General Session 3

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  • GS03-01 Magnetic Resonance Imaging and a 12-Gene Expression Assay to Optimize Local Therapy for Ductal Carcinoma In Situ: 5-year clinical outcomes of E4112
  • GS03-03 Ribociclib (RIB) + nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: final invasive disease–free survival (iDFS) analysis from the NATALEE trial
  • GS03-13 Phase III study of inavolisib or placebo in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutant, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer: INAVO120 primary analysis
  • GS03-12 Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis
  • GS03-04 Novel Mechanisms of CDH1 Inactivation in Breast Invasive Lobular Carcinoma Unveiled by the Integration of Artificial Intelligence and Genomics
  • GS03-06 Genomic and transcriptomic profiling of primary tumors from patients with HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer in the monarchE trial
  • GS03-07 Protocol-defined biomarker analysis in the PALLAS (AFT-05) adjuvant trial: Genomic subtype derived from RNA sequencing of HR+/HER2- early breast cancer
  • GS03-09 Characterization and proposed therapeutic exploitation of fusion RNAs in metastatic breast cancers
  • GS03-10 Allosteric PI3K-alpha inhibition overcomes on-target resistance to orthosteric inhibitors mediated by secondary PIK3CA mutations
  • GS03-11 Germline-mediated immunoediting sculpts breast cancer subtypes and metastatic proclivity
Presenting/Contact Author:  Seema Khan, MD – Northwestern University

GS03-01 Magnetic Resonance Imaging and a 12-Gene Expression Assay to Optimize Local Therapy for Ductal Carcinoma In Situ: 5-year clinical outcomes of E4112

Überzeugende Evidenz für den Verzicht auf eine postoperative Radiotherapie bei DCIS-Patientinnen mit niedrigem DS und für deren Einsatz bei Patientinnen mit mittlerem/hohem DS

Moderne diagnostische Verfahren wie Magnetresonanztomographie (MRT) und Genexpressionsprofile sind laut den Studienautoren potenziell nützlich, um die Behandlung von Patienten mit duktalem Karzinom in situ (DCIS) zu steuern. Um diese Tests zu evaluieren, haben sie eine prospektive, einarmige, multizentrische Studie durchgeführt. Sie haben bereits über den Einfluss der Magnetresonanztomographie (MRT) auf die chirurgische Behandlung von DCIS-Patientinnen und über den Einfluss eines 12-Gen-DCIS-Scores (DS) auf den Einsatz von Strahlentherapie (RT) nach breiter lokaler Exzision (WLE) berichtet. Nun berichten sie über eine im Voraus geplante Analyse von ipsilateralen Brustereignissen (IBE) nach 5 Jahren.

Studiendesign

  • Erwachsene Frauen mit der Diagnose DCIS, die nach konventioneller Bildgebung für eine WLE in Frage kamen, wurden nach Einwilligung registriert.
  • Bei allen registrierten Patientinnen wurde ein MRT der Brust durchgeführt. Bei denjenigen, die nach entsprechenden Folgebiopsien immer noch für eine WLE in Frage kamen und dazu bereit waren, wurde eine Resektion mit freiem Rand durchgeführt.
  • Die DCIS-Schnitte wurden an Exact Sciences zur Bestimmung des DS geschickt.
  • Patientinnen mit niedrigem DS (< 39) wurde empfohlen, keine RT durchzuführen, Patientinnen mit mittlerem/hohem (inter/hi) DS (≥39) wurde empfohlen, eine RT durchzuführen.
  • Alle Teilnehmerinnen wurden in 6-monatigen Abständen auf Brustkrebsereignisse und ihr Überleben untersucht.
  • Ein IBE war definiert als das erste DCIS oder invasive Rezidiv in der ipsilateralen Brust nach der letzten WLE. Teilnehmerinnen ohne IBE wurden nach dem Datum des letzten Kontakts oder, falls sie verstorben waren, nach dem Todesdatum zensiert.
  • Die Nachbeobachtung wurde 5 Jahre nach der WLE abgebrochen.

Studienergebnisse

  • Von den 339 Frauen, die für die zuvor gemeldete primäre Analyse (PMID 30653209) ausgewertet werden konnten, unterzogen sich 171 (50,4%) einer WLE mit freien chirurgischen Rändern und hatten eine DS für die RT-Empfehlung (ITT-Population).
  • Davon unterzogen sich 7/82 Patienten mit niedrigem DS einer RT und 5/89 Patienten mit inter/hi DS lehnten eine RT ab, so dass die Konformität mit der DS-basierten RT-Empfehlung bei 93% lag.
  • Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren ab der letzten WLE traten in der ITT-Population insgesamt 8 IBE-Ereignisse auf (4,8%, 95% CI 2,4, 9,4), wobei die 5-Jahres-IBE-Raten für Teilnehmer mit niedriger DS und für Teilnehmer mit inter/hi DS ähnlich waren: 5,1% (95% CI 1,9, 12,9) bzw. 4,5% (95% CI 1,7, 11,7).
  • Eine Stratifizierung nach Alter änderte diese Ergebnisse nicht: Bei Frauen < 50 Jahren (n=33) betrug die IBE-Rate 6,7 % (95 % CI 1,0, 38,7) bei niedrigem DS und 5,6 % (95 % CI 0,8, 33,4) bei inter/hohem DS. Bei Frauen ≥ 50 Jahre (n=138) betrug die IBE-Rate 4,7 % (95 % CI 1,5, 13,8) für niedrige DS und 4,3 % (95 % CI 1,4, 12,7) für inter/hi DS.
  • In der Per-Protocol-Analyse (N=159, die sich an die RT-Empfehlungen hielten) waren die IBE-Raten ebenfalls ähnlich bei Teilnehmern mit niedriger DS ohne RT [5,5 % (95 % KI 2,1, 14,1)] und bei Teilnehmern mit inter/hi DS, die eine RT erhielten [4,8 % (95 % KI: 1,8 bis 12,3 %)]. Auch hier gab es keinen erkennbaren Einfluss des Alters, wie oben kategorisiert.

