Poster Spotlight Session 11: CNS Disease in Breast Cancer: Where are We Now and Can We do Better?

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(PS11-01) Brain metastases in metastatic breast cancer: prevalence per line of treatment and cumulative incidence in a cohort of 18075 real-world patients
(PS11-02) Clinical risk factors of Central Nervous System (CNS)-related death in patients with HER2-positive metastatic breast cancer
(PS11-03) Comparison of next-generation sequencing (NGS) results from the cerebrospinal fluid, peripheral blood, and systemic metastatic tumor tissue of patients with metastatic breast cancer (MBC) and leptomeningeal disease (LMD)
(PS11-05) Trastuzumab Deruxtecan in patients with HER2[+] or HER2-Low Advanced Breast Cancer and Pathologically Confirmed Leptomeningeal Carcinomatosis: Results from Cohort 5 of the DEBBRAH Study
(PS11-06) Analysis of HER2 expression changes from breast primary to brain metastases including HER2 Low and impact on overall survival
(PS11-07) High prevalence of HER2-Low and AR expression in breast cancer brain metastases provide novel therapeutic options

Presenting/Contact Author: Sarah L. Sammons, MD – Dana-Farber Cancer Institute

Brain metastases in metastatic breast cancer: prevalence per line of treatment and cumulative incidence in a cohort of 18075 real-world patients

Bedarf an klinischen und biologischen Prädiktoren für BM und Strategien zur Verhinderung ihres Auftretens

Historische Daten zeigen laut den Studienautoren, dass das Auftreten von Hirnmetastasen (BM) bei HER2-positivem (HER2+) Brustkrebs (BC) relativ gleichmäßig über die Zeit verteilt ist, bei dreifach negativem (TNBC) BC früh und bei Hormonrezeptor-positivem (HR+) metastasierendem (mBC) BC spät auftritt. Der Zeitpunkt des Auftretens von BM in Abhängigkeit von der Therapielinie ist jedoch nicht gut beschrieben. Die Autoren beschreiben die Prävalenz pro Therapielinie und die kumulative Inzidenz von BM in einer großen, realen Kohorte von Patienten mit mBC, aufgeschlüsselt nach BC-Subtyp und Therapielinie.

