Poster Spotlight Session 15: Novel Nuclear Receptor Targeting Therapies

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(PS15-01) A first-in-human phase 1 study of SIM0270, a brain-penetrant oral selective estrogen receptor degrader (SERD), in patients with ER+/ HER2- locally advanced or metastatic breast cancer
(PS15-02) A Phase Ⅰb Study of D-0502 as Monotherapy for Advanced or Metastatic ER-Positive and HER2-Negative Breast Cancer: Results from the Dose-Expansion Stage
(PS15-03) Vepdegestrant, a PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) estrogen receptor (ER) degrader, plus palbociclib in ER–positive/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–negative advanced breast cancer: phase 1b cohort
(PS15-04) A Phase 1b/2 study of palazestrant (OP-1250), an oral complete estrogen receptor antagonist (CERAN) and selective ER degrader (SERD), with palbociclib in ER-positive, HER2-negative, advanced or metastatic breast cancer patients
(PS15-06) Results of the window-of-opportunity PIONEER trial evaluating addition of the progesterone receptor (PR) agonist megestrol to letrozole for early stage estrogen receptor (ER) positive breast cancer: exploiting ER-PR interaction
(PS15-07) Proxalutamide plus Endocrine Therapies in Women with HR+/HER2-/AR+ Metastatic Breast Cancer: A Phase Ic Study
(PS15-08) Final Overall Survival (OS) analysis of the SAKK 21/12 trial. CR1447 in HR+/HER2- metastatic breast cancer and androgen receptor positive triple negative breast cancer.
(PS15-09) Imlunestrant monotherapy and in combination with abemaciclib, with or without an aromatase inhibitor, in estrogen receptor-positive (ER+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (aBC): updated results from the EMBER study

Presenting/Contact Author: Jian Zhang, MD – Fudan University Shanghai Cancer Center

A first-in-human phase 1 study of SIM0270, a brain-penetrant oral selective estrogen receptor degrader (SERD), in patients with ER+/ HER2- locally advanced or metastatic breast cancer

Gut verträglich, mit günstiger antitumoraler Aktivität bei stark vorbehandelten Patientinnen

ER+/HER2-Brustkrebs ist der am weitesten verbreitete Subtyp, und eine endokrine Therapie ist laut den Studienautoren die Standardbehandlung. SIM0270 ist ein hirndurchdringendes und hochwirksames orales SERD, das in verschiedenen präklinischen Modellen, einschließlich solchen mit intrakraniellen Xenograft-Tumoren, ER-Abbau und robuste Antitumor-Aktivität gezeigt hat.

Studiendesign

Diese Phase-1-Studie untersucht die Sicherheit, Pharmakokinetik und vorläufige Antitumoraktivität von SIM0270 als Monotherapie und/oder in Kombination mit Palbociclib oder Everolimus bei Patientinnen mit HR+/HER2-positivem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.
Das primäre Ziel der Phase-1a-Studie, die aus einer Dosissteigerungsphase und einer Dosissteigerungsphase besteht, ist die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) und/oder der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von SIM0270 als Monotherapie.
Es wurde ein Bayes-Optimal-Intervall-Design (BOIN) gewählt. SIM0270 wurde täglich oral in 28-tägigen Zyklen verabreicht.
Die Autoren berichten hier über vorläufige Daten zur Monotherapie.

Baseline

Bis zum 22. Mai 2023 wurden 45 Patientinnen eingeschlossen, die SIM0270 in einer Dosierung von 10 mg (n=4), 30 mg (n=4), 60 mg (n=9), 90 mg (n=6), 120 mg (n=11), 200 mg (n=5) oder 300 mg (n=6) erhielten.
Das Durchschnittsalter betrug 56 Jahre (Spanne 40-73 Jahre) und der ECOG-Performance-Status war 0 (18%) oder 1 (82%).
Die meisten Patienten waren stark vorbehandelt mit einem Median von 2 endokrinen Therapien (Spanne 0-5) und einem Median von 2 Chemotherapien (Spanne 0-8).
Einunddreißig Patientinnen (69%) hatten zuvor Fulvestrant, 42 (93%) Aromatasehemmer und 28 (62%) CDK4/6-Inhibitoren erhalten.
Viszerale Metastasen traten bei 33 Patientinnen (72%) auf, Hirnmetastasen bei 7 Patientinnen (16%).