Fazit

Die Autoren berichten über die ersten prospektiven Daten zur Verwendung des DCIS-Scores für RT-Entscheidungen und die 5-Jahres-IBE-Raten. Sie stellen fest, dass DS-basierte Empfehlungen von >90% der Patienten befolgt werden. Obwohl die Stichprobengröße begrenzt ist, sind die Daten insofern beruhigend, als die IBE-Raten zwischen der Gruppe mit niedrigem DS, die nur mit WLE behandelt wird, und der Gruppe mit inter/hi DS, die mit WLE und Bestrahlung behandelt wird, ähnlich sind, während frühere Studien einen signifikanten Unterschied in den IBE-Raten nach DS bei alleiniger Exzision gezeigt haben. Daher liefert diese prospektive Studie laut den Studienautoren überzeugende Evidenz für den Verzicht auf eine postoperative Radiotherapie bei DCIS-Patientinnen mit niedrigem DS und für deren Einsatz bei Patientinnen mit mittlerem/hohem DS.

Janet Dunn, Professor Of Clinical Trials and Head of Cancer Trials University of Warwick

GS03-02 Mammographic surveillance in early breast cancer patients aged 50 years or over: results of the Mammo-50 non-inferiority trial of annual versus less frequent mammography

Für Patientinnen ab 50 Jahren und 3 Jahre nach der Diagnose weniger häufige Mammographien nicht schlechter als jährliche Mammographien

Jährliche Überwachungsmammographien für einen unbestimmten Zeitraum nach der Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium sind in den USA und Europa laut den Studienautoren weit verbreitet und verursachen erhebliche Kosten im Gesundheitswesen. In den aktuellen Leitlinien des Vereinigten Königreichs werden jährliche Mammographien bis 50 Jahre empfohlen, danach wird das Screening auf alle 3 Jahre ohne spezifische Risikostratifizierung reduziert. Weitere Evidenz ist notwendig, um die optimale Häufigkeit und Dauer der mammographischen Überwachung zu bestimmen.

Studiendesign

  • Eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie zur jährlichen Mammographie im Vergleich zu 2-Jahres-Mammographien bei Erhaltungstherapie und 3-Jahres-Mammographien bei Mastektomie bis zu 9 Jahren.
  • Eingeschlossen wurden Frauen, die bei der Erstdiagnose von Brustkrebs (invasiv oder DCIS) mindestens 50 Jahre alt waren und 3 Jahre nach der kurativen Operation rezidivfrei waren.
  • Primärer Endpunkt war das brustkrebsspezifische Überleben (BCSS). Sekundäre Endpunkte waren das rezidivfreie Intervall (RFI) und das Gesamtüberleben (OS).
  • Als BCSS-Ereignis wurde der Tod durch Brustkrebs definiert, als RFI ein lokoregionäres oder entferntes invasives Rezidiv oder ein neues primäres Mammakarzinom.

Baseline

  • 5235 Frauen wurden zwischen April 2014 und September 2018 randomisiert.
  • 4347 (83%) Frauen waren zwischen 55 und 75 Jahre alt,
  • 4203 (80%) hatten sich einer brusterhaltenden Operation unterzogen,
  • 4564 (87%) hatten eine invasive Erkrankung, 1162 (22%) eine nodal-positive Erkrankung, 4330 (83%) hatten einen ER-positiven Tumor und 3812 (73%) erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung eine Hormontherapie.

Studienergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,4 Jahren (Interquartilbereich 4,6-5,9) starben 319 Frauen, davon 104 an Brustkrebs (53 im jährlichen Arm, 51 im selteneren Arm).
  • Die BCSS nach 5 Jahren betrug 98,2% (95% CI 97,5-98,6%) in der jährlichen Gruppe und 98,3% (95% CI 97,7-98,8%) in der selteneren Gruppe.
  • Die Hazard Ratio (HR) betrug 1,04 (95 % CI 0,71 -1,54), was die Nichtunterlegenheit der selteneren Mammographien an der 3 %-Marge (NI p< 0,0001; kritischer Wert 2,71) und an der 1 %-Marge (NI p=0,02; kritischer Wert 1,56) belegt.
  • Ein neues invasives Brustkrebsereignis trat bei 320 (6%) Frauen auf (55 lokoregionäre Rezidive, 85 neue primäre Mammakarzinome, 139 Fernrezidive und 41 mit mehreren invasiven Ereignissen); 164 in der jährlichen Gruppe im Vergleich zu 156 in der weniger häufigen Gruppe.
  • Die 5-Jahres-RFI betrug 94,2% (95% CI 93,2-95,1%) für den jährlichen Arm und 94,4% (95% CI 93,4-95,3%) für den selteneren Arm; HR=1,03; (95% CI 0,83-1,28), was eine Nicht-Unterlegenheit mit einer Marge von 2% zeigt (NI p=0,006; kritischer Wert 1,36).
  • Das OS nach 5 Jahren betrug 94,9% (95% CI 93,9-95,7%) in der Gruppe mit jährlicher Behandlung und 94,3% (95% CI 93,3-95,2%) in der Gruppe mit seltenerer Behandlung.
  • Die Hazard Ratio (HR) betrug 1,18 (95% CI 0,94 -1,47), was eine Nichtunterlegenheit der selteneren Mammographien an der 3%-Marge (NI p=0,003; kritischer Wert 1,61) und an der 2,5%-Marge (NI p=0,02; kritischer Wert 1,51) belegt.
  • Insgesamt wurden 14987 Mammographien in der jährlichen Gruppe und 8047 in der selteneren Gruppe durchgeführt.
  • 1967 (75%) von 2618 Frauen in der jährlichen Gruppe hielten sich an den ihnen zugewiesenen Zeitplan, verglichen mit 1775 (68%) von 2617 Frauen in der selteneren Gruppe.
  • Die COVID-19-Pandemie wirkte sich auf die Compliance aus; schätzungsweise 345 (7%) Frauen versäumten während der Pandemie Mammographien.
  • Eine Sensitivitätsanalyse wurde für die 72% der Frauen durchgeführt, die ihre geplanten Mammographien gemäß Protokoll vollständig einhielten, und auch hier zeigte sich eine NI für BCSS, RFI und OS.