Studiendesign

Für diese Analyse wurden Daten aus der de-identifizierten longitudinalen Datenbank von Flatiron Health in den USA verwendet, die unstrukturierte und strukturierte Daten aus elektronischen Patientenakten von mehr als 2,6 Millionen Krebspatienten in ca. 800 verschiedenen Behandlungseinrichtungen enthält.
Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten bis zum 1. März 2021 eine Erstlinientherapie für mBC begonnen (Indexdaten), um eine potenzielle Nachbeobachtungszeit von ≥2 Jahren zu ermöglichen.
Die Ausgangscharakteristika wurden ausgewertet und die Patienten nach HER2- und HR-Status kategorisiert: 1) HR+, HER2+; 2) HR+, HER2-; 3) HR-, HER2+ und 4) TNBC (d.h. HR- und HER2-negativ).
Für die letzten beiden Kategorien wurden Untergruppen mit niedrigem HER2-Gehalt auf der Grundlage der Ergebnisse der Immunhistochemie definiert (1+, 2+ oder uneindeutig).
Die Therapielinien wurden sowohl aus den Behandlungsschemata als auch aus den Progressionsdaten abgeleitet.
Der primäre Endpunkt war die Erstdiagnose von BM. Die Prävalenz von BM wurde nach Subtyp, Indexdatum und Therapielinie ausgewertet. Die kumulative Inzidenzfunktion (CIF) von BM wurde verwendet, um das Risiko von BM bei Patienten zu schätzen, die zum Indexzeitpunkt frei von BM waren.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 18075 Patienten eingeschlossen (HR+, HER2+: 3062 Patienten [16,9%]; HR-, HER2+: 902 Patienten [5,0%]; HR+, HER2-: 12331 pts [68,2%] [HR+, HER2-low: 7062 (39,1%)]; TNBC: 1780 Patienten [9,8%] [HR-, HER2-arm: 725 Patienten (4,0%)]).
Das mittlere Alter zum Indexzeitpunkt betrug 64 Jahre (Interquartilsbereich: 54, 73), und 10271 Patientinnen (56,8%) hatten viszerale Metastasen.
Insgesamt hatten 5951 Patienten (32,9%) eine de novo Erkrankung, 12090 (66,9%) ein Rezidiv und bei 34 (0,2%) lagen keine Daten zur Art des mBC vor.
Die Tabelle zeigt die Anzahl der Patienten nach Therapielinie, Prävalenz von BM und kumulativer Inzidenz von BM ab dem Indexdatum.
Von den eingeschlossenen Patienten hatten 1306 (7,2%) zum Indexzeitpunkt eine BM; bei den übrigen 16973 Patienten wurde die CIF durchgeführt.
Insgesamt hatten 2248 Patientinnen (13,2%) während des Follow-ups ein BM-Ereignis (HR+, HER2+: 578 Ereignisse; HR-, HER2+: 237 Ereignisse; HR+, HER2-: 1119 Ereignisse [HR+, HER2-niedrig: 619 Ereignisse]; TNBC: 314 Ereignisse [HR-, HER2-niedrig: 124 Ereignisse]),
9314 hatten ein konkurrierendes Ereignis und 5411 wurden zensiert.
In der vierten Therapielinie betrug die Prävalenz von BM 26,1% bei HR+, HER2+; 37,1% bei HR-, HER2+; 24,7% bei TNBC (HR-, HER2-niedrig: 27,9%);
sie blieb jedoch niedrig mit 7,2% bei HR+, HER2- (HR+, HER2-niedrig: 9,4%).
Die kumulative Inzidenz von BM nach 60 Monaten betrug 23% bei HR+, HER2+, 34% bei HR-, HER2+, 10% bei HR+, HER2- und 22% bei TNBC.
Insgesamt waren die BM-Prävalenz und die kumulative Inzidenz in den HER2-armen und HER2-armen Untergruppen sehr ähnlich.

Fazit

Diese groß angelegte Analyse realer Daten zeigt laut den Studienautoren, dass die Prävalenz von BM bei Patientinnen mit mBC je nach Tumorsubtyp und Therapielinie variiert. Umgekehrt hat ein HER2-niedriger Status möglicherweise nur begrenzte Auswirkungen. Die kumulative Inzidenz von BM war in den Untergruppen HR-, HER2+ und TNBC am höchsten und in der Untergruppe HR+, HER2- am niedrigsten; dennoch wies die Gruppe HR+, HER2- aufgrund des hohen Anteils an HER2-, HR+ mBC-Fällen die höchste Anzahl an BM-Ereignissen auf. Diese Daten unterstreichen für die Autoren den Bedarf an klinischen und biologischen Prädiktoren für BM und Strategien zur Verhinderung ihres Auftretens und liefern Informationen über die Auswirkungen von BM-Einschluss- und Ausschlusskriterien in klinischen Studien für Patientinnen mit mBC.

Anzahl der Patienten nach Therapielinie, Prävalenz von BM und kumulative Inzidenz von BM ab dem Indexdatum

BM, Hirnmetastase; HR, Hormonrezeptor, pts, Patienten; TNBC, dreifach negativer Brustkrebs.

Presenting/Contact Author: Emanuela Ferraro, MD – Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Breast Medicine Service

Clinical risk factors of Central Nervous System (CNS)-related death in patients with HER2-positive metastatic breast cancer

Reines ZNS-Rezidiv mit Metastasen mit besseren Überlebensraten eine intra- und extrakranielle Progression, spricht für aggressiven lokalen Therapieansatz bei ausgewählten Patienten

Rezidive im zentralen Nervensystem (ZNS) stellen laut den Studienautoren eine Herausforderung bei der Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem (+) metastasiertem Brustkrebs dar. Es gibt nur wenige Daten über den Einfluss von Hirnmetastasen (BrM) und ZNS-Beteiligung auf die Mortalität. Ziel dieser Studie war es, den Anteil der HER2-positiven Mammakarzinompatientinnen zu bestimmen, bei denen eine ZNS-Erkrankung die Todesursache ist, und Risikofaktoren zu identifizieren, die mit einer ZNS-bezogenen Mortalität assoziiert sind.