Verträglichkeit

Die häufigsten TEAEs waren Sinusbradykardie (51%), Anämie (38%), Hypalbuminämie (31%), Hypercholesterinämie (24%), Harnwegsinfektionen (24%), Asthenie (24%), QT-Verlängerung im EKG (24%) und Schwindel (22%).
Die meisten TEAEs waren Grad 1-2, TRAEs des Grades 3 waren EKG-QT-Verlängerung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (γ-GT) und Schwindel bei jeweils 2 Patienten.
Alle Nebenwirkungen waren durch Dosisunterbrechung oder -reduktion beherrschbar, nur ein Patient brach die Behandlung mit SIM0270 aufgrund einer TRAE (Grad 3 γ-GT erhöht) ab.
Bei vier Patienten traten dosislimitierende Toxizitäten (DLT) auf: 1 Patient mit einer EKG-QT-Verlängerung des Grades 3 bei einer Dosis von 200 mg, 1 Patient mit einer EKG-QT-Verlängerung des Grades 3 und 2 Patienten mit Schwindel des Grades 3 bei einer Dosis von 300 mg.
Alle DLTs wurden durch Abbruch und anschließende Dosisreduktion behoben.

Pharmakokinetik

Die MTD für SIM0270 als Einzelsubstanz wurde auf 200 mg QD festgelegt.
Die pharmakokinetische Analyse ergab eine T1/2 von etwa 70 Stunden, und AUC und Cmax stiegen mit zunehmender Dosis annähernd linear an.
Bei einem Patienten wurde die Konzentration im Liquor nach 41 Tagen Behandlung mit SIM0270 gemessen, was mit präklinischen Daten übereinstimmt und auf eine hohe Konzentration von SIM0270 im Gehirn der Patienten hinweist.

Behandlungsergebnisse

Von den 31 Patienten, bei denen ein Ansprechen (nach RECIST 1.1 Kriterien) ausgewertet werden konnte, wurden 4 PRs (3 unbestätigt) beobachtet, was einer ORR von 12,9% entspricht.
Bei 4 Patienten, die nach den RANO-BM-Kriterien ausgewertet werden konnten, waren alle Hirnläsionen stabil. Bei 4/6 (67%) der Patienten mit ESR1-Mutationen zu Behandlungsbeginn und für die Analyse verfügbaren Proben kam es unter Behandlung mit SIM0270 zu einer Reduktion oder zum Verlust der ESR1-Mutation.

Fazit

SIM0270 als Monotherapie war gut verträglich und zeigte laut den Studienautoren eine günstige antitumorale Aktivität bei stark vorbehandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ER+/HER2-Mammakarzinom, einschließlich Patientinnen, die zuvor mit CDK4/6-Inhibitoren und Fulvestrant behandelt worden waren. Die Dosissteigerung der Phase 1a mit SIM0270 als Einzelsubstanz ist im Gange und das RP2D wird auf der Grundlage weiterer kumulativer Verträglichkeits- und Wirksamkeitsdaten bestimmt. (NCT05293964)

Presenting/Contact Author: Kate I. Lathrop, MD – UT Health San Antonio

A Phase Ⅰb Study of D-0502 as Monotherapy for Advanced or Metastatic ER-Positive and HER2-Negative Breast Cancer: Results from the Dose-Expansion Stage

D-0502 Monotherapie: Vielversprechende antitumorale Aktivität und tolerierbare Toxizität

