Poster Spotlight Session 10: Refining Prediction of Cancer Risk and Outcomes

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(PS10-01) Hormonal Contraception and Breast Cancer Risk for Carriers of Germline Pathogenic Variants in BRCA1 and BRCA2
(PS10-03) Impact of Baseline Oestradiol and Testosterone on the Preventive Effect of Anastrozole
(PS10-02) Association between Germline Mutation Status and Overall Survival among Women with Breast Cancer in Population-based Studies in the United States
(PS10-04) The Landscape of Somatic Genetic Alterations in Breast Cancers from Carriers of Germline Pathogenic Variants in DNA-repair Genes
(PS10-06) Contribution of a breast cancer polygenic risk score to mammography artificial intelligence models and breast density for long term breast cancer risk prediction
PS10-07) A second-generation polygenic risk score (PRS) based on genetic ancestry improves breast cancer (BC) risk prediction for all ancestries
(PS10-08) Validation of a clinical image-based AI-risk model for individualized breast cancer screening in a multi-national setting
(PS10-09) Development of an absolute risk prediction model for premenopausal breast cancer in an international consortium

Presenting/Contact Author: Kelly-Anne Phillips, MBBS (Hons) MD FRACP FAHMS – Peter MacCallum Cancer Centre

Hormonal Contraception and Breast Cancer Risk for Carriers of Germline Pathogenic Variants in BRCA1 and BRCA2

Hormonelle Kontrazeptiva mit erhöhtem Risiko für Brustkrebs bei Frauen mit BRCA1-PV assoziiert - Risiko steigt mit der kumulativen Dauer der Anwendung

Die derzeitige Anwendung hormoneller Kontrazeptiva ist laut den Studienautoren mit einem um 20 bis 30 % erhöhten relativen Brustkrebsrisiko für Frauen in der Allgemeinbevölkerung im Vergleich zu Frauen, die nie hormonelle Kontrazeptiva anwenden, verbunden.

Eine längere Anwendungsdauer ist mit einem höheren Risiko verbunden, und das Risiko bleibt mindestens 5 Jahre nach Beendigung der Anwendung höher als bei Nichtanwenderinnen.
Die meisten veröffentlichten Daten beziehen sich gemäss den Autoren auf verschiedene Formulierungen von kombinierten oralen Kontrazeptiva, aber die Assoziationen sind ähnlich für reine Gestagen-Kontrazeptiva, einschließlich Intrauterinpessare.
Bei Frauen aus der Allgemeinbevölkerung, die in ihren 20ern und 30ern hormonelle Kontrazeptiva anwenden, wenn das Ausgangsrisiko für Brustkrebs bei den meisten Frauen niedrig ist, führen diese erhöhten relativen Risiken nur zu einem geringen Anstieg des absoluten Risikos.

Unklar ist, ob die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva das Risiko für Brustkrebs bei Frauen erhöht, die Trägerinnen einer pathogenen Keimbahnvariante (PV) von BRCA1 oder BRCA2 sind. Diese Frauen haben ein deutlich erhöhtes Risiko für ein frühes Auftreten von Brustkrebs, so dass selbst eine geringfügige Erhöhung des relativen Risikos zu einer signifikanten Erhöhung des absoluten Brustkrebsrisikos führen könnte. In dieser Studie wurde der Zusammenhang zwischen der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva und dem BC-Risiko bei BRCA1- und BRCA2-PV-Trägerinnen anhand individueller Teilnehmerdaten aus vier prospektiven Kohorten untersucht.

Studiendesign

Es wurden die Daten von Frauen analysiert, die nach 1920 geboren wurden, eine BRCA1- oder BRCA2-PV aufwiesen und bei Kohorteneintritt keine Krebserkrankung oder beidseitige Mastektomie hatten.
Mit Hilfe von Cox-Regressionsmodellen wurden Hazard Ratios (HR) und 95%-Konfidenzintervalle (CI) für BC (invasive Erkrankung oder duktales Karzinom in situ) geschätzt, die mit der Einnahme hormoneller Kontrazeptiva für mindestens 1 Jahr assoziiert waren, wobei das Alter als Zeitskala, der Eintritt in die Kohorte und die Zensierung bei bilateraler Mastektomie, Tod, Diagnose einer anderen Krebserkrankung oder letzter Nachsorgeuntersuchung, je nachdem, was früher eintrat, berücksichtigt wurden.
Die Analysen wurden für die Studie, die Geburtskohorte, die Familienanamnese für Brustkrebs ersten Grades, die Parität, die beidseitige Ovarektomie vor der Menopause und den Menopausenstatus angepasst.
Die aktuelle Anwendung hormoneller Kontrazeptiva wurde als Anwendung innerhalb des letzten Jahres definiert, um die Beendigung der Anwendung aufgrund von Brustkrebssymptomen oder klinischen Untersuchungen zu berücksichtigen.