Studiendesign

Die Autoren untersuchten die Krankenakten von 294 konsekutiven Patienten mit HER2+ MBC und der Diagnose einer ZNS-Erkrankung, einschließlich parenchymatöser BrM, leptomeningealer Erkrankung (LMD) oder duraler Metastasen (DM), die zwischen August 2010 und April 2022 am Memorial Sloan Kettering Cancer Center behandelt wurden.
Die HER2-Positivität wurde zum Zeitpunkt der Erstdiagnose der metastasierten Erkrankung (unabhängig von der Lokalisation) bestimmt.
Klinisch-pathologische Charakteristika wie die Krankheitslast bei der Erstdiagnose, der Zeitpunkt des Auftretens von ZNS-Erkrankungen und extrakraniellen Metastasen (ECM), neurologische Komplikationen sowie lokale und systemische Behandlungen wurden erfasst.
Als ZNS-bedingter Tod wurde jeder Tod definiert, der durch BrM oder LMD oder durch das Fortschreiten einer DM oder durch ZNS-assoziierte Komplikationen verursacht wurde.
Die ZNS-bedingte Mortalität wurde anhand der kumulativen Inzidenz unter Berücksichtigung konkurrierender Risiken (mit Tod durch andere Ursachen als konkurrierendes Ereignis) und das Gesamtüberleben (OS) nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.
Risikofaktoren, die mit ZNS-bedingten Todesfällen in Zusammenhang stehen, wurden anhand von Regressionsmodellen mit Unterverteilung der Risiken bewertet.
Behandlungen, die nach der Diagnose einer ZNS-Erkrankung durchgeführt wurden, wurden als zeitvariable Variablen behandelt. Die Tests wurden zweiseitig mit statistischer Signifikanz < 0,05 durchgeführt.

Studienergebnisse:

Nach Ausschluss von 19 Patienten (11 wegen Diskordanz des HER2-Status, 5 wegen eines zweiten soliden Tumors und 3 wegen fehlender Daten) wurden 275 Patienten in die Analysen eingeschlossen (258 Patienten mit parenchymatöser BrM +/- LMD, 8 Patienten mit nur DM, 2 Patienten mit DM und LMD und 6 Patienten mit nur LMD).
Bei 63/275 (23%) war das ZNS der erste und einzige Ort der Metastasierung, bei 210 (76%) Patienten trat die ZNS-Erkrankung synchron mit oder nach der ECM auf, bei 2 war der Zeitpunkt unbekannt.
125/275 (45%) hatten de novo MBC und fast alle Patienten wurden mit lokalen ZNS-Therapien behandelt (92% ≥1 Bestrahlung und 28% mit ≥1 BrM-Resektion).
Die mediane Anzahl der systemischen Therapielinien nach Diagnose einer ZNS-Erkrankung betrug 1 (Spanne: 0-14); 105/275 (38%) Patientinnen erhielten einen HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor (Lapatinib: 21%, Neratinib: 4,4% und Tucatinib: 12%).
Die mediane Nachbeobachtungszeit der Überlebenden betrug 3,6 Jahre (Spanne: 0,22 Jahre-12 Jahre).
193/275 (70%) Patienten starben, davon 105 (54%) an einer ZNS-bedingten Ursache.
Die 3-Jahres-OS-Rate betrug 40 % (95 % KI = 34 %-46 %) und unterschied sich zwischen Patienten mit nur BrM zum Zeitpunkt der Diagnose einer metastasierten Erkrankung [56 % (95 % KI = 43 %-69 %)] und Patienten mit ECM +/- BrM [35 % (95 % KI = 28 %-42 %)] (p=0,05).
Die kumulative Inzidenz von ZNS-bedingten Todesfällen nach 3 Jahren betrug 33 % (95 % CI=27 %-39 %).
In der univariaten Modellierung waren LMD und ZNS-Bestrahlung (RT) mit ZNS-bedingten Todesfällen assoziiert, und diese Assoziationen blieben in einem multivariaten Modell statistisch signifikant [LMD: HR=2,49 (95% CI=1,62-3,83), p< 0,0001, und RT: HR=2,91 (95% CI=1,27-6,64), p=0,01].