Fazit

Mammo-50 zeigte laut den Studienautoren, dass für Patientinnen ab 50 Jahren und 3 Jahre nach der Diagnose weniger häufige Mammographien nicht schlechter sind als jährliche Mammographien. Diese Ergebnisse sprechen für eine weniger häufige mammographische Nachsorge in dieser Patientengruppe.

Prof. Komal L. Jhaveri, M.D., F.A.C.P.

Abstract GS03-13: Phase III study of inavolisib or placebo in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutant, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer: INAVO120 primary analysis

Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant könnte eine neue Standardtherapie für Patientinnen mit PIK3CA-mutiertem, HR+, HER2- LA/mBC werden

Für Patientinnen mit endokrin resistentem, PIK3CA-mutiertem, Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs (HR+, HER2- BC) werden laut den Studienautoren wirksamere Therapien benötigt, die Resistenzen verhindern oder überwinden. Bisherige Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-kinase-alpha (PI3Kα)-Inhibitoren haben ein begrenztes therapeutisches Fenster. Inavolisib ist ein hochwirksamer und selektiver Inhibitor des Proteins der katalytischen PI3K-α-Untereinheit (p110α; kodiert durch das PIK3CA-Gen). Darüber hinaus fördert Inavolisib den Abbau von mutiertem p110α, was die Toxizität begrenzen könnte. Frühere präklinische Daten deuten auf signifikante Synergieeffekte zwischen der Hemmung der PI3K und der Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 und einer endokrinen Therapie hin. Die erste Humanstudie mit Inavolisib (NCT03006172) zeigte, dass das Triplett ein überschaubares Sicherheitsprofil, keine Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und eine vielversprechende vorläufige Antitumoraktivität aufweist.

Studiendesign

  • In die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie INAVO120 (NCT04191499) wurden 325 Patienten mit PIK3CA-mutiertem, HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Mammakarzinom (LA/mBC) eingeschlossen, die während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Therapie einen Rückfall erlitten hatten und die keine Vorbehandlung für fortgeschrittenes Mammakarzinom erhalten hatten.
  • PIK3CA-Mutationen wurden durch zentrale zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) oder lokale Gewebe-/ctDNA-Analyse identifiziert.
  • Die Patientinnen erhielten randomisiert Inavolisib (9 mg einmal täglich oral [PO QD] an den Tagen 1 bis 28 jedes Zyklus) oder Placebo (PO QD) in Kombination mit Palbociclib (125 mg PO QD an den Tagen 1 bis 21 jedes Zyklus) und Fulvestrant (500 mg intramuskulär an den Tagen 1 und 15 des ersten Zyklus und am Tag 1 jedes folgenden Zyklus).
  • Dies ist die erste Studie, in der die Dreierkombination in der Höchstdosis (Inavolisib) oder in der zugelassenen Dosis/dem zugelassenen Dosierungsschema (Palbociclib/Fulvestrant) untersucht wurde.
  • Primärer Endpunkt war das vom Prüfarzt ermittelte progressionsfreie Überleben (INV-PFS). Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR).
  • Unerwünschte Ereignisse (AEs) wurden gemäß NCI-CTCAE v5 klassifiziert.

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,3 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben 15,0 Monate (95% Konfidenzintervall [KI] = 11,3, 20,5) unter Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant und 7,3 Monate (95% KI = 5,6, 9,3) unter Placebo + Palbociclib + Fulvestrant (Hazard Ratio 0,43; 95% KI = 0,32, 0,59).
  • Die ereignisfreien Raten in der INV-PFS-Studie nach 6, 12 und 18 Monaten betrugen 82,9%, 55,9% und 46,2% für Inavolisib und 55,9%, 32,6% und 21,1% für Placebo.
  • Für das OS zeigte sich ein Trend zugunsten von Inavolisib (Hazard Ratio 0,64; 95% CI = 0,43, 0,97; p = 0,0338 [cut-off 0,0098 oder Hazard Ratio 0,592]), wobei die Nachbeobachtung noch andauert.
  • Die ereignisfreien Gesamtüberlebensraten (OS) nach 12 bzw. 18 Monaten betrugen 85,9% bzw. 73,7% für Inavolisib und 74,9% bzw. 67,5% für Placebo.
  • Die bestätigten ORRs betrugen 58,4% für Inavolisib und 25,0% für Placebo.
  • Die Raten ausgewählter unerwünschter Ereignisse vom Grad 3-4 unter Inavolisib und Placebo waren Neutropenie bei 80,2% bzw. 78,4%, Hyperglykämie bei 5,6% bzw. 0%, Diarrhö bei 3,7% bzw. 0%, Stomatitis und Mukositis bei 5,6% bzw. 0% und Hautausschlag bei 0% bzw. 0%.
  • Die Rate der Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Wirkungen lag bei 6,2% für Inavolisib und bei 0,6% für Placebo.
  • Es traten keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen des Grades 5 auf.

Fazit

Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant zeigte in dieser Hochrisikopopulation laut den Studinautoren eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS im Vergleich zu Placebo + Palbociclib + Fulvestrant und einen günstigen Trend im OS zugunsten der Inavolisib-Kombination in der ersten Interimsanalyse.

Inavolisib + Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant zeigte ein überschaubares Sicherheitsprofil, das mit den bekannten Sicherheitsprofilen der Einzelwirkstoffe vergleichbar war (was die α-Isoform-Selektivität von Inavolisib widerspiegelt), und es wurden keine neuen Sicherheitsprofile identifiziert. Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant könnte laut den Studienautoren eine neue Standardtherapie für Patientinnen mit PIK3CA-mutiertem, HR+, HER2- LA/mBC werden.

 

Gabriel Hortobagyi, Daniil Stroyakovsky, Denise Yardley, et al.