Studienergebnisse:

Von 3.882 BRCA1- und 1.509 BRCA2-PV-Trägerinnen hatten 53% bzw. 71% jemals hormonelle Kontrazeptiva (mindestens ein Jahr lang) eingenommen.
Die mittlere kumulative Dauer der Anwendung hormoneller Verhütungsmittel betrug 4,8 bzw. 5,7 Jahre.
Insgesamt erkrankten 488 BRCA1-PV- und 191 BRCA2-PV-Trägerinnen während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,9 bzw. 5,6 Jahren an Brustkrebs.
Bei BRCA1-PV-Trägerinnen war die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva für mindestens ein Jahr mit einem erhöhten BC-Risiko assoziiert (HR [95% CI]: 1,29 [1,04-1,60] p=0,019).
Das BC-Risiko stieg mit der kumulativen Dauer der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva (HR [95% CI]: 1,13 [0,88-1,45] p=0,35, 1,48 [1,11-1,96] p=0,007 und 1,56 [1,13-2,17] p=0,007 für 1-5, 6-10 bzw. >10 Jahre Anwendung), mit einer geschätzten proportionalen Risikoerhöhung von 3% (1%-5%, p=0,002) für jedes zusätzliche Jahr der Anwendung.
Bei BRCA2-PV-Trägerinnen gab es keinen Hinweis, dass die aktuelle oder frühere Anwendung oder die kumulative Dauer der Anwendung mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs assoziiert waren, aber die Konfidenzintervalle für die HRs waren breit.

Fazit

Die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva ist laut den Studienautoren mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs bei Frauen mit BRCA1-PV assoziiert, und das Risiko steigt mit der kumulativen Dauer der Anwendung. Hormonelle Kontrazeptiva sind eine wichtige Option für die Gesundheitsversorgung von Frauen; sie bieten eine hervorragende Empfängnisverhütung und verringern das Risiko von Eierstock- und Endometriumkarzinomen. Bei der Entscheidung über die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva bei Frauen, die aufgrund von BRCA1-PV ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs haben, müssen gemäss den Autoren Risiken und Nutzen sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Während eine kürzere Anwendung nur zu einer geringen Erhöhung führen kann, kann eine längere kumulative Anwendung zu einer stärkeren Erhöhung des absoluten BC-Risikos führen, was für manche Frauen nicht akzeptabel sein kann.

Presenting/Contact Author: Jack M. Cuzick, CBE, PhD, FRS, FMedSci, FRCP (hon) – Queen Mary University of London

Impact of Baseline Oestradiol and Testosterone on the Preventive Effect of Anastrozole

Aromatasehemmer könnten bei postmenopausalen Frauen mit hohen Estradiol- oder Testosteronspiegeln wirksamer sein

Es ist bekannt, dass der Serumspiegel von Estradiol und Testosteron, insbesondere der freie Hormonspiegel, laut den Studienautoren das Brustkrebsrisiko bei postmenopausalen Frauen beeinflusst (Thomas et al. 1997, Hankinson et al. 1998, Kaaks et al. 2005, Tin Tin et al. 2021). Es ist jedoch wenig darüber bekannt, wie diese Hormonspiegel die Wirksamkeit von Aromatasehemmern beeinflussen. In der IBIS-II-Präventionsstudie verglichen die Autoren Anastrozol mit Placebo bei 3864 Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko (Cuzick et al. 2020). Von diesen Frauen hatten 3644 (94,3%) eine Blutprobe zu Beginn der Studie. Von den Frauen mit einer gültigen Blutprobe erkrankten 72 in der Anastrozol-Gruppe und 142 in der Placebo-Gruppe nach einer Nachbeobachtungszeit von 12,9 Jahren an Brustkrebs (einschließlich DCIS) (OR = 0,49, 95% CI 0,37-0,66, P < 0,0001).