Fazit

Mehr als die Hälfte der Patientinnen mit HER2+ und ZNS-Beteiligung erlitten laut den Studienautoren einen ZNS-bedingten Tod, wobei das Risiko bei Patientinnen mit LMD am höchsten war. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass die Assoziation zwischen Strahlentherapie und ZNS-bedingtem Tod das frühe Ansprechen auf systemische Krebstherapie bei Patientinnen mit nur DM oder begrenzter Ausbreitung der ZNS-Erkrankung widerspiegeln könnte. Ein reines ZNS-Rezidiv mit Metastasen führte zu einer besseren Überlebensrate als eine intra- und extrakranielle Progression, was gemäss den Autoren für einen aggressiven lokalen Therapieansatz bei ausgewählten Patienten spricht. Multimodale Ansätze mit HER2-gerichteten Substanzen, die gegen parenchymale BrM, LMD und extrakranielle Metastasen wirksam sind, in Kombination mit lokalen ZNS-gerichteten Therapien müssen optimiert werden.

Presenting/Contact Author: Laura Huppert, MD – University of California, San Francisco

Comparison of next-generation sequencing (NGS) results from the cerebrospinal fluid, peripheral blood, and systemic metastatic tumor tissue of patients with metastatic breast cancer (MBC) and leptomeningeal disease (LMD)

NGS kann verwertbare Mutationen im Liquor von Patientinnen mit MBC und LMD nachweisen

Die leptomeningeale Erkrankung (LMD) ist laut den Studienautoren eine verheerende Komplikation fortgeschrittener Malignome und tritt bei 5-15% der Patienten mit metastasiertem Brustkrebs auf. Die molekulare Charakterisierung des Primärtumors zur Identifizierung nutzbarer Mutationen ist Standard in der Behandlung, und zielgerichtete Therapien haben die Überlebensraten deutlich verbessert. Im Gegensatz dazu werden metastasierende Tumoren des Zentralen Nervensystems (ZNS) nicht routinemäßig auf das Vorhandensein verwertbarer Mutationen untersucht, so dass die Häufigkeit und Übereinstimmung von verwertbaren Mutationen im Zentrum und in der Peripherie nicht gut charakterisiert ist. In dieser prospektiven Studie, die an einem einzigen Zentrum durchgeführt wurde, haben die Autoren Liquorproben von Patienten mit bekannter oder vermuteter LMD entnommen und Next Generation Sequencing (NGS) durchgeführt, um den Status verwertbarer Mutationen im Liquor zu evaluieren und diese Ergebnisse mit NGS aus geeigneten peripheren Blutproben und systemischen metastatischen Tumoren zu vergleichen.

Fazit

Diese Studie zeigt laut den Studienautoren, dass NGS verwertbare Mutationen im Liquor von Patientinnen mit MBC und LMD nachweisen kann. Wir beobachteten Übereinstimmung und Heterogenität im Status der aktivierbaren Mutationen zwischen Liquor, peripherem Blut und systemischem metastasiertem Tumorgewebe. Größere Studien sind erforderlich, um den klinischen Nutzen dieser Beobachtungen zu bewerten, insbesondere im Hinblick auf die Entwicklung mehrerer neuer zielgerichteter Wirkstoffe, die in das ZNS eindringen.