GS03-03 Ribociclib (RIB) + nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: final invasive disease–free survival (iDFS) analysis from the NATALEE trial

Kontinuierliche Verbesserung des Nutzens in allen Subgruppen

Zwischenergebnisse der Phase-3-Studie NATALEE haben laut den Studienautoren gezeigt, dass die Zugabe von RIB zur adjuvanten Standardtherapie mit NSAR einen statistisch signifikanten Vorteil für die iDFS bei Patientinnen mit HR+/HER2-positivem frühem Brustkrebs im Stadium II und III mit Rezidivrisiko bietet, einschließlich Patientinnen mit nodal-negativer Erkrankung (Slamon et al., ASCO 2023). Die Autoren präsentieren die finale Analyse des primären Endpunkts der iDFS, wie im Protokoll spezifiziert.

Studiendesign

  • Insgesamt 5101 prä- und postmenopausale Frauen und Männer wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten RIB (400 mg/Tag; 3 Wochen an/1 Woche aus für 36 Monate) + NSAR (Letrozol 2,5 mg/Tag oder Anastrozol 1 mg/Tag für ≥60 Monate) oder NSAR allein.
  • Männer und prämenopausale Frauen erhielten Goserelin (3,6 mg einmal alle 28 Tage).
  • Die Patientinnen mussten ein anatomisches Brustkrebsstadium IIA (entweder N0 mit zusätzlichen Risikofaktoren oder N1), IIB oder III nach AJCC (8. Auflage) aufweisen.
  • Die Patientinnen blieben so lange in der Studie, wie sie NSAI einnahmen (≤5 Jahre), unabhängig vom Absetzen von RIB.
  • Der primäre Endpunkt war das iDFS gemäß den STEEP v1.0-Kriterien, die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren das rezidivfreie Überleben (RFS), das krankheitsfreie Fernüberleben (DDFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Studienergebnisse

  • Zum Stichtag (21. Juli 2023) hatten von den 2549 Patienten in der RIB + NSAI-Gruppe 1091 (42,8 %) die 3-jährige RIB-Behandlung abgeschlossen.
  • 905 (35,5%) brachen die Behandlung mit RIB oder RIB + NSAI vorzeitig ab und 528 Patienten (20,7%) erhielten weiterhin RIB. In der NSAI-Gruppe setzten 1748 Patienten (68,5%) die Behandlung fort.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit für iDFS betrug 33,3 Monate, das sind 5,6 Monate mehr als bei der letzten Zwischenanalyse.
  • Insgesamt wurden 509 iDFS-Ereignisse beobachtet, 226 (8,9%) in der RIB + NSAI-Gruppe und 283 (11,1%) in der NSAI-Gruppe allein.
  • RIB + NSAI zeigte einen signifikanten iDFS-Vorteil gegenüber NSAI allein (HR, 0,749; 95% CI, 0,628-0,892; P=.0006).
  • Die 3-Jahres-iDFS-Raten lagen bei 90,7% (95% CI, 89,3-91,8%) gegenüber 87,6% (95% CI, 86,1-88,9%).
  • Ein konsistenter Nutzen wurde in allen Patienten-Subgruppen beobachtet, auch bei Patienten mit nodal-negativer Erkrankung im Stadium II oder III (Tabelle).
  • Die sekundären Endpunkte DDFS und RFS sprachen für RIB + NSAI im Vergleich zu NSAI allein (Tabelle).
  • Die OS-Daten waren mit 84 (3,3 %) bzw. 88 (3,4 %) Gesamtereignissen in der RIB + NSAI- bzw. NSAI allein-Gruppe noch nicht ausgereift.

Verträglichkeit

  • Seit der letzten Zwischenanalyse wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
  • Ein Abbruch der RIB-Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 19,5% der Patienten beobachtet (ein Anstieg von <1% gegenüber der letzten Zwischenanalyse).

Fazit

Mit einem signifikanten Anteil von Patienten, die die 3-jährige Behandlung mit RIB abgeschlossen haben, zeigt NATALEE weiterhin eine signifikante Verbesserung des iDFS mit RIB + NSAI im Vergleich zu NSAI allein. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bestätigen laut den Studienautoren eine kontinuierliche Verbesserung des Nutzens in allen Subgruppen, einschließlich des Krankheitsstadiums II. Die Ergebnisse zur Sicherheit unterstützen das überschaubare Toxizitätsprofil von RIB in der Startdosis von 400 mg bei Brustkrebs im Frühstadium.

 

Sibylle Loibl, Max Mano, Michael Untch, et al.

GS03-12 Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis

T-DM1 ist die erste Therapie, die ein verbessertes postoperatives Überleben bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs zeigt

Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die nach einer neoadjuvanten Chemotherapie und einer HER2-gerichteten Therapie eine invasive Resterkrankung aufweisen, haben laut den Studienautoren ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung und für den Tod. Zum Zeitpunkt der Entwicklung von KATHERINE war die Fortsetzung der gleichen HER2-gerichteten Therapie über ein Jahr in der adjuvanten Phase die Standardbehandlung. Die 2018 durchgeführte primäre Analyse von KATHERINE zeigte, dass das Risiko eines Wiederauftretens von invasivem Brustkrebs oder des Todes unter der adjuvanten Therapie mit Trastuzumab Emtansin (T-DM1) um 50% niedriger war als unter Trastuzumab.

Studiendesign

  • KATHERINE (NCT01772472/BO27938/NSABP B-50-I/GBG 77) ist eine offene, globale Phase-III-Studie bei Patientinnen mit zentral bestätigtem, HER2-positivem (Immunhistochemie 3+ oder In-situ-Hybridisierung positiv) primärem Mammakarzinom (T1-4, N0-3, M0), die eine neoadjuvante Chemotherapie + zielgerichtete HER2-Therapie, die ein Taxan und Trastuzumab enthalten muss, gefolgt von einer Operation, mit pathologisch nachgewiesener invasiver Resterkrankung in der Brust und/oder den axillären Lymphknoten erhalten haben.
  • Innerhalb von 12 Wochen nach der Operation wurden die Patientinnen im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder T-DM1 (3,6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen [q3w]) oder Trastuzumab (6 mg/kg i.v. q3w) für 14 Zyklen.
  • Die Randomisierung erfolgte nach klinischem Stadium bei der Vorstellung, Hormonrezeptorstatus, einfacher oder doppelter neoadjuvanter HER2-Therapie und pathologischem Knotenstatus nach neoadjuvanter Therapie.
  • Die Patientinnen erhielten eine Strahlentherapie und/oder eine endokrine Therapie nach lokalen Standards.
  • Primärer Endpunkt war das invasiv krankheitsfreie Überleben (IDFS). Wir berichten über die abschließende IDFS-Analyse, die nach Meldung von ~384 Ereignissen erfolgen sollte, sowie über die geplante zweite Interimsanalyse zum Gesamtüberleben (OS), die zeitgleich durchgeführt werden sollte.

