eines MpBC-Musters, das besser auf die Behandlung anspricht, könnte helfen, die Behandlungsempfehlungen anzupassen.

Fazit

Das Mammakarzinom ist laut den Studienautoren ein aggressiver und schwer zu behandelnder Brustkrebs. Basierend auf ihren multizentrischen Studie konnte keine Korrelation zwischen RCB und dem histologischen Muster von MpBC gefunden werden, jedoch waren RFS und OS bei dem spindelzelligen/sarkomatösen Muster schlechter. Darüber hinaus hatte die MpBC-Kohorte numerisch höhere RCB-III-Werte als die TNBC-Kontrollkohorte, was mit historischen Daten übereinstimmt.

Presenting/Contact Author:  Shane R. Stecklein, MD, PhD – University of Kansas Medical Center; Kansas Institute for Precision Medicine

Poster Spotlight Session 16: Enhancing Immunotherapy for Triple Negative Breast Cancer: Novel therapies and Biomarkers

Ergebnisse können als Grundlage für zukünftige Tests und die Implementierung von RSI-GARD in prospektive Studien dienen

Die adjuvante Strahlentherapie ist laut den Studienautoren ein wichtiger Bestandteil der kurativen Behandlung von triple-negativem Brustkrebs (TNBC). Obwohl es mehrere akzeptierte Variationen der nominellen Dosis und Fraktionierung gibt, werden diese Schemata im Allgemeinen als strahlenbiologisch gleichwertig angesehen. Molekulare Biomarker der Radiosensitivität haben das Potenzial, die Dosis der physikalischen Strahlentherapie auf den einzelnen Patienten abzustimmen. Der Radiosensitivitätsindex (RSI)/genomisch angepasste Strahlendosis (GARD) ist eine Genexpressionssignatur, die die intrinsische Strahlensensitivität bei verschiedenen malignen Erkrankungen vorhersagt, wobei erste Studien den klinischen Nutzen von RSI-GARD bei TNBC zeigen. Da die meisten TNBC-Patienten eine neoadjuvante systemische Therapie erhalten, wollten die Autoren verstehen, wie neoadjuvante Therapie-induzierte molekulare Anpassungen die intrinsische Strahlensensitivität und RSI-GARD verändern könnten.

Stdiendesignu

  • Die Gesamt-RNA wurde aus prätherapeutisch entnommenen und gepaarten Operationspräparaten (für Patientinnen mit Resterkrankung (RD)) von TNBC-Patientinnen, die im Rahmen der neoadjuvanten Studien NeoSTOP (NCT02413320) oder NeoPACT (NCT03639948) mit Chemotherapie behandelt wurden, isoliert und einer RNA-Exom-Sequenzierung unterzogen.
  • Der RSI wurde nach dem publizierten Algorithmus unter Verwendung der normalisierten Expression der 10 Gene dieser Signatur (AR, JUN1, STAT1, PRKCB, RELA, ABL1, SUMO1, PAK2, HDAC1 und IRF1) berechnet.
  • Der resultierende RSI-Score wurde als Überlebensrate (SF) unter Verwendung des linear-quadratischen Modells der strahleninduzierten zellulären Letalität unter Annahme einer fraktionierten Dosis von 2,0 Gy und einer Konstante β=0,05 Gy-2 ersetzt, um ein patientenspezifisches α abzuleiten, das ein Koeffizient ist, der die dosisabhängige zelluläre Letalität modifiziert, die aus der binären Fehlreparatur von Doppelstrangbrüchen (DSBs) resultiert, die aus einer einzelnen Partikelspur resultieren.