Presenting/Contact Author: Marta Vaz Batista, MD – Hospital Professor Doutor Fernando Fonseca EPE, Lisbon, Portugal.

Trastuzumab Deruxtecan in patients with HER2[+] or HER2-Low Advanced Breast Cancer and Pathologically Confirmed Leptomeningeal Carcinomatosis: Results from Cohort 5 of the DEBBRAH Study

T-DXd mit vielversprechender Aktivität

Die leptomeningeale Karzinomatose (LMC) tritt laut den Studienautoren bei etwa 5-15% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs auf und ist mit einer schlechten Überlebensrate und einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität verbunden. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) hat eine bemerkenswerte intra- und extrakranielle Wirkung gezeigt, was zu seiner breiten klinischen Anwendung geführt hat. DEBBRAH untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von T-DXd bei Patienten mit HER2[+] und HER2-armen ABC-Tumoren mit Hirnmetastasen (BM) und/oder LMC in der Anamnese. Die Autoren berichten hier über die Ergebnisse der Kohorte 5, die Patientinnen mit pathologisch bestätigten LMC einschließt.

Studiendesign

DEBBRAH (NCT04420598) ist eine einarmige, offene Phase-2-Studie mit fünf Kohorten, die an 18 Standorten in Spanien und Portugal durchgeführt wird.
Insgesamt wurden 39 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit vorbehandeltem HER2[+] oder HER2-negativem ABC mit stabilem, fortgeschrittenem oder unbehandeltem BM und/oder LMC in 5 Kohorten aufgenommen:
- (1) HER2[+] ABC mit nicht progredientem BM nach Strahlentherapie und/oder Operation;
- (2) HER2[+] oder HER2-niedriger ABC mit asymptomatischem unbehandeltem BM;
- (3) HER2[+] ABC mit progredientem BM nach lokaler Behandlung;
- (4) HER2-niedriger ABC mit progredientem BM nach lokaler Behandlung;
- (5) HER2[+] oder HER2-niedriger ABC und LMC mit positiver Liquorzytologie.
Die Patienten erhielten 5,4 mg/kg T-DXd intravenös einmal alle 21 Tage bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder bis zum Rückzug der Einwilligung.
Der primäre Endpunkt der Kohorte 5 war die Gesamtüberlebenszeit (OS).
Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtansprechen, der klinische Nutzen (CBR) gemäß RANO-BM (intrakranielle Läsionen) und RECIST v.1.1 (extrakranielle und allgemeine Läsionen) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit gemäß NCI-CTCAE v.5.0.

Baseline

Zwischen dem 14. April 2021 und dem 5. April 2022 wurden 7 Patienten in Kohorte 5 aufgenommen.
Das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre (Bereich 42-69 Jahre), 3 (42,9%) der Patienten waren HER2[+], 6 (85,7%) der Patienten hatten synchrone extrakranielle Metastasen, davon 2 (28,6%) auch BM, und 3 (42,9%) der Patienten hatten eine messbare Erkrankung.
Die durchschnittliche Anzahl der vorherigen Therapielinien bei fortgeschrittener Erkrankung betrug 4 (Spanne 1-8), und kein Patient hatte zuvor eine lokale Therapie mit Beteiligung des Zentralnervensystems erhalten.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12 Monate (Spannweite 2,5-18,6) zum Zeitpunkt des Abschlusses (4. April 2023).

Behandlungsergebnisse

Die mediane Behandlungsdauer betrug 9,0 Monate (Spannweite 2,1-18,6). Zwei Patienten (28,6%) blieben in Behandlung: 1 HER2[+] und 1 HER2-niedrig, nach 18,6 bzw. 12,0 Monaten.
Das mediane Gesamtüberleben betrug 13,3 Monate (95% CI, 5,7-NA, p<0,001) und erreichte damit den primären Endpunkt.
Von den 5 Patienten mit Krankheitsprogression hatte keiner eine intrakranielle Progression.
Insgesamt zeigten 4 (57,1%) Patienten eine extrakranielle Progression und 1 (14,3%) Patient eine klinische Verschlechterung.
Es wurde kein objektives Ansprechen beobachtet, aber 5 von 7 Patienten zeigten eine prolongierte Stabilisierung (≥24 Wochen), was einer Gesamt-CBR von 71,4% (95% CI, 29,0-96,3) und einem medianen PFS von 8,9 Monaten (95% CI, 4,9-NA) gemäß RECIST v.1.1 entspricht.

