Poster Spotlight Session 12: Putting Brakes on the Cell Cycle: Understanding Mechanisms Governing CDK 4/6 Inhibitor Resistance and Role for Novel Therapeutic Strategies

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(PS12-02) Exploration of ctDNA Dynamics in the PACE Trial: A Randomized Phase II Study of Fulvestrant, Palbociclib, and Avelumab for HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer
(PS12-03) p53 loss enables HR+ breast cancer escape from CDK4/6 inhibitor-induced quiescence via CDK2
(PS12-04) Inhibition of GPX4 enhances CDK4/6 inhibitor activity in breast cancer.
(PS12-06) A phase 2 study of abemaciclib monotherapy for patients with retinoblastoma-positive (Rb+), triple-negative metastatic breast cancer
(PS12-07) Phase II clinical trial of palbociclib and binimetinib in advanced triple-negative breast cancer (TNBC) with hyperactivation of ERK and/or CDK4/6
(PS12-08) MORPHEUS Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: interim analysis of a Phase Ib/II, study of fulvestrant ± atezolizumab and abemaciclib triplet treatment in patients metastatic disease
(PS12-09) Capivasertib plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor and fulvestrant in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: updated Phase 1b analysis from CAPItello-292

Presenting/Contact Author: Rei Kudo, MD, PhD – Memorial Sloan Kettering Cancer Center

p53 loss enables HR+ breast cancer escape from CDK4/6 inhibitor-induced quiescence via CDK2

Vollständige Hemmung sowohl von CDK4/6 als auch von CDK2 notwendig, um ruhende HR+ Tumorzellen zu neutralisieren

Die Hemmung der CDK4/6-Kinasen hat zu besseren klinischen Ergebnissen bei Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs geführt. Obwohl diese Therapien sehr wirksam sind, bleibt die Krankheit laut den Studienautoren nur bei einer Minderheit der Patientinnen langfristig unter Kontrolle. Sie haben versucht, die genomischen Konfigurationen und die zugrundeliegenden Mechanismen zu identifizieren, die mit einem langfristigen Ansprechen assoziiert sind.

Fazit

Der Verlust von p53 war laut den Studienautoren stark mit dem Fehlen eines langfristigen Ansprechens auf CDK4/6i bei den Patienten assoziiert. Eine vollständige Hemmung sowohl von CDK4/6 als auch von CDK2 scheint notwendig zu sein, um ruhende HR+ Tumorzellen in dauerhaft gehemmte und effektiv ruhende Krebszellen umzuwandeln.

Presenting/Contact Author: Rei Kudo, MD, PhD – Memorial Sloan Kettering Cancer Center

p53 loss enables HR+ breast cancer escape from CDK4/6 inhibitor-induced quiescence via CDK2

Vollständige Hemmung sowohl von CDK4/6 als auch von CDK2 notwendig, um ruhende HR+ Tumorzellen zu neutralisieren

Fazit

Presenting/Contact Author: Maria Teresa Herrera Abreu, PhD – Institute of Cancer Research

Inhibition of GPX4 enhances CDK4/6 inhibitor activity in breast cancer.

Sensitivität gegenüber einer CDK4/6-Inhibition bei Brustkrebs erhöhen

Inhibitoren der Cyclin D-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) (CDK4/6i) wie Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib sind in Kombination mit einer endokrinen Therapie laut den Studienautoren die Standardbehandlung für Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+) Brustkrebs. Trotz des Erfolges dieser Behandlungen wird häufig eine Zytostase beobachtet, so dass neue Strategien zur Verbesserung der Wirksamkeit erforderlich sind, um den Restkrebs in der Klinik zu eliminieren.

Studiendesign

Auf der Suche nach effektiven Wirkstoffkombinationen zur Verbesserung der Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren bei Brustkrebs haben die Autoren einen CRISPR-Cas9-Suppressor-Screen des gesamten Genoms in MCF-7, einem ER+ Modell, durchgeführt.
Zusätzlich führten sie Transkriptom-, Proteom- und funktionelle molekularbiologische Analysen von mit Palbociclib behandelten Brustkrebsmodellen durch, um Resistenzmechanismen zu identifizieren.