Für jeden Fall wurden zwei Kontrollen ausgewählt, die hinsichtlich Alter, Behandlungsarm und Nachbeobachtungszeit mit den entsprechenden Fällen übereinstimmten.
Bei diesen Frauen wurden Estradiol (E2), Testosteron (Testo) und SHBG mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektroskopie gemessen und die Verhältnisse E2/SHBG und Testo/SHBG berechnet, um die freien Hormonspiegel zu approximieren, und in Quartilen analysiert.
Eine Hormonersatztherapie war während der Studie nicht erlaubt, und Frauen, die innerhalb der letzten drei Monate vor Studienbeginn eine Hormontherapie erhalten hatten oder deren Hormonspiegel aus dem Rahmen fielen, wurden von diesen Analysen ausgeschlossen.

Studienergebnisse

In der Placebogruppe waren höhere Werte dieser beiden Ratios mit einer höheren Brustkrebsrate assoziiert (OR pro Quartil 1,25 [1,04-1,59], P = 0,018) für E2/SHBG und (OR pro Quartil 1,22 [1,02-1,47], P = 0,032) für Testo/SHBG), während im Anastrozol-Arm kein signifikanter Effekt beobachtet wurde (OR = 1,05 [0,81-1,37] bzw. 1,16 [0,90-1,49]).
Keine der beiden Behandlungsinteraktionen war signifikant.
Die absoluten Fallzahlen waren in der Anastrozol- und der Placebogruppe im untersten Quartil von E2/SHBG ähnlich (18 Anastrozol, 22 Placebo), aber in den anderen Quartilen waren die Fallzahlen in der Placebogruppe höher.
Ähnliche Ergebnisse wurden für Testo/SHBG und unterstützende, aber schwächere Ergebnisse für diese beiden Hormone ohne SHBG-Anpassung, SHBG und BMI zu Studienbeginn beobachtet.
Die Adjustierung für andere Risikofaktoren hatte keinen Einfluss auf diese Ergebnisse.
Die Effektgrößen waren während und nach der 5-jährigen Behandlungszeit ähnlich.
Es gab zu wenige ER-negative Fälle, um die Ergebnisse nach Rezeptorstatus zu vergleichen.

Verträglichkeit

Vasomotorische Nebenwirkungen nahmen in beiden Armen mit steigendem E2/SHBG-Spiegel zu, aber kein anderes Hormon zeigte einen Effekt, und kein Hormonspiegel war signifikant mit gynäkologischen oder muskuloskelettalen Nebenwirkungen assoziiert.

Fazit

Da Aromatasehemmer die Produktion von Estradiol bei postmenopausalen Frauen wirksam hemmen, deuten diese Ergebnisse laut den Studienautoren darauf hin, dass sie bei postmenopausalen Frauen mit hohen Estradiol- oder Testosteronspiegeln wirksamer sein könnten.

Vgl. auch Pressemitteilung SABCS zu einer Publikation von Cuzick et al. im Lancet (6. Dezember 2023):

"Effect of baseline oestradiol serum concentration on the efficacy of anastrozole for preventing breast cancer in postmenopausal women at high risk: a case-control study of the IBIS-II prevention trial"

Presenting/Contact Author: Siddhartha Yadav, MD – Mayo Clinic

Association between Germline Mutation Status and Overall Survival among Women with Breast Cancer in Population-based Studies in the United States

Unterschiede im OS nach Rasse/Ethnie bei PALB2-PV-Trägerinnen und nach ER-Status des Tumors bei BRCA2-PV-Trägerinnen

Der Einfluss von pathogenen Keimbahnvarianten (PKV) in Genen, die laut den Studienautoren zu Brustkrebs prädisponieren, auf das Gesamtüberleben (OS) nach der Brustkrebsdiagnose ist nicht gut definiert, insbesondere für PKV in anderen Genen als BRCA1 und BRCA2 und im Zusammenhang mit Östrogenrezeptor (ER)-positivem Brustkrebs. Selbst für BRCA1/2 wurden OS-Schätzungen bei Frauen mit Brustkrebs hauptsächlich von Hochrisikofrauen abgeleitet, die aufgrund ihres jungen Diagnosealters oder einer familiären Krebsbelastung für einen Gentest in Frage kommen.