Verträglichkeit

Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse (TEAEs) jeden Grades (G) waren Übelkeit (57,1%; 14,3% G3), Müdigkeit (42,9%; 0% G3), Erbrechen (42,9%; 0% G3), Kopfschmerzen (42,9%; 0% G3) und Harnwegsinfektionen (42,9%; 0% G3).
Anämie (42,9%; 0% G3) und Thrombozytopenie (28,6%; 14,3% G3) waren die häufigsten hämatologischen TEAE.
Es wurden keine Fälle von interstitieller Lungenerkrankung/Pneumonitis berichtet.
Schwere, nicht behandlungsbedingte TEAE traten bei 4 (57,1%) von 7 Patienten auf und 1 Patient erlitt eine behandlungsbedingte schwere TEAE (Übelkeit G3). Es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle berichtet.

Fazit

T-DXd zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Aktivität ohne neue Sicherheitsbedenken bei HER2[+]- und HER2-armen Patientinnen mit zuvor unbehandeltem, pathologisch bestätigtem Mammakarzinom. Diese für die Autoren ermutigenden Daten rechtfertigen weitere Studien, um den ungedeckten Bedarf bei dieser schwer zu behandelnden Erkrankung zu decken.

Presenting/Contact Author: Alyssa M. Pereslete, BA – Herbert Wertheim College of Medicine/Dana-Farber Cancer Institute

Analysis of HER2 expression changes from breast primary to brain metastases including HER2 Low and impact on overall survival

HER2-Expression: Dynamische Veränderungen haben therapeutische Implikationen

Frühere Studien haben laut den Studienautoren gezeigt, dass ein Wechsel des Rezeptorsubtyps bei Brustkrebs zwischen dem Primärtumor und den Hirnmetastasen (BrM) häufig vorkommt. Die HER2-Expression auf niedrigem Niveau, die als "HER2 low" bezeichnet wird, hat sich als neuer therapeutischer Biomarker für hochaktive Antikörper-Wirkstoff-Konjugate mit potenzieller intrakranieller Wirkung erwiesen. Trastuzumab Deruxtecan ist von der FDA für die Behandlung von HER2-negativem und HER2-positivem Brustkrebs zugelassen, mit Hinweisen auf ein Ansprechen im ZNS und einen klinischen Nutzen bei Patienten mit BrM. Das Ziel dieser Studie war es, die Beziehung zwischen der HER2-Expression, einschließlich HER2-low, zwischen Brustkrebs-Primärtumoren und Hirnmetastasen zu untersuchen. Darüber hinaus wollten die Autoren den Einfluss einer niedrigen HER2-Expression auf das Gesamtüberleben bei Hirnmetastasen von Brustkrebs untersuchen.

Studiendesign

Die Autoren identifizierten Patientinnen mit MBC, die mindestens einmal in einem vom NCI ausgewiesenen Zentrum behandelt wurden und bei denen zwischen 2003 und 2023 ein BrM diagnostiziert wurde.
Von 1252 MBC-Patientinnen mit der Diagnose BrM unterzogen sich 265 Patientinnen einer Resektion/Biopsie auf BrM mit verfügbarem ER/PR/HER2-Status.
Es wurden nur Patientinnen mit verfügbarem Primär- und passendem BrM-Gewebe analysiert.
Die HER2-Expression wurde wie folgt definiert HER2+ (3+ oder 2+/ISH amplifiziert), HER2-Low (1+, 2+/ISH neg) oder HER2-0 [gemäß ASCO-CAP Richtlinien].
Der Östrogenrezeptor (ER)-Status wurde als ER≥1% definiert.
Multivariate Analysen des Gesamtüberlebens (OS) mittels Cox-Proportional-Hazard-Modellen wurden vom Zeitpunkt der BrM-Resektion bis zum Tod oder der letzten Nachuntersuchung zwischen HER2+, HER2-Low und HER2-0 Patienten unter Kontrolle von ER und Alter durchgeführt.