Behandlungsergebnisse

  • Für N=200 Patienten lagen prätherapeutische Sequenzierungsdaten vor und die Gesamtrate der pathologischen kompletten Response (pCR) betrug 56,5%.
  • Für N=58 Patienten (N=27 aus NeoSTOP und N=31 aus NeoPACT) lagen gepaarte prä- und posttherapeutische Sequenzierungsdaten vor.
  • Ein NeoPACT-Patient hatte einen negativen RSI-Wert, was zu einem undefinierten α-Wert führte.
  • Unter den Annahmen des RSI-substituierten LQ-Modells betrug das mediane α/β-Verhältnis (das die Empfindlichkeit gegenüber Fraktionierung widerspiegelt) für alle Vorbehandlungsproben 11,7 Gy.
  • TNBC-Patienten, die eine pCR erreichten, hatten ein signifikant höheres α vor der Behandlung (d.h. eine höhere intrinsische Radiosensitivität) im Vergleich zu Patienten mit Resterkrankung (P=0,04), und dieser Trend war derselbe für Patienten, die mit Chemotherapie (P=0,31) oder Chemoimmuntherapie (P=0,05) behandelt wurden.
  • Wichtig ist, dass sich α zwischen gepaarten Proben vor und nach der Behandlung nicht signifikant änderte (mediane Änderung nach vs. vor der Behandlung = 0,03 Gy-1 (Bereich -0,25 bis +0,24 Gy-1; P=0,26) bei Patienten mit RD, ohne Unterschied in den Untergruppen, die mit Chemotherapie (P=0,99) oder Chemoimmuntherapie (P=0,10) behandelt wurden.

Fazit

Die Autoren fanden, dass die intrinsische Radiosensitivität, vorhergesagt durch den RSI-GARD, mit dem pathologischen Ansprechen auf die neoadjuvante systemische Therapie assoziiert ist, was darauf hindeutet, dass diese Signatur auch die intrinsische Chemosensitivität bei TNBC-Patienten vorhersagt. Das modellierte α/β-Verhältnis für alle Vorbehandlungsproben betrug 11,7 Gy, was deutlich höher ist als empirisch ermittelte α/β-Verhältnisse in Studien mit HR+/HER2-Brustkrebs. Insgesamt wurde der RSI-GARD-Score durch die neoadjuvante systemische Therapie nicht beeinflusst, und es gab keine signifikante Veränderung des Scores in den gepaarten Proben vor und nach der Behandlung. Diese Ergebnisse können als Grundlage für zukünftige Tests und die Implementierung von RSI-GARD in prospektive Studien dienen.

Presenting/Contact Author:  Zak Kinsella, BSc, MSc – Royal College of Surgeons in Ireland

SPATIAL IMMUNE CELL DISTRIBUTION CAN REFINE PROGNOSIS IN EARLY-STAGE ER+/HER2-/LN- BREAST CANCER


immunräumliche Subgruppen können zur Verfeinerung der Risikostratifizierung von ER+ Brustkrebs verwendet werden

Das lymphozytäre Infiltrat ist laut den Studienautoren ein bekannter prognostischer Biomarker bei Östrogenrezeptor (ER)-negativem Brustkrebs. Es gibt jedoch eine infiltratreiche Untergruppe von ER+ Tumoren mit erheblicher räumlicher Heterogenität und unbekannten klinischen Konsequenzen.

Studiendesign

  • Anhand von Serienschnitten von ER+/HER2-Brusttumoren im Frühstadium von irischen Patientinnen, die an der TAILORx-Studie teilnahmen (n=450), wollten die Autoren das prognostische Potential von Markern untersuchen, die die Tumorarchitektur umfassen.
  • Alle Schnitte wurden immunhistochemisch auf Ki67 und CD45 (Leukocyte Common Antigen) sowie mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt [1].
  • Klassifikatoren für Stromafraktion (SF), Stromainfiltrat (sTIL), Ki67-LI und deren räumliche Beziehungen innerhalb des Tumors wurden mit QuPath [2] und R Studio erstellt.
  • Die trainierten Marker-Klassifikatoren wurden gegen einen erfahrenen Pathologen validiert (R2 des M-Scores zu: CD45%: 0,968, Ki67-LI: 0,814, sTIL: 0,864), um die beobachteten Lymphozyten als tumorinfiltrierend oder stromal-infiltrierend zu definieren, nur die Ki67+-Dichte des Tumors zu erhalten und die SF zu untersuchen.