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,4 Jahren (101 Monaten) konnte T-DM1 die Verbesserung des IDFS gegenüber Trastuzumab aufrechterhalten (unstratifizierte Hazard Ratio [HR] 0,54; 95% Konfidenzintervall [CI] = 0,44, 0,66; p < 0,0001).
  • Die 7-Jahres-IDFS-Raten stiegen von 67,1% unter Trastuzumab auf 80,8% unter T-DM1, ein Unterschied von 13,7%.
  • Bis zum klinischen Stichtag für die abschließende IDFS-Analyse wurden 215 Todesfälle gemeldet.
  • T-DM1 reduzierte das Sterberisiko im Vergleich zu Trastuzumab signifikant um 34% (unstratifizierte HR 0,66; 95% CI = 0,51, 0,87; p = 0,0027).
  • Todesfälle traten bei 89/743 Patientinnen (12,0%) in der T-DM1-Gruppe und bei 126/743 (17,0%) in der Trastuzumab-Gruppe auf.
  • Die 7-Jahres-OS-Raten stiegen von 84,4% unter Trastuzumab auf 89,1% unter T-DM1, ein Unterschied von 4,7%.
  • Die Vorteile in Bezug auf OS und IDFS wurden in allen wichtigen Untergruppen beobachtet.

Verträglichkeit

  • Während der Nachbeobachtungszeit wurde eine geringe Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE) im Zusammenhang mit der Studienbehandlung oder den Studienprozeduren beobachtet:
  • Nebenwirkungen vom Grad ≥3 traten bei 3/740 Patienten (0,4%) im T-DM1-Arm und bei 3/720 (0,4%) im Trastuzumab-Arm auf, schwere Nebenwirkungen bei 2/740 (0,3%) bzw. 4/720 (0,6%).
  • Nebenwirkungen, die als "kardiale Störungen" eingestuft wurden, waren in beiden Gruppen mit längerem Follow-up selten.

Fazit

Nach einem medianen Follow-up von 8,4 Jahren (101 Monaten) verbesserte laut den Studienautoren T-DM1 das OS von Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs und invasiver Resterkrankung nach neoadjuvanter Therapie signifikant. Der IDFS-Vorteil von T-DM1 blieb in der Intention-to-treat-Population auch nach längerer Nachbeobachtung erhalten, und es traten keine neuen Sicherheitsprobleme auf. Kardiotoxizität war in beiden Behandlungsgruppen selten. T-DM1 ist die erste Therapie, die ein verbessertes postoperatives Überleben bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs zeigt, die nach neoadjuvanter Therapie noch eine invasive Resterkrankung aufweisen. Die Nachbeobachtung für die endgültige OS-Analyse ist noch nicht abgeschlossen.

Fresia Pareja, Higinio Dopeso, Yikan Wang, et al.

GS03-04 Novel Mechanisms of CDH1 Inactivation in Breast Invasive Lobular Carcinoma Unveiled by the Integration of Artificial Intelligence and Genomics

Robuster Ansatz zur Entdeckung von neuer Tumorbiologie

Das invasive lobuläre Karzinom (ILC) der Brust ist nach dem invasiven duktalen Karzinom ohne spezifischen Typ (IDC-NST) laut den Studienautoren der zweithäufigste histologische Subtyp von Brustkrebs (BC). Das charakteristische histologische Merkmal von ILC ist die zelluläre Diskohäsion, die aus einer bi-allelen Inaktivierung von CDH1 resultiert und eine wichtige genotypische/phänotypische Korrelation bei BC darstellt. Obwohl die meisten ILCs CDH1-Funktionsverlustmutationen aufweisen, die mit dem Verlust der Heterozygotie (LOH) des Wildtyp-Allels assoziiert sind, gibt es eine Untergruppe von ILCs, die diese Veränderungen nicht aufweisen, obwohl sie einen typischen lobulären Phänotyp zeigen. Die Autoren haben versucht, alternative molekulare Mechanismen zu identifizieren, die mit der Inaktivierung von CDH1 assoziiert sind, indem sie einen integrativen Ansatz von künstlicher Intelligenz (KI) und Genomik verwendet haben.

Studiendesign

  • Es wurde ein genomisch basierter KI-Algorithmus verwendet, der Hämatoxylin und Eosin (H&E)-Gesamtobjektträger (WSI)-Bilder als Eingabe verwendete und zuvor entwickelt wurde, um bi-allele CDH1-Mutationen (inaktivierende Mutation in Verbindung mit LOH) bei BC zu identifizieren.
  • WSIs von 1.057 BCs, darunter ILCs (n=187) und nicht-lobuläre BCs (n=870), die zuvor einer von der FDA zugelassenen gezielten Tumor/Normal-Sequenzierung unterzogen worden waren, wurden mit dem AI-basierten Algorithmus analysiert.
  • Fälle, bei denen das AI-Modell bi-allele CDH1-Mutationen vorhersagte, die gezielte Sequenzierung jedoch keine bi-allelen CDH1-Mutationen ergab, wurden durch eine erneute Analyse der gezielten Sequenzierungsdaten, eine Auswertung der CDH1-Genpromotor-Methylierung und/oder eine Ganzgenomsequenzierungsanalyse untersucht.