Behandlungsergebnisse:

197 Primär- und BrM-Brustkrebspatientinnen mit verfügbaren ER-, PR- und HER2-Tests wurden ausgewertet.
Das mediane Alter bei BrM-Resektion betrug 51 Jahre.
ER war bei 48% (N=95) der BrM positiv. 72% der 265 resezierten BrM wiesen eine HER2-Expression auf: 49,8% HER2+ (N=132), 22,2% HER2-low (N=59) und 27,9% HER2-0 (N=74).
Die HER2-Expression in 197 Primärtumoren betrug: 57% HER2+ (N=112), 24% HER2-Low (N=48), 19% HER2-0 (N=37).
Von den 112 HER2+ Primärtumoren hatten 97% (N=109) konkordante HER2+ BrMs,
3 (2,6%) wechselten zu HER2-Low, wobei 100% eine gewisse HER2-Expression behielten.
Von 37 HER2-0 Primärtumoren zeigten 35% (13/37) eine HER2-Low Expression und 5,4% (2/37) eine HER2+ Expression in der BrM.
Von den 48 HER2-Low Primärtumoren änderte die Hälfte (52%) ihre Expression im Gehirn entweder zu HER2+ (21%) oder zu HER2-0 (31,2%).
Bei 66 Tumoren wurde vor der BrM-Resektion extrakranielles Gewebe biopsiert, das für die HER2-Analyse zur Verfügung stand.
Von 15 extrakraniellen HER2-0 Tumoren wiesen zum Zeitpunkt der BrM 47% einen HER2-Low Status und 13% einen HER2+ Status auf.
Nach Adjustierung für Alter und ER-Status zum Zeitpunkt der BrM hatten Patientinnen mit HER2+ BrM ein statistisch signifikant geringeres Sterberisiko zum Zeitpunkt der Nachbeobachtung als Patientinnen mit HER2-Low BrM (HR=0,41, P=0,0006).
Nach Adjustierung für ER und Alter unterschied sich das Sterberisiko von Patientinnen mit HER2-0 BrM nicht von dem von Patientinnen mit HER2-Low BrM (HR=0,96, p=0,9).
Das mediane Überleben nach BrM-Resektion betrug 12,4 m, 16,1 m bzw. 47,6 m für HER2-Low, HER2-0 und HER2+ (p=0,0004).

Fazit

Die HER2-Expression in primären, extrakraniellen und Hirnmetastasen ist laut den Studienautoren dynamisch und ändert sich häufig. Mehr als 40% der primären oder extrakraniellen HER2-0 Tumoren zeigen eine HER2-Expression im Gehirn. Diese Veränderungen haben für die Autoren therapeutische Implikationen, da gegen HER2 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugate ein verbessertes Überleben ermöglichen, und es gibt neue Hinweise auf eine Aktivität im ZNS, was den Bedarf an besseren diagnostischen Verfahren unterstreicht, einschließlich solcher, die keine invasive Gewebeentnahme erfordern, um den HER2-Status im Gehirn zu bestimmen. Patienten mit HER2-Low und HER2-0 BrMs haben ein schlechteres Überleben und stellen einen ungedeckten klinischen Bedarf dar.