Fazit

Die Unterschiede im OS nach Rasse/Ethnie bei PALB2-PV-Trägerinnen und nach ER-Status des Tumors bei BRCA2-PV-Trägerinnen rechtfertigen laut den Studienautoren eine weitere Untersuchung der zugrundeliegenden Tumorbiologie und eine Evaluation der endokrinen Sensitivität von Brustkrebs bei Keimbahn-PV-Trägerinnen.

Presenting/Contact Author: Siddhartha Yadav, MD – Mayo Clinic

The Landscape of Somatic Genetic Alterations in Breast Cancers from Carriers of Germline Pathogenic Variants in DNA-repair Genes

Wichtige Implikationen für das Verständnis der Tumorentstehung und die Identifizierung therapeutischer Strategien

Hereditärer Brustkrebs bei Trägerinnen pathogener oder wahrscheinlich pathogener Keimbahnvarianten (PVs) in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 und PALB2 weist im Vergleich zu sporadischem Brustkrebs laut den Studienautoren einzigartige klinisch-pathologische Merkmale auf. Über die zugrunde liegenden Unterschiede in den somatischen genetischen

Fazit

Die beobachteten Unterschiede in der Häufigkeit von CCND1, ESR1, PIK3CA, TP53 und anderen wichtigen genetischen Veränderungen zwischen inzidentellem erblichem und sporadischem Brustkrebs unterstreichen laut den Studienautoren die einzigartige Tumorbiologie von Brustkrebs bei Keimbahn-PV-Trägerinnen und haben wichtige Implikationen für das Verständnis der Tumorentstehung und die Identifizierung therapeutischer Strategien zur Behandlung von erblichem Brustkrebs.

Presenting/Contact Author: Celine M. Vachon, PhD – Mayo Clinic

Contribution of a breast cancer polygenic risk score to mammography artificial intelligence models and breast density for long term breast cancer risk prediction

BC-PRS trägt mehr zur langfristigen Risikovorhersage von Brustkrebs bei als bildgebende Verfahren und die Brustdichte

Künstliche Intelligenz (KI)-Modelle, die auf Deep Learning von Mammographie-Bildern basieren, wurden laut den Studienautoren für die Erkennung und Diagnose von Läsionen und das Brustkrebsrisiko entwickelt. Sie und andere haben gezeigt, dass diese KI-Modelle in Verbindung mit der Brustdichte das langfristige Brustkrebsrisiko vorhersagen können. Gemeinsame genetische Variationen in der Keimbahn, insbesondere ein polygener Risikoscore (PRS), der die kumulative Wirkung von Hunderten gemeinsamer Risikovarianten erfasst, sind nachweislich mit einem dreifach erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden. Der BC-PRS könnte laut den Studienautoren bildgebende Risikofaktoren ergänzen, um die Identifizierung von Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko zu verbessern und Präventionsstrategien gezielter einzusetzen. Sie untersuchten den Beitrag des BC-PRS zu zwei bildgebungsbasierten AI-Modellen (Transpara AI Cancer Detection System und Mirai 5-year Risk) und zur Messung der Brustdichte für das langfristige Brustkrebsrisiko. Sie stellten die Hypothese auf, dass das BC-PRS die langfristige Risikovorhersage über die AI und die Brustdichtemessungen hinaus verbessern würde.