Studienergebnisse

Der CRISPR-Cas9-Screen des gesamten Genoms zeigte, dass mehrere Gene, die an oxidativem Stress und Ferroptose beteiligt sind, die Empfindlichkeit gegenüber Palbociclib modulieren, wobei GPX4 der wichtigste Sensibilisator war.
GPX4 ist eine wichtige Glutathionperoxidase, die vor Ferroptose schützt, indem sie die Reduktion von Phospholipid- und Cholesterinhydroperoxiden katalysiert.
Die CRISPR-Deletion oder medikamentöse Hemmung von GPX4 erhöhte die Sensitivität gegenüber Palbociclib in ER+ Brustkrebsmodellen und sensibilisierte auch dreifach negative Brustkrebsmodelle gegenüber Palbociclib.
Darüber hinaus waren GPX4-negative Xenografts in vivo sehr empfindlich gegenüber Palbociclib.
Transkriptom- und Proteomanalysen zeigten, dass Palbociclib Signalwege hochreguliert, die an oxidativem Stress und Lipidstoffwechsel beteiligt sind und ein Redox-Lipid-Ungleichgewicht fördern.
Palbociclib induzierte eine Lipidperoxidation, die zu einem ferroptoseempfindlichen Zustand führte, während GPX4 den Zelltod verhinderte.
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) sind sehr anfällig für Lipidperoxidation, und die Wege, die ihre Häufigkeit in Membranphospholipiden regulieren, wurden untersucht.
Interessanterweise war die Lipidperoxidation in ER+ Brustkrebsmodellen stärker von einem AGPAT3-abhängigen Peroxisomenweg abhängig als vom klassischen ACSL4-Weg.

Fazit

Die Studien zeigen, dass die durch Palbociclib induzierte Ruhephase zu einer Ferroptose-Sensitivität führt, die durch Kombination mit GPX4-Inhibitoren ausgenutzt werden könnte, um die Sensitivität gegenüber einer CDK4/6-Inhibition bei Brustkrebs zu erhöhen.

Presenting/Contact Author: Shom Goel, B Med Sci (Hons), MBBS (Hons), FRACP, PhD – The Sir Peter MacCallum Department of Oncology, University of Melbourne

A phase 2 study of abemaciclib monotherapy for patients with retinoblastoma-positive (Rb+), triple-negative metastatic breast cancer

Zukünftige Studien zur CDK4/6-Hemmung als Monotherapie beim TNBC nicht gerechtfertigt

Cyclin-abhängige Kinase (CDK)-4/6-Inhibitoren können das Überleben laut den Studienautoren signifikant verlängern, wenn sie in Kombination mit einer endokrinen Therapie zur Behandlung von metastasiertem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs verabreicht werden. Präklinische Studien deuten darauf hin, dass eine Monotherapie mit CDK4/6-Inhibitoren auch bei einer Untergruppe von triple-negativem Brustkrebs (TNBC) wirksam sein könnte, einschließlich solcher, die ein funktionelles Retinoblastom-Protein (RB) exprimieren und/oder zum Subtyp des luminaler Androgenrezeptors (LAR) gehören. Über die klinische Wirksamkeit einer Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren beim TNBC wurde bisher nicht berichtet.

Studiendesign

Die Autoren führten eine einarmige Phase II Studie mit Abemaciclib als Monotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC durch.
Die Hauptkriterien für die Teilnahme an der Studie waren: (i) messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1; (ii) 1-3 vorangegangene systemische Therapielinien bei fortgeschrittenem TNBC; (iii) RB-positiver Tumor (definiert als ≥ 50% der Tumorzellen mit RB-positiver immunhistochemischer Färbung in der zentralen Untersuchung [archivierte oder frische Probe]); (iv) ECOG PS 0/1.
Die Patienten wurden zweimal täglich mit Abemaciclib 200 mg oral behandelt (28-tägige Zyklen) bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität, Rückzug der Einwilligung oder Tod.
Tumorbiopsien waren zu Studienbeginn und bei C2D1 obligatorisch, sofern Tumorgewebe sicher zugänglich war.
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR). Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten zählten das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS), die klinische Nutzenrate (CBR: CR + PR + SD ≥ 24 Wochen) sowie Sicherheit und Verträglichkeit.
Die Studie war zweistufig angelegt. In der ersten Phase wurden 13 Patienten eingeschlossen, weitere 25 Patienten sollten eingeschlossen werden, wenn mindestens ein objektives Ansprechen beobachtet wurde.

