Presenting/Contact Author:  Neelima Vidula, MD – Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital

Immune related adverse events in patients ≥65 years vs. <65 years with breast cancer treated with immunotherapy

Ähnliche Gesamtraten von irAEs bei Patienten ≥65 Jahre und <65 Jahre

Pembrolizumab ist für das frühe/fortgeschrittene triple-negative Mammakarzinom (TNBC) zugelassen, Atezolizumab wurde zuvor für das fortgeschrittene TNBC zugelassen. Die Toxizität der Immuntherapie (IO) und immunbezogene unerwünschte Ereignisse (irAEs) bei Patientinnen ≥65 Jahre mit TNBC sind laut den Studienautoren in den Ergebnissen der Zulassungsstudien (KEYNOTE 522, KEYNOTE 355 und IMPassion130), in denen Patientinnen ≥65 Jahre eine Minderheit darstellten, nicht detailliert beschrieben. Das Verständnis der tatsächlichen IO-Toxizität und der irAEs bei Patientinnen mit Brustkrebs ≥65 Jahre kann die klinische Entscheidungsfindung unterstützen.

Fazit

In dieser realen Kohorte wurden ähnliche Gesamtraten von irAEs bei Patienten ≥65 Jahre und <65 Jahre beobachtet. Patienten ≥65 Jahre wiesen jedoch laut den Studienautoren höhere Raten an irAE-Nephritis und Steroidgebrauch für irAEs auf, während Patienten < 65 Jahre häufiger Transaminitis und eine höhergradige Hypothyreose aufwiesen, die eine vermehrte Schilddrüsenhormonsupplementierung erforderte. Angesichts dieser altersspezifischen Unterschiede ist eine Validierung in einer größeren Kohorte sinnvoll.

Presenting/Contact Author:  Mara Hofherr, PharmD – Washington University

Presenting/Contact Author:  Saya Jacob, MD – University of California

Presenting/Contact Author:  Javier Cortés, MD, PhD

Presenting/Contact Author:  Mara Hofherr, PharmD – Washington University

Real-World Analysis of Adverse Events in Patients with Triple Negative Breast Cancer Receiving Therapy per KEYNOTE-522

Die behandelnden Ärzte sollten Toxizität sorgfältig überwachen, um optimale Patientenergebnisse zu gewährleisten

KEYNOTE-522 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie, die zur FDA-Zulassung von Pembrolizumab in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) im Hochrisiko-Frühstadium führte. Aufgrund der Verbesserung der Raten des pathologischen kompletten Ansprechens (pCR) und des ereignisfreien Überlebens hat sich dieses Regime laut den Studienautoren als Standardtherapie etabliert. Bislang liegen nur wenige Analysen der Ergebnisse in der Praxis vor.

Studiendesign

• In dieser retrospektiven, multizentrischen Studie untersuchten die Autoren Patientinnen mit frühem TNBC, die eine geplante Therapie nach KEYNOTE-522 als SOC erhielten.
• Es wurden 16 Zentren in die Analyse eingeschlossen. Für jedes teilnehmende Zentrum wurde die Zustimmung des IRB eingeholt.
• Anzahl und Dauer der Therapieverschiebungen, therapiebedingte Toxizitäten (sowohl chemotherapie- als auch immunbedingt) aller Schweregrade sowie die pCR-Rate wurden in der elektronischen Patientenakte jeder teilnehmenden Klinik erfasst und die anonymisierten Daten für die zentrale Auswertung zur Verfügung gestellt.

Behandlungsergebnisse

• 577 Patienten wurden in die Analyse eingeschlossen. Das mittlere Alter der Kohorte betrug 52 Jahre [Spanne 27-77].
• 457 Patienten hatten eine T1-2 Erkrankung und 139 eine T3-4 Erkrankung.
• 316 Patienten hatten eine N0-Erkrankung und 261 eine N1-3-Erkrankung.
• 506 Patienten hatten ECOG 0, 62 ECOG 1 und 9 ECOG 2-3.
• Von den 482 Patienten, die zum Zeitpunkt dieser Analyse operiert waren, hatten 219 Patienten eine pCR (54,5%) und 192 Patienten waren noch in Behandlung.
• Bei 217 Patienten (37%) trat ein unerwünschtes Ereignis (UE) auf, das zu einer Dosisreduktion führte, und 228 Patienten (39,5%) mussten die Behandlung vorzeitig abbrechen.
• Es gab 360 ungeplante Arztbesuche, davon 2+ Besuche bei 91 Patienten.
• 66 Patienten wurden aufgrund der Behandlung in ein Krankenhaus eingewiesen, insgesamt 102 Krankenhausaufenthalte.
• Bei 179 (31%) Patienten traten immunbezogene unerwünschte Ereignisse (irAE) vom Grad 3+ auf, darunter viele seltene und potenziell schwerwiegende.
• Bei 317 (54%) Patienten trat ein immunbedingtes unerwünschtes Ereignis auf (siehe Tabelle 1).
• Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit von irAE Grad 3+ in Abhängigkeit von Alter oder Body-Mass-Index.
• Die Autoren beobachteten keinen Unterschied in der Resterkrankung zwischen Patienten, die die Behandlung vorzeitig abbrachen, und Patienten, die die Behandlung nicht vorzeitig abbrachen. Allerdings war die Wahrscheinlichkeit einer Resterkrankung bei Patienten mit einer unerwünschten Wirkung, die zu einer Dosisreduktion führte, signifikant höher (P=0,039).