Presenting/Contact Author: Guadalupe Ailin Garcia, MD – Vanderbilt University Medical Center

High prevalence of HER2-Low and AR expression in breast cancer brain metastases provide novel therapeutic options

AR+-positive und HER2-niedrig-exprimierende Tumoren bieten interessante neue Therapieoptionen

Obwohl sich die Überlebensraten von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (Mammakarzinom) laut den Studienautoren insgesamt verbessert haben, sind die Raten von Hirnmetastasen beim Mammakarzinom (BCBM) in den letzten zwei Jahrzehnten gestiegen und treten bei 15 bis 30 % der Patientinnen auf.

Neuere klinische Studien haben einen signifikanten klinischen Nutzen von neuartigen HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) bei der Behandlung von H2L-BC gezeigt. Trastuzumab-Deruxtecan (T-Dxd), ein HER2-gerichteter ADC (Topoisomerase I-Inhibitor, der mit einem humanisierten HER2-Antikörper konjugiert ist), wurde kürzlich von der FDA als erste zielgerichtete Therapie zur Behandlung von H2L-BC zugelassen und ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.

In der Studie DESTINY-Breast04, an der 61 Patientinnen mit BCBM teilnahmen (Ergebnisse werden in Kürze erwartet), zeigte sich ein signifikanter Vorteil von T-DXd gegenüber SOC in Bezug auf PFS und OS bei Patientinnen mit metastasiertem H2L-BC. Die Gesamtraten der AR- und H2L-Expression bei Patienten mit BCBM sind unbekannt. Ziel dieser Studie ist es, die Prävalenz der AR- und HER2-armen Expression in einer großen Kohorte von BCBM-Patienten, die in unserer Einrichtung behandelt wurden, zu untersuchen.

Studiendesign

Die Autoren untersuchten retrospektiv die Prävalenz von H2L- und AR-Positivität (AR+) bei Patientinnen mit BCBM, die zwischen 2005 und 2023 in unserer Klinik operiert wurden.
Die Ergebnisse wurden mit dem klinischen Rezeptorstatus (HR+/HER2-, HER2+/HR+, HER2+/HR- und TNBC) und klinischen Merkmalen korreliert.
Die Ergebnisse der ER-, PR- und HER2-Tests, die für klinische Zwecke an Hirnmetastasen und Primärtumoren durchgeführt wurden, wurden den Pathologieberichten entnommen.
Die Autoren entnahmen formalinfixierte, paraffineingebettete Gewebeblöcke von Hirnmetastasen und führten IHC für AR (SP107) und prognostische Marker für Fälle mit fehlenden Daten durch.

Behandlungsergebnisse

Die Autoren identifizierten 101 Fälle mit BCBM. Anhand der klinischen Prognosemarker konnten die BCBM-Subtypen HR+/HER2- (22%), HR+/HER2+ (14%), HER2+/HR- (21%) und TNBC (43%) unterschieden werden.
Fünfundvierzig Prozent der BCBM (n=45) waren AR+ (>10%) und 24% (n=24) wiesen >50% AR+ auf.
Von den Tumoren mit >50% AR+ waren 42% (n=10) H2L (7 HR+ [30%] und 3 TNBC [13%]).
Zweiundvierzig Prozent der BCBM waren H2L.
Von den HER2-negativen BCBM (n=66) waren 64% (n=42) H2L, darunter 23 von 44 TNBC (52%) und 19 von 22 HR+ (86)%.
Bei 15% der BCBM änderte sich der klinische Subtyp gegenüber dem Primärtyp, einschließlich der Konversion zu TNBC und H2L.

Fazit

AR+-positive (24% mit einer Expression von mehr als 50%) und HER2-niedrig-exprimierende (42%) Tumoren stellen laut den Studienautoren einen signifikanten Anteil unserer BCBM-Kohorte dar und bieten interessante neue Therapieoptionen. Studien zur Neubewertung von AR-Antagonisten in Kombination mit SOC bei hohen AR+ Schwellenwerten könnten Patienten mit BCBM zugutekommen. Mindestens 10 % der BCBM sind sowohl H2L- als auch mehr als 50 % AR-positiv, was die Kombination von ADCs wie T-DXd mit AR-gerichteten Therapien für BCBM rechtfertigt.