Behandlungsergebnisse:

In Phase 1 wurde ein unbestätigtes partielles Ansprechen beobachtet und insgesamt 27 Patienten eingeschlossen, bevor die Studie aufgrund der schleppenden Patientenrekrutierung vorzeitig beendet wurde.
Das Durchschnittsalter lag bei 61 Jahren und die Patienten hatten im Durchschnitt 2 systemische Therapien gegen die metastasierte Erkrankung erhalten.
Zwölf Patienten hatten zuvor eine Immuntherapie erhalten.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,5 Monaten lag die bestätigte ORR bei 0% und die CBR bei 15%, wobei 4 von 27 Patienten eine stabile Erkrankung über ≥ 24 Wochen aufwiesen.
Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (95% CI: 1,8 - 11,5 Monate) und das mediane OS 8,44 Monate (95% CI: 4,6 - 15,6 Monate).
Es gab keinen signifikanten Unterschied im PFS oder OS zwischen Patienten mit PD-L1-positiven und PD-L1-negativen oder Androgenrezeptor (AR)-positiven und -negativen Tumoren in der Immunhistochemie.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 2 oder höher waren Diarrhö (41%), Neutropenie (41%), Anämie (30%) und Übelkeit (30%).
Zur Identifizierung von Biomarkern, die mit einem klinischen Nutzen assoziiert sind, wurde eine RNA-Sequenzierung der Ausgangsbiopsien durchgeführt; die Ergebnisse werden auf der Tagung vorgestellt.

Fazit

Die Monotherapie mit Abemaciclib zeigte keine klinische Aktivität bei Patientinnen mit Rb+ metastasiertem TNBC. Dieses Ergebnis legt laut den Studienautoren nahe, dass zukünftige Studien zur CDK4/6-Hemmung als Monotherapie beim TNBC nicht gerechtfertigt sind.

Presenting/Contact Author: Miguel Quintela-Fandino, MD, PhD – CNIO - Spanish National Cancer Research Center

Phase II clinical trial of palbociclib and binimetinib in advanced triple-negative breast cancer (TNBC) with hyperactivation of ERK and/or CDK4/6

Primärer Endpunkt der Studie nicht erreicht

Die Autoren haben bereits gezeigt, dass eine kinasebasierte TNBC-Taxonomie aussagekräftiger ist als die Sequenzierung der nächsten Generation, um TNBC-Subtypen zu definieren, die mit prognostischen Kategorien in frühen Krankheitsstadien assoziiert sind. Die aggressivsten TNBC-Varianten wurden laut den Studienautoren durch eine heterogene Gruppe genetischer Aberrationen verursacht, die in einer erhöhten Aktivität von sechs Kinasen konvergieren: KIT, PNKP, PRKCE, P70S6K, ERK und CDK6 (Nat Commun; 9:3501-18). Die kombinierte Hemmung dieser Kinasen in Paaren führte in präklinischen Modellen zu einer starken Tumorregression, wobei die stärkste Kombination gegen CDK6 und ERK gerichtet war. Dies veranlasste die Autoren, eine Phase-II-Studie zu konzipieren, in der die Kombination von Palbociclib (gegen CDK6) und Binimetinib (gegen die ERK-vorgeschaltete Kinase MEK, da zu diesem Zeitpunkt kein ERK-Inhibitor außerhalb von Phase-I-Studien verfügbar war) bei fortgeschrittenem TNBC getestet wurde. Als Einschlusskriterium wurde die Hyperaktivierung von CDK6 und/oder ERK gewählt.

Studiendesign

Es handelte sich um eine einarmige, prospektive, multizentrische, offene, vom Prüfarzt initiierte Phase-II-Studie.
Die CDK6- und Phosphor-ERK-Werte wurden in Tumorproben immunhistochemisch gemessen und mit einer Referenzprobensammlung zu einem Z-Score normalisiert.
Patienten, deren Werte für eine der beiden Kinasen über dem Median lagen, waren Kandidaten für die Studie.
Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ein metastasiertes TNBC im Alter von über 18 Jahren, eine ausreichende Organfunktion, eine messbare Erkrankung und ein Fortschreiten der Erkrankung nach 1-2 vorangegangenen Therapielinien (einschließlich Immuntherapie und PARP-Inhibitor im Falle einer BRCA1/2-Keimbahnmutation).
Die Patienten begannen mit der kontinuierlichen oralen Einnahme von Binimetinib 45 mg/BID und Palbociclib 100 mg/Tag von Tag 1 bis 21 in 28-tägigen Zyklen.
Patienten mit tolerierbaren Nebenwirkungen ≤ Grad 1 als größte Toxizität wurden in Zyklus 2 auf Palbociclib 125 eskaliert.
RECIST 1.1 und NCI CTC AE V 5.0 wurden zur Beurteilung der Krankheitskontrolle (q8 Wochen) und der Toxizität verwendet.
Das primäre Ziel war die Bewertung der Wirksamkeit und Toxizität dieser Kombination, das sekundäre Ziel die Identifizierung von Biomarkern der Aktivität.
Zum Zeitpunkt der Studiendurchführung, als Sacituzumab noch nicht verschreibungsfähig war, betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei fortgeschrittenem TNBC 1,7 Monate (NEJM; 384:1529-41, 2021). Bei Alpha- und Beta-Fehlern von 0,05 und 0,2 betrug die Mindestzahl der Patienten, die eine 30%ige Verbesserung des PFS auf 2,5 Monate zeigten, 25.