Studienergebnisse

  • Die AI-basierte Analyse der WSIs von 1.057 BCs führte zur Identifizierung von 34 Fällen, bei denen durch die gezielte Sequenzierung keine bi-allelen CDH1-Mutationen gefunden wurden, die aber nach dem AI-basierten Modell diese genetischen Veränderungen aufweisen sollten.
  • Die Auswertung der CDH1-Gen-Promotor-Methylierung ergab in 18 Fällen eine CDH1-Promotor-Methylierung.
  • Die Reanalyse der gezielten Sequenzierungsdaten ergab andere genetische Mechanismen der CDH1-Inaktivierung, einschließlich homozygoter CDH1-Deletionen (n=3), intragenischer Deletionen mit LOH (n=1) und wahrscheinlich pathogener nicht-kodierender CDH1-Veränderungen in Verbindung mit LOH (n=2).
  • Die WGS-Analyse eines ILCs zeigte eine neue schädliche CDH1-Fusion, die aus einer Translokation t(13;16) resultiert und zum Verlust der 5'UTR, des Transkriptionsstarts und der Exons 1 und 2 von CDH1 führt, was mit einem kompletten Verlust der Expression des E-Cadherin-Proteins einhergeht.
  • Insgesamt konnten die Autoren in 74% (25/34) der analysierten Fälle alternative/neue Mechanismen der bi-allelen CDH1-Inaktivierung identifizieren.

Fazit

Durch Anwendung eines KI-basierten Algorithmus, der laut den Studienautoren auf die Erkennung genetischer Veränderungen (d.h. bi-allelische CDH1-Mutationen) trainiert wurde, konnten die Autoren alternative epigenetische und genetische molekulare Mechanismen der CDH1-Inaktivierung in ILCs identifizieren, einschließlich neuartiger nicht-kodierender genetischer CDH1-Veränderungen und eines neuen inaktivierenden CDH1-Fusionsgens. Diese Ergebnisse zeigen, dass molekulare Mechanismen, die ein einzelnes Gen oder einen einzelnen Prozess betreffen und zum gleichen Phänotyp führen, durch die Integration von KI und Genomik aufgedeckt werden können, und unterstreichen die Robustheit dieses Ansatzes für die Entdeckung von neuer Tumorbiologie.

Nicholas Turner, Jorge Reis-Filho, Matthew Goetz, et al.

GS03-06 Genomic and transcriptomic profiling of primary tumors from patients with HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer in the monarchE trial

Abemaciclib+ET adjuvante behielt IDFS-Vorteil im Vergleich zu ET allein über alle molekularen Subtypen

Eine zweijährige adjuvante Behandlung mit Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie (ET) führte in der monarchE-Studie (NCT03155997) bei Patientinnen mit HR+, HER2-positivem, nodalpositivem, frühem Hochrisiko-Brustkrebs laut den Studienautoren zu einer signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des invasiven krankheitsfreien Überlebens (IDFS) und des entfernten rezidivfreien Überlebens (DRFS). Der Nutzen von Abemaciclib hielt über das Ende der Behandlung hinaus an und vertiefte sich mit einem absoluten Anstieg von IDFS und DRFS nach 4 Jahren. In dieser Studie wird ein umfassendes molekulares Profiling von archiviertem Primärtumorgewebe ausgewertet und mit den klinischen Ergebnissen korreliert.

Studiendesign

  • Für die Biomarker-Analyse wurde ein proportional stratifiziertes Randomisierungs-Fall-Kohorten-Design verwendet, um Patienten mit einem IDFS-Ereignis in die 4-Jahres-Effektivitätsanalyse einzuschließen (166/895 Patienten), die 1:1 mit Kohortenkontrollen gematcht wurden (241/903 Patienten).
  • Eine Exom-Capture-RNA-Sequenzierung (RNAseq; n=1324, 23% der Intent-to-treat (ITT)-Population) und eine gepaarte Tumor-Normal-(Keimbahn-Blut)-Ganz-Exom-Sequenzierung (WES; n=1234, 22% der ITT-Population) wurden an den Primärtumorproben durchgeführt.
  • Jede Biomarker-Fallkohorte war hinsichtlich klinischer Merkmale repräsentativ für die ITT-Population.
  • Expressionsbasierte intrinsische Subtypen (d.h. luminal A (LumA), luminal B (LumB), HER2-angereichert (HER2E), basal und normal-ähnlich) wurden nach dem Modell der absoluten intrinsischen molekularen Subtypisierung charakterisiert.
  • Der 21-Gen-Expressionssignatur-Score (Oncotype DX-Test) wurde aus RNAseq abgeleitet und die Proben in Niedrigrisiko- (0-25) und Hochrisikogruppen (26-100) eingeteilt.
  • Genomische WES-Ereignisse einschließlich onkogener und Hotspot-Mutationen (OncoKB) und Kopienzahl (Inzidenz >9%) wurden vorausgewählt, um Assoziationen zwischen Biomarkern und dem Nutzen von Abemaciclib zu untersuchen.
  • Zusätzliche explorative Analysen einzelner RNA-Expressions-basierter Biomarker und deren Assoziation mit Abemaciclib werden zusammen mit 5-Jahres-Follow-up-Daten präsentiert.

Studienergebnisse

  • Die Biomarker-Subgruppe von monarchE spiegelte die ITT-Population wider. Insgesamt 1127 Tumoren (Abemaciclib+ET n=568; ET allein n=571) lieferten adäquate RNAseq-Ergebnisse.
  • Die Verteilung der intrinsischen Subtypen war in allen Behandlungsarmen gleich (Tabelle A).
  • Die geringe Tumorreinheit limitierte die Auswertung des normal-ähnlichen Subtyps.
  • Der 4-Jahres-IDFS-Vorteil von Abemaciclib war über alle Subtypen konsistent.
  • LumA-Karzinome hatten das niedrigste Rezidivrisiko, HER2E- und basal-ähnliche Subtypen das höchste.
  • Der abgeleitete 21-Genexpressionssignatur-Score zeigte einen ähnlichen Nutzen von Abemaciclib in den Gruppen mit niedrigem und hohem Risiko (Tabelle B).
  • Insgesamt lieferten 1132 Tumoren adäquate WES-Ergebnisse (Abemaciclib+ET n=558; ET allein n=574).
  • Ein konsistenter Vorteil von Abemaciclib wurde für die am häufigsten veränderten Gene beobachtet (Tabelle C).
  • In einer explorativen Analyse zeigte sich ein geringerer Nutzen von Abemaciclib in der Untergruppe der fokal hoch MYC-amplifizierten Tumoren (n=156, HR 1,10, 95% KI, 0,64, 2,00) im Vergleich zu nicht MYC-amplifizierten Tumoren (n=976, HR 0,58, 95% KI, 0,44, 0,78, nominale Interaktion p=0,043).