Die endokrine Therapie ist laut den Studienautoren die Hauptbehandlung für Östrogenrezeptor (ER)-positiven fortgeschrittenen Brustkrebs. D-0502, ein oral bioverfügbarer selektiver Estrogenrezeptor-Degradierer (SERD), hat bereits Antitumoraktivität in verschiedenen ER-positiven (ER+) und humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativen Brustkrebszelllinien und Xenotransplantationsmodellen gezeigt. Die offene Phase-Ⅰ-Studie (NCT03471663) untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und Wirksamkeit von D-0502 als Monotherapie und in Kombination mit Palbociclib bei Patientinnen mit ER+ und HER2- Brustkrebs. Der Dosis-Eskalationsteil der D-0502-Monotherapie (Phase Ⅰa) wurde bereits vorgestellt (SABCS 2021, PS11-26 Abstract #1348). Hier präsentieren die Autoren die Ergebnisse der D-0502-Monotherapie aus der Dosis-Eskalationsphase der Phase Ⅰb-Studie.

Studiendesign

In der Dosissteigerungsphase der Phase Ⅰb-Studie erhielten die Patientinnen (n=60) D-0502 (400 mg QD) in 28-tägigen Zyklen.
In Frage kamen Patientinnen mit nachgewiesenem ER+, HER2-, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BC, ECOG 0-1, messbarer Erkrankung (RECIST v1.1), prämenopausalem oder postmenopausalem Status sowie ausreichender hämatologischer, hepatischer und renaler Funktion.
Primäres Ziel ist die Charakterisierung der Sicherheit von D-0502, sekundäre Ziele sind die Evaluierung der vorläufigen Anti-Tumor-Aktivität und der PK-Eigenschaften.

Baseline

Es wurden 60 Patientinnen in die Studie eingeschlossen und mit 400 mg D-0502 als Monotherapie behandelt.
Das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre (Spanne: 32-82), 55,0% hatten einen ECOG-PS von 1.

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) wurden bei 57 Patienten (95,0%) berichtet, die meisten davon vom Grad 1-2.
TRAEs vom Grad 4/5 wurden nicht berichtet.
Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse lag bei 6,7% (4/60).
Zu den häufigsten TRAEs (≥ 15%) gehörten Erbrechen, Schwindel, Übelkeit, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase, Anämie, verminderter Appetit, Durchfall und Unwohlsein.

Behandlungsergebnisse

Bei 66,7% (40/60) der Patientinnen trat eine Krankheitsprogression auf, die zum Abbruch der Behandlung führte, und 6,7% (4/60) der Patientinnen brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Von den 51 Patienten, deren Wirksamkeit ausgewertet werden konnte, zeigten 8 ein partielles Ansprechen (PR) und 27 eine stabile Erkrankung (SD);
die objektive Ansprechrate (ORR) und die Krankheitskontrollrate (DCR) lagen bei 15,7% (8/51) bzw. 68,6% (35/51).
Die klinische Benefitrate (CBR: CR + PR + SD ≥24 Wochen) betrug 47,1% (24/51).
Das mediane PFS betrug 5,6 Monate (95% KI: 2,0, 10,0).

Fazit

Die Monotherapie mit D-0502 zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende antitumorale Aktivität und tolerierbare Toxizität bei Patientinnen mit ER+ und HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom. Derzeit wird diese Behandlung in einer Phase-Ⅲ-Studie bei Patientinnen mit ER+ und HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom in China untersucht.

Presenting/Contact Author: Erika P. Hamilton, MD – Sarah Cannon Research Institute (SCRI)

Vepdegestrant, a PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) estrogen receptor (ER) degrader, plus palbociclib in ER–positive/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–negative advanced breast cancer: phase 1b cohort

Kombination von Vepdegestrant und Palbo zeigte eine vielversprechende klinische Aktivität

Vepdegestrant (ARV-471) ist ein oraler PROTAC ER-Degrader. In einer Phase-1/2-Studie (NCT04072952) zeigte die Monotherapie mit Vepdegestrant laut den Studienautoren ein günstiges Sicherheitsprofil, eine ermutigende klinische Aktivität und einen robusten ER-Abbau. In der Phase-1b-Kohorte dieser Studie wird Vepdegestrant in Kombination mit dem Cyclin-abhängigen Kinase (CDK)4/6-Inhibitor Palbociclib (Palbo) untersucht. In Xenotransplantationsmodellen zeigte Vepdegestrant plus Palbo eine signifikant stärkere Hemmung des Tumorwachstums als Fulvestrant plus Palbo, was die Untersuchung bei Patientinnen mit Brustkrebs unterstützt.