Behandlungsergebnisse:

Zwischen November 2020 und April 2023 wurden 69 Patienten gescreent und 24 in die Studie eingeschlossen (5 Phosphor-ERK-positiv, 2 CDK6-positiv, 17 beides).
Die Toxizität war im Allgemeinen mild und umfasste Diarrhoe Grad 1-2 (33% der Patienten), Asthenie Grad 1-2 (50%), Neutropenie Grad 1-3 (75%), Netzhauttoxizität Grad 2 (8,3%) und Hautausschlag Grad 3 (4,2%);
Toxizität Grad 4/5 wurde nicht beobachtet. Das mediane PFS betrug 1,83 Monate (Bereich 0,3-11,3+).
Phospho-ERK- und CDK6-Spiegel waren nicht korreliert (Pearson's R= -0,089; P=0,68);
CDK6-Spiegel zeigten keinen Zusammenhang mit der PFS-Zeit (R= -0,120; P=0,58).
Interessanterweise zeigten jedoch die Phosphor-ERK-Werte in der ursprünglichen Tumorprobe eine Korrelation mit der PFS-Zeit (R = 0,428; P = 0,037).

Fazit

Die Kombination von Palbociclib und Binimetinib war im Allgemeinen sicher und die PFS-Zeit zeigte eine Korrelation mit den ERK-Phosphorylierungswerten zu Studienbeginn. Der primäre Endpunkt der Studie wurde jedoch laut den Studienautoren nicht erreicht.

Presenting/Contact Author: Kyung Hae Jung, MD, MS, PhD – Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine

MORPHEUS Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: interim analysis of a Phase Ib/II, study of fulvestrant ± atezolizumab and abemaciclib triplet treatment in patients metastatic disease

Atezo + Abema + FUL: ORR und PFS verbessert im Vergleich zur FUL-Monotherapie in der Zweit- oder Drittlinientherapie nach CDK4/6-Inhibition

Die endokrine Therapie (ET) ist laut den Studienautoren die wichtigste Säule der Behandlung von metastasiertem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs (HR+ BC). Aufgrund der zu erwartenden Resistenzentwicklung und des Fortschreitens der Erkrankung werden neue Therapien wie die Krebsimmuntherapie benötigt. Frühere Daten deuten darauf hin, dass Abemaciclib (Abema), ein Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK4/6), eine immunmodulatorische Wirkung hat. In der MORPHEUS HR+ BC-Studie (NCT03280563) wurde Atezolizumab (Atezo; Anti-Programmed-Death-Ligand 1 [PD-L1]) in Kombination mit Fulvestrant (FUL), mit und ohne Abema, bei Patienten (pts) mit HR+ metastasiertem BC untersucht. Die Autoren präsentieren Zwischenanalysen nach 24 Wochen.

Studiendesign

Patienten mit messbarer Krankheitsprogression während der Erst- oder Zweitlinientherapie von metastasiertem oder inoperablem lokal fortgeschrittenem HR+ Mammakarzinom, die zuvor mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt worden waren, erhielten randomisiert FUL (Kontrolle) oder FUL + Atezo (1200 mg intravenös alle 3 Wochen) oder FUL + Atezo + Abema (150 mg zweimal täglich).
Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens oder inakzeptabler Toxizität behandelt.
Primäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1 und die Sicherheit.
Das progressionsfreie Überleben (PFS) war ein sekundärer Endpunkt. Die Ausgangs-Tumorproben wurden auf PD-L1-Expression (SP263), CD8 T-Zell-Infiltration und Genexpression mittels RNAseq untersucht.