Fazit

Die adjuvante Therapie mit Abemaciclib+ET behielt den IDFS-Vorteil im Vergleich zu ET allein über alle molekularen Subtypen, gemessen mittels RNAseq, bei. Der Vorteil war laut den Studienautoren konsistent für die meisten modifizierten Gene, die durch WES evaluiert wurden, mit Ausnahme der Untergruppe von Tumoren mit MYC-Amplifikation. Weitere Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

 

Tabelle: RNA-Signaturen, häufigste genomische Veränderungen und IDFS

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Daniel Stover, Dominik Hlauschek, Erica Mayer, et al.

GS03-07 Protocol-defined biomarker analysis in the PALLAS (AFT-05) adjuvant trial: Genomic subtype derived from RNA sequencing of HR+/HER2- early breast cancer

TRANS-PALLAS Kohorte stellt eines der größten Biorepositorien für HR+/HER2 Brustkrebs im Frühstadium dar

Die Phase-3-Studie PALLAS (NCT02513394) verglich eine zweijährige Behandlung mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib in Kombination mit einer optionalen endokrinen Therapie mit einer endokrinen Therapie allein als adjuvante Behandlung für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem (HR+/HER2-) Brustkrebs im Stadium II-III. Der genomische Subtyp (intrinsischer PAM50-Subtyp), gemessen anhand von Daten der Gesamt-transkriptomischen RNA-Sequenzierung, wurde im Protokoll der PALLAS-Studie laut den Studienautoren als primärer Biomarker für die Analyse von Prognose und Prognose definiert. Die klinischen Daten wurden bereits früher vorgestellt (Gnant et al, JCO 2022) und die Studie hat nun eine mediane Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren.

Studiendesign

  • Im Rahmen der Studienaufnahme haben alle PALLAS-Teilnehmer vor der Randomisierung einen Block Tumorgewebe (chirurgisch bei primärer Resektion, Kernbiopsie bei neoadjuvanter Behandlung) für translationale Analysen (TRANS-PALLAS) zur Verfügung gestellt.
  • Das Biorepository und das Labor waren hinsichtlich der Identität verblindet und bearbeiteten die Proben in zufälliger Reihenfolge, um Verzerrungen zu minimieren.
  • Die Nukleinsäuren wurden aus Proben mit ausreichendem Tumorgewebe und ausreichender Zellularität (>25 mm2 mit ≥20% Krebskerne) extrahiert.
  • Das Genome Sequencing Center der Washington University St. Louis führte die RNA-Sequenzierung des gesamten Transkriptoms durch.
  • Die Bibliotheken wurden aus 1 µg DNase-1-behandelter Gesamt-RNA hergestellt, wenn die Gesamt-RNA einen DV200-Wert von >28 (Agilent Bioanalyzer) aufwies, unter Verwendung eines unverzerrten Bibliotheksprotokolls des RNA-HyperPrep-Kits mit RiboErase (HMR) (Kapa Biosystems, Wilmington, MA).
  • Die 100 bp Paired-End-Sequenzierung wurde auf dem NovaSeq 6000 unter Verwendung des S4 Reagent Kit (Illumina, San Diego, CA) durchgeführt, wobei 48 Bibliotheken pro Lane gepoolt wurden.
  • Der intrinsische Subtyp wurde mit dem Bioclassifier Package (Research PAM50 Skript, Parker et al.) nur für die Analysepopulation der primären Brustkrebsproben bestimmt, die zuvor keine neoadjuvante Therapie erhalten hatten.

Studienergebnisse

  • Von der gesamten Studienpopulation von 5796 eingeschlossenen Patienten hatten 4655 Gewebeblöcke ausreichend Tumorinhalt für die RNA-Aufbereitung, wovon 3931 ausreichend RNA für die Sequenzierung lieferten, und 2669/4655 (57,3%) eingereichte Gewebeblöcke hatten einen DV200 ≥28 und wurden erfolgreich sequenziert.
  • Die klinische Entblindung ergab 2370 eindeutige Patientinnen (1182 im Palbociclib-Behandlungsarm und 1188 im Kontrollarm) mit einem intrinsischen Subtyp, der anhand ihres unbehandelten Primärtumors definiert wurde: 1555 (65,6%) luminal A, 287 (12,1%) luminal B, 167 (7,0%) HER2-angereichert, 310 (13,1%) basal-like, 51 (2,2%) normal-like.
  • Die Autoren werden die Ergebnisse der Assoziation von molekularem Subtyp, Proliferationsscore und ROR-Score (Risk of Recurrence) mit dem invasiven krankheitsfreien Überleben (IDFS) nach Behandlungsarm auf der Tagung präsentieren.

Fazit

Die TRANS-PALLAS Kohorte stellt laut den Studienautoren eines der größten Biorepositorien für HR+/HER2 Brustkrebs im Frühstadium dar und spiegelt die aktuelle systemische Therapie in einer prospektiven randomisierten globalen Studie wider. Die obligatorische Einreichung von Tumorblöcken in dieser Phase-3-Studie lieferte Daten aus der unverzerrten Volltranskriptom-RNA-Sequenzierung des Primärtumors vor der Behandlung von 41% der PALLAS-Teilnehmerinnen. Der Anteil der Luminal-A-Karzinome war mit 66 % unerwartet hoch, was auf eine risikoärmere Verteilung der Krebsarten in dieser Population hindeutet. Die geplanten prädiktiven und prognostischen Analysen sind noch nicht abgeschlossen und die Ergebnisse werden auf der Tagung vorgestellt.