Studiendesign

In die Kombinationskohorte der Phase 1b wurden Patientinnen mit ER+/HER2- lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen, die ≥1 endokrine Therapie und ≤2 Chemotherapien bei fortgeschrittener Erkrankung erhalten hatten; eine Vorbehandlung mit CDK4/6-Hemmern war erlaubt.
Vepdegestrant wurde oral einmal täglich (QD) kontinuierlich in Dosen von 180 mg (n=2), 200 mg (n=21), 400 mg (n=3) oder 500 mg (n=20) verabreicht;
Palbo 125 mg wurde oral QD über 21 Tage verabreicht, gefolgt von 7 behandlungsfreien Tagen in 28-tägigen Zyklen.
Die primären Endpunkte waren dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) im ersten Zyklus und Sicherheit (unerwünschte Ereignisse [AEs] und Laboranomalien).

Baseline

Von den 46 Patientinnen und Patienten der Phase-1b-Kohorte waren 45 (97,8%) weiblich und im Median 62,0 Jahre alt (Bereich: 29-78).
Die Patientinnen hatten im Median 4 Vortherapien (Range: 1-11) erhalten, darunter 87,0% CDK4/6-Inhibitoren (78,3% Palbo), 80,4% Fulvestrant und 76,1% Chemotherapie (45,7% in der metastasierten Situation).

Verträglichkeit

DLTs traten nicht auf.
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TEAEs), die zu einer Dosisreduktion oder zum Absetzen von Vepdegestrant führten, traten bei 5 bzw. 4 Patienten auf.
TEAEs, die zu einer Dosisreduktion oder zum Absetzen von Palbo führten, traten bei 34 bzw. 8 Patienten auf.
Behandlungsbedingte AE (TRAE) vom Grad 3/4 für Vepdegestrant oder Palbo bei ≥10 % der Patienten waren Neutropenie (89,1 %), verminderte Leukozytenzahl (15,2 %) und verminderte Thrombozytenzahl (10,9 %);
es traten keine TRAE vom Grad 5 auf und kein Patient hatte eine febrile Neutropenie.

Behandlungsergebnisse

Die klinische Ansprechrate (Rate eines bestätigten kompletten Ansprechens, eines partiellen Ansprechens oder einer stabilen Erkrankung ≥24 Wochen) bei Patienten, die mit Vepdegestrant plus Palbo behandelt wurden, betrug 63,0 % (95 % KI: 47,5-76,8).
Die objektive Ansprechrate bei auswertbaren Patienten mit messbarer Erkrankung zu Behandlungsbeginn (n=31) betrug 41,9% (95% CI: 24,5-60,9).
Die Pharmakokinetik (PK) zeigte für Vepdegestrant eine dosisabhängige Exposition, die mit den Daten für Vepdegestrant als Monotherapie übereinstimmte;
die Palbo-Exposition war in allen Dosisstufen von Vepdegestrant ähnlich und im Vergleich zu historischen Palbo-PK-Daten leicht erhöht.
Zirkulierende Tumor-DNA wurde bei Patienten, die Vepdegestrant 200 mg QD plus Palbo erhielten, analysiert und zeigte eine signifikante und anhaltende Abnahme der ESR1-Mutanten-Allelfraktion über mehrere Behandlungszyklen.