Baseline

40, 31 bzw. 25 Patienten (38, 30 bzw. 20 auswertbare Patienten) wurden auf Atezo + Abema + FUL, Atezo + FUL bzw. FUL randomisiert.
Die Patienten wurden über einen Zeitraum von ≥ 24 Wochen nachbeobachtet.
Die demographischen Daten waren in beiden Gruppen ähnlich, wobei die meisten Patienten zuvor Palbociclib (Palbo) als einzige vorangegangene metastasierte Therapie erhalten hatten.

Behandlungsergebnisse

Einzelheiten und die besten bestätigten ORRs sind in der Tabelle aufgeführt.
Das mediane PFS betrug 6,34 Monate (95% Konfidenzintervall [CI] 5,52, 16,03) im Atezo + Abema + FUL-Arm, 3,15 Monate (95% CI 1,51, 7,79) im Atezo + FUL-Arm und 1,95 Monate (95% CI 1,45, 4,93) im FUL-Arm.
Die Hazard Ratio von Atezo + Abema + FUL gegenüber FUL betrug 0,43 (95% CI 0,24, 0,78).

Verträglichkeit

Die Sicherheitsdaten sind der Tabelle zu entnehmen.
In der Atezo + Abema + FUL-Gruppe wurde eine leichte/moderate (Grad 1/2) interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis (7,7%) beobachtet.
Zu Studienbeginn wiesen die Tumoren eine geringe PD-L1-Prävalenz (mediane Immunzellen: 0,5%, Tumorzellen: 0%) und eine CD8-Infiltration (12% entzündlicher Phänotyp) auf, die in keinem Arm mit einem Ansprechen assoziiert waren.
Die RNAseq-Analyse zeigte, dass das Ansprechen auf Atezo + Abema + FUL stark mit einer niedrigen Expression von Proliferations- und metabolischen Signaturen und tendenziell mit einer hohen Expression einiger Immunsignaturen assoziiert war.

Fazit

Die Dreierkombination Atezo + Abema + FUL zeigte laut den Studienautoren eine verbesserte ORR und ein verbessertes PFS im Vergleich zur FUL-Monotherapie in der Zweit- oder Drittlinientherapie nach CDK4/6-Inhibition. Die Kombination aus Atezo + Abema + FUL war gut verträglich und zeigte keine unerwarteten Sicherheitssignale, einschließlich keiner hochgradigen ILD/Pneumonitis.

Daten sind Anzahl der Patienten (%), sofern nicht anders angegeben.

* Die Patientin wurde in der Zweitlinie behandelt und fälschlicherweise in diese Gruppe aufgenommen.

Abema, Abemaciclib; AE, unerwünschtes Ereignis; ALT, Alanin-Aminotransferase; AST, Aspartat-Aminotransferase; Atezo, Atezolizumab; CDK4/6, Cyclin-abhängige Kinase 4/6; CI, Konfidenzintervall; Fulvestrant; irAE, immunbedingtes unerwünschtes Ereignis; L, Linie; ORR, objektive Ansprechrate; PFS, progressionsfreies Überleben; TRAE, behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis.

Presenting/Contact Author: Barbara Pistilli, MD – Gustave Roussy

Capivasertib plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor and fulvestrant in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: updated Phase 1b analysis from CAPItello-292

RP3D mit Anzeichen einer klinischen Aktivität

Die Aktivierung des AKT-Signalwegs ist bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+/HER2-Brustkrebs laut den Studienautoren mit einer Resistenz gegenüber endokrinen Therapien (ET) und Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK4/6i) assoziiert. In CAPItello-291 verbesserte Capivasertib (C, ein potenter Inhibitor aller 3 AKT-Isoformen) + Fulvestrant (F) das PFS signifikant gegenüber Placebo F bei Patientinnen mit Aromatasehemmer-resistentem HR+/HER2- ABC. Die gleichzeitige Hemmung der AKT- und CDK4/6-Signalwege könnte gemäss den Autoren die CDK4/6i-Resistenz verzögern oder die Tumoren für ET plus CDK4/6i re-sensitivieren und damit zu besseren klinischen Ergebnissen führen. CAPItello-292 (NCT04862663) ist eine laufende Phase-1b/3-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von C + CDK4/6i (Palbociclib [P], Ribociclib [R]) + F bei HR+/HER2- ABC untersucht. Die empfohlene Phase-3-Dosierung (RP3D) von C+P+F wurde festgelegt (C 400 mg BID, 4 Tage an/3 Tage aus, P 125 mg, F 500 mg). Hier berichten die Autoren über die laufenden Phase-1b-Daten zu C+P+F und C+R+F.