Studiendesign

Die Autoren untersuchten diese Hypothese in einer Kohorte von 10.271 Frauen, die zwischen 2009 und 2015 in die Mayo Clinic Biobank aufgenommen wurden.
Die in Frage kommenden Frauen hatten keine Krebsvorgeschichte, waren zwischen 35 und 85 Jahre alt, hatten innerhalb von zwei Jahren vor der Aufnahme eine digitale Vollfeldmammographie erhalten und waren von Regeneron genotypisiert worden.
Inzidente invasive Karzinome und DCIS-BC wurden durch das Mayo-Tumorregister und Follow-up-Fragebögen identifiziert, und die Personenjahre wurden vom Datum der Mammographie bis zum Datum des BC, der letzten Mayo-Mammographie oder des letzten Fragebogens berechnet.
Die Autoren schätzten den Transpara AI Malignity Score (1-10), das 5-Jahres-Mirai-Risiko und die volumetrischen Volpara-Dichtemaße (Volumetric Percentage Density, Volume Density) auf den Screening-Mammogrammen bei der Aufnahme und erhielten die klinische BI-RADS-Dichte.
Sie berechneten den BC-PRS anhand von 268 SNPs (des 313-SNP-Scores) und der gewichteten Summe der SNPs unter Verwendung von Odds Ratios aus der bisher größten BC-GWAS europäischer Herkunft.
Sie führten eine Cox-Proportional-Hazards-Regression durch, adjustiert für Alter und BMI, um Hazard Ratios (HRs), 95%-Konfidenzintervalle (CI) und C-Statistiken (AUC) zu schätzen, um den Beitrag der BC-PRS (pro Standardabweichung (SD)) zur Assoziation von AI-Scores und Brustdichte mit dem BC-Risiko zu beschreiben. Likelihood-Ratio-Tests (LRT) und Bootstrapping wurden verwendet, um die Leistung des Modells mit und ohne Einbeziehung der BC-PRS nach einer Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren zu vergleichen. Vergleiche mit dem Tyrer-Cuzick-Modell sind im Gange.

Studienergebnisse

Über einen Median von 9,1 Jahren (Interquartilbereich 6,8 bis 10,6) wurden 446 inzidente BC identifiziert, von denen 285 invasiv und 103 DCIS durch einen Pathologiebericht bestätigt wurden (60 wurden selbst berichtet);
399 (256 invasiv) traten innerhalb von 10 Jahren auf und wurden in der primären Analyse verwendet.
Der Transpara-Score [HR pro 1 Einheit=1,18 (1,14, 1,23), AUC=0,655 (0,628, 0,682)] und das Mirai-Risiko [HR pro SD log Risiko=1,54 (1,43, 1,65), AUC=0,681 (0,655, 0,706)] waren beide mit BC assoziiert.
Alle drei Brustdichtemaße waren ebenfalls signifikant mit BC assoziiert, auch in Modellen mit AI-Scores.
Das Hinzufügen des BC-PRS zu Modellen mit AI-Scores und Brustdichte verbesserte sowohl die Modellanpassung (alle P<sub>LRT <0,001;) als auch die Diskrimination mit AUCs zwischen 0,033 und 0,034 für Modelle mit Transpara und Dichte und zwischen 0,025 und 0,026 für Modelle mit Mirai und Dichte (alle P-Werte <0,001;).
Analysen, die sich auf invasives BC beschränkten, zeigten identische Ergebnisse. Allerdings war der Beitrag von BC-PRS in der 5-Jahres-Nachbeobachtung geringer.

Fazit

In dieser Kohortenstudie fanden die Autoren, dass BC-PRS mehr zur langfristigen Risikovorhersage von Brustkrebs beiträgt als bildgebende Verfahren und die Brustdichte. Bildgebende und genetische Risikofaktoren ergänzen sich und können bestehende Risikomodelle übertreffen und eine genauere Risikoabschätzung ermöglichen, um präzise Präventionsstrategien zu unterstützen.

Presenting/Contact Author: Timothy Simmons, MStat – Myriad Genetics, Inc.

A second-generation polygenic risk score (PRS) based on genetic ancestry improves breast cancer (BC) risk prediction for all ancestries

Einbeziehung von MA-PRS-383 könnte genaueren Identifizierung von Frauen erlauben, die am ehesten von Früherkennungsuntersuchungen und präventiven Medikamenten profitieren