Fazit

Die Kombination von Vepdegestrant und Palbo zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende klinische Aktivität bei stark vorbehandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem ER+/HER2- Brustkrebs, die zuvor eine umfangreiche Therapie erhalten hatten. Das Sicherheitsprofil von Vepdegestrant plus Palbo stimmte im Allgemeinen mit den bekannten Sicherheitsprofilen der beiden Wirkstoffe überein, mit Ausnahme einer erhöhten Inzidenz von Grad 3/4 Neutropenien, die durch Laborüberwachung und Dosisreduktion von Palbo leicht kontrolliert werden konnte. Derzeit läuft laut den Studienautoren eine Zulassungsstudie für die globale VERITAC-3-Studie (NCT05909397), in der zwei Dosierungen von Palbo (100 mg und 75 mg) in Kombination mit Vepdegestant 200 mg QD untersucht werden, um die empfohlene Phase-3-Kombination im Vergleich zu Letrozol plus Palbo als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem ER+/HER2-Brustkrebs zu bestimmen.

Presenting/Contact Author: Arlene Chan, MBBS, FRACP, MMED – Breast Cancer Research Centre – Western Australia, Hollywood Consulting Centre, WA 6009

A Phase 1b/2 study of palazestrant (OP-1250), an oral complete estrogen receptor antagonist (CERAN) and selective ER degrader (SERD), with palbociclib in ER-positive, HER2-negative, advanced or metastatic breast cancer patients

Daten bilden Grundlage für die weitere klinische Entwicklung von Palazestrant

Palazestrant (OP-1250) ist laut den Studienautoren ein niedermolekularer, oral verabreichbarer Gesamt-Östrogenrezeptor (ER)-Antagonist (CERAN) und selektiver ER-Degradierer (SERD), der an die Ligandenbindungsdomäne des ER bindet und die ER-gesteuerte Transkriptionsaktivität sowohl im Wildtyp (ESR1-wt) als auch in der Mutante (ESR1-mut) des ER vollständig blockiert. In präklinischen Studien zeigte Palazestrant in Kombination mit einem Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK4/6) eine verbesserte Hemmung von Tumorwachstum und -schrumpfung. In einer klinischen Monotherapiestudie der Phase 1/2 bei Patientinnen mit ER-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativem metastasierendem Brustkrebs erwies sich Palazestrant als gut verträglich und zeigte eine nachgewiesene antitumorale Wirksamkeit sowie eine günstige Pharmakokinetik (PK), die eine einmal tägliche Verabreichung (qd) in der empfohlenen Phase-2-Dosis von 120 mg unterstützt. In dieser Studie erhielten die Patienten Palazestrant in aufsteigenden Dosierungen von 30, 60, 90 und 120 mg täglich in Kombination mit Palbociclib (125 mg täglich), ohne dass dosislimitierende Toxizitäten beobachtet wurden. Palazestrant hatte keinen Einfluss auf die PK von Palbociclib und es traten keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (DDI) auf. Hier berichten die Autoren über aktuelle Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und PK aus der laufenden Studie mit Palazestrant in Kombination mit Palbociclib.

Studiendesign

Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit Progress unter oder nach ≤1 endokriner Therapie (vorherige CDK4/6-Inhibitor-Therapie und ≤1 Chemotherapie erlaubt) wurden für die Behandlung mit oralem Palazestrant 120 mg qd mit oralem Palbociclib 125 mg qd für 21 von 28 Tagen rekrutiert.