Studiendesign

Die Phase 1b von CAPItello-292 basiert auf einem Tastatur-Design (mTPI-2) mit den folgenden geplanten Dosierungen:
- C 200 mg, 320 mg, 400 mg;
- P 75 mg, 100 mg, 125 mg;
- R 200 mg, 400 mg, 600 mg;
- F ist auf 500 mg alle 28 Tage + Auffrischungsdosis an Tag 15 des ersten Zyklus festgelegt.
Die Anfangsdosen für C+P+F waren C 320 mg BID, 4 Tage an/3 Tage aus, P 125 mg QD) für 21 Tage jedes 28-Tage-Zyklus.
Die Anfangsdosen für C+R+F (kontinuierlich) sind C 400 mg BID, 4 Tage an/3 Tage frei, R 400 mg QD für 21 Tage jedes 28-Tage-Zyklus.
In Frage kommen Patienten mit HR+/HER2- ABC und ≥1 vorangegangener fortgeschrittener ET oder einem Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der (neo)adjuvanten ET (HER2- definiert als immunhistochemisch [IHC] 0 oder 1-positiv oder IHC2-positiv/in situ Hybridisierung-negativ).
Die vorherige Anwendung von CDK4/6i, selektiven Östrogenrezeptor-Antagonisten und Chemotherapie ist in Phase 1b erlaubt.
Primäre Ziele der Phase 1b: Bewertung der Sicherheit/Verträglichkeit; Bestätigung der RP3D. Zusätzlich wurden die objektiven Ansprechraten und der klinische Nutzen (24 Wochen; RECIST v1.1) untersucht.

Baseline

Zum Datenschnitt waren 40 Patienten (medianes Alter: 58,5 Jahre [38-82 Jahre]), die stark vorbehandelt waren (wie folgt): 82,5% [33/40] vorherige CDK4/6i-Behandlung; 47,5% [19/40] vorherige F-Therapie; 70,0% [28/40] vorherige Chemotherapie [im Median 1,5 Linien]) mit C+P+F behandelt.

Verträglichkeit

Seit der Bestimmung von RP3D wurden keine neuen dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) beobachtet.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE), die bei >40% der Patienten auftraten, waren Diarrhö (70,0% [28/40]; 1/28 Grad [G] ≥3), Neutropenie (55,0% [22/40]; 20/22 G≥3), Müdigkeit und Übelkeit (beide 42,5% [17/40]; alle G1/2).
Hyperglykämie trat bei 17,5% (7/40) der Patienten auf (1/7 G3).
Es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle oder neue Sicherheitsrisiken beobachtet.

Behandlungsergebnisse

In der RP3D betrug die mediane Behandlungsdauer mit C 8,6 Monate (1,7-14,1);
5/8 Patienten mit messbarer Erkrankung zu Behandlungsbeginn zeigten ein bestätigtes partielles Ansprechen (objektive Ansprechrate: 62,5%, 95% Konfidenzintervall [CI] 24,5-91,5).
Zwei weitere Patienten hatten eine stabile Erkrankung ≥7 Wochen als bestes objektives Ansprechen.
Nach 24 Wochen betrug die Rate des klinischen Nutzens 53,8% (7/13; 95% CI 25,1-80,8).

Die Rekrutierung in die C+R+F-Studie ist noch nicht abgeschlossen: Bis zum 05. Mai 2023 wurden 8 Patienten in die Studie aufgenommen (6/8 Patienten hatten Zyklus 1 abgeschlossen).

Basierend auf den klinischen und Sicherheitsdaten hat das Sicherheitskomitee eine Dosiseskalation auf die höchste Dosisstufe von R empfohlen;
bisher wurden keine DLTs berichtet, obwohl die Daten vorläufig sind.
Vorläufige ctDNA-Analysen von Patienten, die mit C+P/R+F behandelt wurden, werden vorgestellt.

Fazit

C+P+F wurde bei stark vorbehandelten Patienten mit HR+/HER2- ABC laut den Studienautoren in allen Dosisstufen gut vertragen; die Nebenwirkungen waren aufgrund des bekannten Sicherheitsprofils der einzelnen Therapien wie erwartet. Bei den mit RP3D behandelten Patienten wurden Anzeichen einer klinischen Aktivität beobachtet; die Datenerhebung ist noch im Gange. Die vorläufige Sicherheitsanalyse von C+R+F zeigt keine kritischen Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit; mehr Patienten und eine längere Nachbeobachtung sind erforderlich, um die Sicherheit der Kombination zu charakterisieren. Aktualisierte Daten werden vorgelegt.