Häufige genetische Varianten, insbesondere Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), erklären laut den Studienautoren eine signifikante genetische Anfälligkeit für BC. PRS wurden entwickelt, um die kombinierten Effekte von BC-assoziierten SNPs zu quantifizieren und wichtige Informationen über das BC-Risiko zu liefern. In der Vergangenheit wurden genomweite Assoziationsstudien hauptsächlich in europäischen Populationen durchgeführt, was zu falsch kalibrierten und ungenauen PRS für Nicht-Europäer führte. Die Autoren haben bereits einen PRS für mehrere Abstammungsgruppen (MA-PRS-149) beschrieben, der auf 56 abstammungsrelevanten und 93 BC-assoziierten SNPs basiert. Der MA-PRS-149 erreichte eine Genauigkeit für alle Frauen, indem er die genetische Abstammung jedes BC-assoziierten SNPs in Bezug auf drei Referenzabstammungen (afrikanisch, ostasiatisch und europäisch) charakterisierte, abstammungsspezifische SNP-Risiken und -Häufigkeiten anwendete und die Ergebnisse als gewichtete Summe von drei abstammungsspezifischen PRS kombinierte. Ziel der Autoren war es, die prädiktive Genauigkeit des MA-PRS-149, insbesondere für nicht-europäische Patienten, durch die Einbeziehung zusätzlicher BC-assoziierter SNPs zu verbessern.

Studiendesign

Frauen, die zu einem erblichen Krebstest überwiesen wurden und negativ für pathogene Varianten in BC-assoziierten Genen waren, wurden in konsekutive Studienkohorten eingeteilt, um (1) herkunftsspezifische SNP-Risiken zu quantifizieren, (2) die drei herkunftsspezifischen PRS zu kombinieren und (3) eine vordefinierte klinische Validierung durchzuführen.
Zur Auswahl eines optimalen Sets von BC-assoziierten SNPs haben die Autoren eine neue synthetische schrittweise Regressionsmethode entwickelt, die Kopplungsungleichgewichte berücksichtigt.
Die abstammungsspezifischen SNP-Risiken wurden anhand von Metaanalysen der Literatur mit klinischen Kohorten von 57.827 schwarzen/afrikanischen und 26.992 ostasiatischen Frauen ermittelt. Die abstammungsspezifischen PRS wurden auf der Grundlage einer heterogenen Kohorte von 157 740 Frauen kombiniert.
Die klinische Validierung erfolgte an einer unabhängigen Kohorte von 77 774 Frauen.
Die Autoren verwendeten eine multivariate logistische Regression, korrigiert für Alter, Abstammung und Krebsanamnese, um zu prüfen, ob die Risikovorhersage für Brustkrebs im Vergleich zu klinischen Faktoren verbessert wurde.
Sie testeten auf eine Verbesserung gegenüber dem MA-PRS-149 und einem europäischen PRS, indem sie zusätzliche PRS als Kovariaten einschlossen.
Die Kalibrierung wurde mit Hilfe von Tests auf Anpassungsgüte evaluiert. Alle Analysen wurden in der gesamten Kohorte und in den ursprünglichen Subpopulationen durchgeführt. Odds Ratios (ORs) und 95% Konfidenzintervalle (CIs) werden pro Standardabweichung innerhalb der jeweiligen Population angegeben.

Studienergebnisse:

Die endgültige PRS (MA-PRS-383) enthielt einen optimalen Satz von 383 SNPs (56 Abstammungsinformations-SNPs und 327 BC-assoziierte SNPs).
MA-PRS-383 fügte den klinischen Faktoren in der gesamten Kohorte und innerhalb jeder Abstammungslinie signifikante prädiktive Informationen.
MA-PRS-383 hatte eine höhere Vorhersagegenauigkeit als MA-PRS-149 oder ein 383-SNP PRS mit europäischen Gewichten.
Goodness-of-Fit-Tests zeigten, dass MA-PRS-383 gut kalibriert war und das Risiko in den Schwänzen der Verteilung sowohl für europäische als auch für nicht-europäische Frauen genau vorhersagte.

Fazit

MA-PRS-383 war gut kalibriert und verbesserte signifikant die bestehende PRS in allen getesteten angestammten Populationen. Die Einbeziehung von MA-PRS-383 in die Risikoabschätzung für Brustkrebs könnte laut den Studienautoren zu einer genaueren Identifizierung von Frauen führen, die am ehesten von Früherkennungsuntersuchungen und präventiven Medikamenten profitieren.