Behandlungsergebnisse

Bis zum 12. Mai 2023 wurden 33 Patienten mit Palazestrant in Kombination mit Palbociclib behandelt; 12 Patienten wurden in der Dosis-Eskalationsphase und 21 Patienten in der Dosis-Expansionsphase der Studie behandelt.
Zweiundzwanzig Patientinnen (67%) hatten zuvor eine Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten; 15 Patientinnen hatten zuvor Palbociclib erhalten.
Dreizehn von 25 Patientinnen (52%) mit verfügbarer ctDNA zu Studienbeginn wiesen eine ESR1-Mutation auf.
Die häufigsten (≥20%) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Diarrhö.
Die meisten dieser Ereignisse waren Grad 1 oder 2, die häufigste mit Grad 3 oder 4 assoziierte UE war Neutropenie (18/33 [55%] waren Grad 3; 3/33 [9%] waren Grad 4).
Die Steady-State-Exposition von Palazestrant bei gleichzeitiger Gabe von 125 mg Palbociclib entsprach der in der Monotherapiestudie.
Die Steady-State-Exposition von Palbociclib in Kombination mit Palazestrant war in allen getesteten Dosisstufen vergleichbar mit den publizierten Daten zur Monotherapie.
Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs gab es 4 partielle (2 bestätigte) Ansprechreaktionen von 19 Patienten mit auswertbaren Ansprechreaktionen, mit einer klinischen Benefitrate (CBR) von 42% (8/19) für alle Patienten und 67% (6/9) für Patienten mit ESR1-Mutationen.

Fazit

Die Kombination von Palazestrant und Palbociclib war laut den Studienautoren gut verträglich und zeigte ein Sicherheitsprofil, das dem der Monotherapien entsprach. Tumoransprechen und klinischer Nutzen wurden bei dieser Patientenpopulation beobachtet, auch bei Patienten, die zuvor CDK4/6-Inhibitoren erhalten hatten. In Ergänzung zum früheren Bericht der Autoren bilden diese Daten die Grundlage für die weitere klinische Entwicklung von Palazestrant in der zugelassenen Dosierung von Palbociclib. Die aktualisierten Daten werden vorgestellt.

Presenting/Contact Author: Julia Matheson, MBChB DPhil FRACS – Department of Surgery, Royal Melbourne Hospital and the University of Melbourne

Outcomes of Surveillance using Contrast Enhanced Mammography in Women with a Personal History of Breast Cancer

CEM scheint Empfindlichkeit von Überwachungsprogrammen für Frauen mit PHBC zu erhöhen und die Bildgebung ohne Kontrastmittel zu verbessern

Frauen mit Brustkrebs in der Anamnese haben laut den Studienautoren ein hohes Risiko, später an einer bösartigen Brustkrebserkrankung zu erkranken. Die jährliche Mammographie mit selektivem Ultraschall ist seit vielen Jahren die Standardmethode zur Überwachung von Brustkrebs mit dem Ziel der Früherkennung, Behandlung und Verbesserung der Überlebensrate. In Screening-Populationen sind Intervallkarzinome, die etwa 30 % der späteren Brustkrebsfälle ausmachen können, tendenziell größer, hormonrezeptornegativ und lymphknotenpositiv als die im Screening entdeckten Krebsfälle (Lee et al., Radiology 2021). Bei Frauen mit PHBC wurden bereits Intervallkarzinomraten von 3,6 pro 1000 Mammographien berichtet (Houssami et al, JAMA 2011).

Bei Frauen mit PHBC könnte gemäss den Autoren ein empfindlicherer Überwachungsansatz gerechtfertigt sein, da die Mammographie bei der Überwachung von PHBC eine geringere Programmempfindlichkeit aufweist als beim Screening. Die Magnetresonanztomographie (MRT) wird selektiv eingesetzt, allerdings mit Einschränkungen hinsichtlich der Ressourcen und des Zugangs. Die kontrastmittelgestützte Mammographie (CT-Mammographie) bietet eine höhere Sensitivität als die konventionelle Mammographie und eine mit der MRT vergleichbare Spezifität.

Fazit

Die routinemäßige Anwendung der CEM in der jährlichen Nachsorge von Frauen mit PHBC führte zu einer 1,85-fachen Erhöhung der Detektion klinisch signifikanter maligner Läsionen bei niedrigeren Intervallkarzinomraten als in früheren publizierten Serien von Frauen mit PHBC. Die CEM scheint laut den Studienautoren die Empfindlichkeit von Überwachungsprogrammen für Frauen mit PHBC zu erhöhen und die Bildgebung ohne Kontrastmittel zu verbessern.