Studienergebnisse

  • Der mittlere SF-Wert der Kohorte betrug 67,69% (Bereich 16,35 - 98,29%), mit schwach signifikanten Unterschieden in der Rezidivvorhersage zwischen Kohorten mit hohem und niedrigem SF-Wert (c-Index = 0,58, p< 0,032) und nur für Luminal-A-Erkrankungen (p=0,037).
  • sTILs unterschieden sich nicht signifikant zwischen hohen/niedrigen mittleren SF-Werten (Mann-Whitney p=0,6201), obwohl sTIL in der mittleren OncotypeDx-Rezidiv-Score (RS)-Kategorie insgesamt prognostisch war (p=0,0076).
  • Dieser Trend war am stärksten bei Patienten mit intermediärem Rezidiv, die eine chemoendokrine Therapie (HT+CT) erhielten (p<0,0001), im Vergleich zu Patienten, die nur eine endokrine Therapie (HT) erhielten (p=0,86).
  • Die Untersuchung des Einflusses der verordneten Therapie auf das aus den sTILs abgeleitete Rezidivrisiko ergab ebenfalls signifikante Trends bei Patienten, die nur HT+CT (p < 0,00001) im Vergleich zu HT allein (p=0,26) erhielten.
  • Die räumliche Analyse der sTILs deutet darauf hin, dass Tumoren mit zunehmendem Oncotype Dx RS stärker vom Immunsystem ausgeschlossen werden - insbesondere von einem mittleren zu einem hohen RS (Wilcoxon Intermediate vs. High: p=0,0077), wobei signifikante Unterschiede im Überleben für hohe/niedrige Tumor-Immun-Hotspots bei Patienten mit mittlerem RS und HT+CT-Behandlung beobachtet wurden (p=0,0052).
  • Eine weitere räumliche Analyse deutet darauf hin, dass eine hohe normalisierte Infiltratfrequenz [Methode angepasst aus 3] (innerhalb von 7um Tumorzellen) einen negativen prognostischen Einfluss bei prämenopausalen Patientinnen hat (p=0,017), und eine intersektionale Analyse identifiziert Tumornischen, in denen hohe Ki67-LI-Werte mit Immuninfiltraten kolokalisiert sind [Methoden angepasst aus 4, 5], was insbesondere bei Tumoren mit intermediärem RS auffällig ist.

Fazit

Insgesamt deuten diese Daten laut den Studienautoren darauf hin, dass immunräumliche Subgruppen zur Verfeinerung der Risikostratifizierung von ER+ Brustkrebs verwendet werden können.

Referenzen 
[1] Lucas, M., Kinsella, Z., Gonzalez, C.A. et al. CD45-positive tumour infiltrating lymphocytes in early-stage hormone-positive, HER2-negative (ER+/HER2-) breast cancer: Correlation with proliferation and prognostic signature scores. Meeting Abstract ASCO Annual Meeting I. 2022.
[2] Bankhead, P., Loughrey, M.B., Fernandez, J.A. et al. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis. Scientific Reports. 2017;7:16878.
[3] Yuan. Y. Modelling the spatial heterogeneity and molecular correlates of lymphocytic infiltration in triple-negative breast cancer. Journal of the Royal Society Interface. 2015;12(103):201411532
[4] Maley, C.C., Koelble, K., Natrajan, R. et al. An ecological measure of immune-cancer colocalization as a prognostic factor for breast cancer. Breast Cancer Research. 2022;17(1):131.
[5] Ord, J.K., Getis, A. Local spatial autocorrelation statistics: Distributional issues and an application. Geographical Analysis. 1995;27(4):286-306.

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