Presenting/Contact Author: Mikael Eriksson – Karolinska Institutet

Validation of a clinical image-based AI-risk model for individualized breast cancer screening in a multi-national setting

Geeignet: Aus Bildern abgeleitetes KI-Modell für ein personalisiertes Screening zwecks Verbesserung der Screening-Ergebnisse

Bildgeführte KI-Risikomodelle für Brustkrebs haben im Vergleich zu klinischen Risikomodellen, die auf Familienanamnese und Lebensstilfaktoren basieren, laut den Studienautoren eine hohe Trennschärfe gezeigt. Es ist jedoch wenig über ihre Verallgemeinerbarkeit in verschiedenen Screeningumgebungen und ihre klinische Durchführbarkeit bekannt.

Die Autoren haben die Vorhersagekraft eines klinisch eingesetzten bildbasierten KI-Risikomodells für Brustkrebs in verschiedenen europäischen Screening-Populationen untersucht.

Studiendesign

Vier europäische Mammographie-Screening-Populationen in drei Ländern, in denen Frauen im Alter von 45 bis 69 Jahren zwischen 2009 und 2020 gescreent werden, wurden für die Durchführung einer verschachtelten Fall-Kontroll-Studie ausgewählt.
Insgesamt wurden 739 Frauen mit neu aufgetretenem Brustkrebs und 7.812 Kontrollen, die den Fällen im Jahr des Studieneintritts entsprachen, eingeschlossen.
Die mammographischen Merkmale (Dichte, Mikroverkalkungen, Masse, Links-Rechts-Asymmetrie der Brust) für die Risikoabschätzung wurden mittels KI aus digitalen Vollfeldmammographien extrahiert.
Das Auftreten von Brustkrebs wurde nach einer Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren ausgewertet.
Das absolute Brustkrebsrisiko wurde mit Hilfe des Risikomodells aus den negativen Mammogrammen bei Studieneintritt vorhergesagt.
Die adjustierte Fläche unter den Rezipientenkurven (aAUC) schätzte die Trennschärfe und die adjustierten Risikoraten die Stratifizierungsleistung von Frauen mit hohem/allgemeinem Risiko gemäß den klinischen Leitlinien.

Studienergebnisse

Die aAUC des AI-Risikomodells betrug insgesamt 0,72 (95%CI 0,70-0,75), mit einer Spanne von 0,71 (95%CI 0,67-0,75) bis 0,74 (95%CI 0,69-0,78) für Brustkrebs in vier Screening-Populationen.
Bei den 4,6% der Frauen, die nach den Schwellenwerten der NICE-Leitlinien als Frauen mit hohem Risiko eingestuft wurden, wurde nach 2 Jahren Nachbeobachtung häufiger Krebs diagnostiziert (Hazard Ratio (RR) 6,7 [95%CI 5,6-8,0]) als bei den 71% der Frauen, die nach dem Modell als Frauen mit allgemeinem Risiko eingestuft wurden.
Ähnliche Risikoverhältnisse wurden in den Tertilen der mammographischen Dichte beobachtet.
In der Hochrisikogruppe wurden 22% der zukünftigen 2-Jahres-Karzinome und 29% der Karzinome im Stadium 2 und höher diagnostiziert (p< 0,01).

Fazit

Das AI-Risikomodell zeigte laut den Studienautoren eine verallgemeinerbare Diskriminationsfähigkeit in europäischen Populationen und detektierte ~30% der klinisch relevanten Brustkrebsfälle im Stadium 2 und höher bei ~5% der Frauen mit hohem Risiko, die mit einem negativen Mammogramm nach Hause geschickt wurden. Ähnliche Ergebnisse wurden bei fetten und dichten Brüsten beobachtet. Ein aus den Bildern abgeleitetes KI-Modell eignet sich gemäss den Autoren für ein personalisiertes Screening, um die Screening-Ergebnisse zu verbessern.

Presenting/Contact Author: Kristen D. Brantley, PhD – Harvard TH Chan School of Public Health

Development of an absolute risk prediction model for premenopausal breast cancer in an international consortium

Modell zeigt akzeptable Diskrimination und ermöglicht individuelle absolute 5-Jahres-Risikovorhersage für prämenopausalen Brustkrebs

Risikovorhersagemodelle, die für das allgemeine Brustkrebsrisiko entwickelt wurden, basieren laut den Studienautoren auf einer begrenzten Anzahl prämenopausaler Fälle in einzelnen Kohorten. Da sich einige Risikofaktoren in ihrem Zusammenhang mit prä- und postmenopausalem Brustkrebs unterscheiden, ist ein eigenes Risikovorhersagemodell für prämenopausalen Brustkrebs erforderlich.