Fazit

In einer multizentrischen Real-World-Analyse war das KEYNOTE-522-Schema laut den Studienautoren mit einer hohen Inzidenz von Dosisreduktionen, vorzeitigem Therapieabbruch, Notfallaufnahmen und Krankenhausaufenthalten assoziiert. Dies könnte der Grund für die niedrigere pCR-Rate sein, die in der wegweisenden klinischen Studie beobachtet wurde. Die meisten irAEs Grad 3+ traten in unserer Real-World-Analyse mit höherer Häufigkeit auf. Die behandelnden Ärzte sollten die Toxizität sorgfältig überwachen, um optimale Patientenergebnisse zu gewährleisten.

Tabelle 1

Presenting/Contact Author:  Hanna Hübner – Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Erlangen University Hospital

Exploring Circulating Leukocyte RNA Expression: Implications for Treatment Outcomes and Immune-Related Adverse Events in Patients with Triple Negative Breast Cancer Enrolled in the GeparNuevo Trial

Potenzieller Nutzen der Erstellung von RNA-Profilen aus peripheren Immunzellen für die Verbesserung von Behandlungsstrategien und Patientenmanagement

Der Einfluss einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie auf das Tumormikromilieu, insbesondere im Hinblick auf tumorinfiltrierende Immunzellen, wurde laut den Studienautoren bereits eingehend untersucht. Dennoch ist unser Verständnis des zirkulierenden Immunrepertoires und seiner Beziehung zu den Behandlungsergebnissen noch begrenzt. Ziel des Teilprojekts im Rahmen der GeparNuevo-Studie war es daher, den RNA-Phänotyp zirkulierender Leukozyten und dessen Einfluss auf das Gesamtüberleben (OS) und unerwünschte Ereignisse bei den in die GeparNuevo-Studie eingeschlossenen Patienten zu untersuchen (Loibl S et al. Annals Oncol 2022).

Studiendesign

• Die Phase-II-Studie GeparNuevo untersuchte die Wirkung einer neoadjuvanten Chemotherapie mit nab-Paclitaxel gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid (nabP-EC) in Kombination mit dem Anti-PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor Durvalumab im Vergleich zu Placebo bei Patientinnen mit nicht-metastasiertem, dreifach negativem Brustkrebs.
• Vor Beginn der Behandlung wurden Blutproben mit RNA-stabilisierenden PAXgene-Röhrchen entnommen. Die RNA wurde aus den zirkulierenden Leukozyten von 117 Patienten extrahiert und mit einem maßgeschneiderten NanoString nCounter CodeSet analysiert, das 290 immunbezogene Zielgene enthält.
• Die Assoziationen zwischen 16 Immunzell-Scores, 26 Immunsignal-Scores, 31 individuellen Genexpressionsmustern, OS und immunbedingten unerwünschten Ereignissen (irAEs) wurden analysiert.

 Behandlungsergebnisse

• Eine univariate Cox-Regressionsanalyse mit kontinuierlichen Scores zeigte eine signifikante Korrelation zwischen der Expression von PIP3, das die AKT-Signaltransduktion aktiviert, T-Zellen, CDK2 und TIMP1 mit dem OS in der Placebo-Gruppe.
• Eine höhere Expression von PIP3, das die AKT-Signaltransduktion aktiviert, von T-Zellen und CDK2 sowie eine niedrigere Expression von TIMP1 waren mit einem längeren Überleben assoziiert.
• Insbesondere die T-Zell-Scores und die CDK2-Expression zeigten eine signifikante Interaktion mit der Behandlungsgruppe (p=0,0489 bzw. 0,0210).
• Die multivariate Cox-Regressionsanalyse zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Expression von DPP4, ICOS und MYC und dem OS.
• Darüber hinaus war die Expression von CDK2, CDKN2A, F5 und HLA-DRA mit dem Auftreten von irAEs assoziiert.
• In der Durvalumab-Gruppe war die Expression von TNFR2 (nicht-kanonischer NFkB-Signalweg), CDK2 und CDKN2A invers mit dem Auftreten von irAEs assoziiert.

Fazit

Die Studie liefert laut den Studienautoren erste Hinweise darauf, dass RNA aus zirkulierenden Leukozyten als potenzieller Biomarker für die Vorhersage von Behandlungsergebnissen und die Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für Nebenwirkungen während einer Standard-Chemotherapie oder einer Immun-Checkpoint-Therapie dienen kann. Diese Ergebnisse unterstreichen den potenziellen Nutzen der Erstellung von RNA-Profilen aus peripheren Immunzellen für die Verbesserung von Behandlungsstrategien und Patientenmanagement. Weitere Forschungs- und Validierungsarbeiten sind erforderlich, um die klinische Bedeutung und die weiterreichenden Implikationen dieser Ergebnisse vollständig zu erfassen.

Presenting/Contact Author:  Hope S. Rugo, MD – Department of Medicine, University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center