Studiendesign

Die Autoren entwickelten ein Modell zur Risikovorhersage für prämenopausalen Brustkrebs anhand von 779.601 Teilnehmerinnen und 9.665 Fällen aus 18 prospektiven Studien der Premenopausal Breast Cancer Collaborative Group (PBCCG) aus Nordamerika (N=9), Europa (N=6), Australien (N=1) und Asien (N=2).
Innerhalb jeder Kohorte wurden die Daten in Trainings- (2/3) und Testdatensätze (1/3) unterteilt.
Das individuelle Risiko wurde in 5-Jahres-Intervallen geschätzt, wobei die zu Beginn des Intervalls berichteten Variablen verwendet wurden.
Zur Modellierung der Risikofaktoren wurde die Cox'sche proportionale Hazard Regression in einem Rückwärtsauswahlverfahren mit Kohortenschichtung verwendet:
Alter bei Menarche, Alter bei Erstgeburt, Parität, Stillen (Monate), Körpergröße (cm), BMI (kg/m2), BMI im Alter von 18 Jahren, jüngste Gewichtsveränderung (kg), Alkoholkonsum (Getränke/Woche), familiäre Belastung durch Brustkrebs ersten Grades und persönliche Belastung durch gutartige Brusterkrankungen.
Um trotz der Unterschiede bei den fehlenden Variablen die Informationen aus allen Kohorten nutzen zu können, wurden die Kohorten nach den verfügbaren Variablen gruppiert und die Risikomodelle für jede Gruppe angepasst.
In Kohorten mit unvollständigen Daten wurden die Modellkoeffizienten auf der Grundlage der Korrelation der Kovariaten mit den fehlenden Variablen im vollständigen Datensatz angepasst.

Studienergebnisse

In das endgültige Modell wurden das Alter bei der Menarche, die Parität, die Körpergröße, der BMI, der BMI im Alter von 18 Jahren, die Familiengeschichte von Brustkrebs ersten Grades und die Familiengeschichte von gutartigen Brusterkrankungen einbezogen.
Der BMI im jungen Erwachsenenalter und der BMI (zu Beginn des 5-Jahres-Risikointervalls) waren mit einem reduzierten Risiko assoziiert (Hazard Ratio (HR) (95% Konfidenzintervall (CI)) pro 5 kg/m² = 0.87 (0.81-0.93) bzw. 0.90 (0.86-0.95)), ebenso die Parität (HR (95% CI) = 0.92 (0.90-0.94)).
Die Körpergröße war mit einem erhöhten Risiko assoziiert (HR (95% CI) pro 10 cm = 1,14 (1,07-1,21)), während eine gutartige Brusterkrankung in der Anamnese und eine Familienanamnese mit einer größeren Risikoerhöhung verbunden waren (HR (95% CI) = 1,64 (1,30-2,06) bzw. 1,76 (1,63-1,90)).
Die Diskriminationsfähigkeit des Modells war höher als die, die für Frauen unter 50 Jahren in bestehenden Modellen zur Vorhersage des Brustkrebsrisikos unter Berücksichtigung klinischer Faktoren berichtet wurde (AUC (95% CI) = 0,61 (0,59-0,62)).
Die Kalibrierung des absoluten 5-Jahres-Risikos ist noch nicht abgeschlossen.

Fazit

Mehrere Faktoren, die die Risikovorhersage für postmenopausalen Brustkrebs beeinflussen, haben laut den Studienautoren einen ähnlichen Einfluss auf das Risiko für prämenopausalen Brustkrebs, während die Familienanamnese einen stärkeren Einfluss auf das Risiko für prämenopausalen Brustkrebs hat. Das Modell der Autoren zeigt eine akzeptable Diskrimination und wird eine individuelle absolute 5-Jahres-Risikovorhersage für prämenopausalen Brustkrebs ermöglichen.