Nolan Priedigkeit, MD, PhD, Medical Oncology Fellow

GS03-09 Characterization and proposed therapeutic exploitation of fusion RNAs in metastatic breast cancers

Fusions-Transkripte, eine überzeugende therapeutische Option bei MBC

Groß angelegte genomische Studien wie The Cancer Genome Atlas (TCGA) und die Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) zeigen laut den Studienautoren, dass das Brustkrebsgenom eher von strukturellen Variationen (SV) als von Mutationen einzelner Basenpaare dominiert wird. In dieser Studie verwenden die Autoren einen rigorosen expressionsbasierten Ansatz, um eine umfassende Landschaft von Fusions-RNAs in metastasierendem Brustkrebs (MBC) zu erstellen. Sie stellen fest, dass Fusions-RNAs - von denen viele neu sind und bekannte Onkogene involvieren - überraschend häufig in fortgeschrittenen Stadien auftreten, was ihre Verwendung als therapeutische Baseneditierungsziele belegt.

Studiendesign:

  • Zwei retrospektive Kohorten von MBC-RNA-Sequenzierungsdaten - Dana-Farber Cancer Institute CCPM (n = 252 Fälle, 276 Proben), MichiganCSER (n = 171 Fälle, 190 Proben) - wurden mit einem Fusion MetaCaller analysiert, der 5 unüberwachte Algorithmen zur Fusionssuche integriert.
  • Fusions-RNAs, die in mindestens 2 Callern identifiziert wurden (High-Confidence) und nicht in RNA-Seq aus normalem Gewebe vorkamen (Cancer-Specific), wurden als HCCS-Fusionen klassifiziert.
  • Weitere Fusionen wurden mit Hilfe öffentlicher Datenbanken entfernt.
  • Die Expression jeder HCCS-Fusion wurde mit einer überwachten Methode (FusionInspector) quantifiziert - exprimierte HCCS-Fusionen wurden als solche definiert, die einen Wert von > 0,1 für Fusionsfragmente pro Million (FFPM) und mindestens 10 % der Read-Zählungen aufwiesen, die dem Fusionsbruchpunkt im Vergleich zu den flankierenden 5'- oder 3'-Exons der Partner zugeordnet wurden.
  • Normalisierte Expressionshäufigkeiten auf Genebene wurden berechnet, um transkriptomische Merkmale (Genexpression, PAM50) mit Fusions-RNAs zu korrelieren.
  • Repetitive, potentiell pathogene Fusions-RNAs wurden mit OncoKB annotiert und ausreißerhaft exprimierte Fusionen (Q3 FFPM + [1,5 X IQR]) untersucht.

Studienergebnisse:

  • Die Häufigkeit von HCCS-Fusionen unterschied sich zwischen den Subtypen, wobei das basale BrCa die meisten pro Tumor aufwies, gefolgt von Her2, LumB und LumA mit einer medianen HCCS-Fusionszahl von 13, 12, 7 bzw. 4.
  • 64,5% der Fälle wiesen eine HCCS-Fusion in einem OncoKB-assoziierten Krebsgen auf.
  • Die häufigsten Fusionen mit einem Krebsgen waren 5'-ESR1-Fusionen (14 Fälle) - alle mit In-Frame-Bruchpunkten in der Nähe von Exon 6/7, wodurch die Ligandenbindungsdomäne von ESR1 unterbrochen wurde.
  • 13 von 14 ESR1-Fusionen wurden in Luminal B (LumB)-Metastasen gefunden (exakte Anreicherung nach Fisher p < 0,005 im Vergleich zu anderen Subtypen), was eine ESR1-Fusionshäufigkeit von 6,5% bei LumB-Erkrankungen ergibt.
  • Neben ESR1 identifizierten die Autoren wiederkehrende, seltene (2-4 Fälle) In-Frame-Kinase-Fusionen mit FGFR2, ADK, TLK2, PRKCA, BRAF, CHKA, CSNK1D, NEK11, TNIK - von denen einige potenziell durch FDA-zugelassene niedermolekulare Inhibitoren angreifbar sind - sowie wiederkehrende, vorhergesagte Loss-of-Function-Fusions-RNAs in NF1, MSI2, USP32, PTEN und CDH1.
  • Schließlich wiesen 33,6% der Fälle mindestens eine als Ausreißer exprimierte Fusions-RNA auf, darunter hoch exprimierte In-Frame-Fusionen mit bekannten BrCa-Mediatoren wie ERBB2, BRCA1, ARID1B, RPS6KB1/2, PIK3R3, AXIN1, TGFB1/2, FOXP1, PAK1 und CREBBP.

Fazit

Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse laut den Studienautoren, dass Fusions-RNAs bei MBC häufig vorkommen - einige davon rekurrent, viele hoch exprimiert und einzigartig für einzelne Tumoren. Sie erstellen den umfassendsten Katalog von ESR1-Fusionen bei MBC, definieren ihre Häufigkeit besser, entdecken ihre Anreicherung in LumB-ähnlichen Tumoren und diskutieren klinisch-pathologische und transkriptomische Charakteristika, die mit ESR1-fusionspositiven Erkrankungen assoziiert sind. Sie identifizieren weiter arzneimittelwirksame Fusionen, die mit den derzeitigen Teststandards wahrscheinlich übersehen werden, finden repetitive Fusions-RNAs mit Funktionsverlust und zeigen, dass mehr als ein Drittel der metastasierten Fälle mindestens eine exprimierte Fusion aufweisen, von denen viele BrCa-verwandte Gene betreffen. Zusammenfassend schlagen die Autoren vor, dass Fusions-RNAs ein treibender und möglicherweise übersehener Mechanismus der Tumorevolution bei therapieresistenten Erkrankungen sind und postulieren, dass Fusions-Transkripte eine überzeugende therapeutische Option bei MBC darstellen. Vorläufige Daten zur Identifizierung von Fusions-RNA-Breakpoints mit Hilfe eines neuartigen RNA-Base-Editing-Ansatzes werden diskutiert.

Andreas Varkaris, Ferran Fece de la Cruz, Elizabeth Martin , et al.

GS03-10 Allosteric PI3K-alpha inhibition overcomes on-target resistance to orthosteric inhibitors mediated by secondary PIK3CA mutations

Genomische Veränderungen innerhalb des PI3K-Stoffwechsels, ein wichtiger Resistenzmodus

PIK3CA-Mutationen treten laut den Studienautoren bei etwa 40% der HR-positiven Mammakarzinome auf, für die der orthosterische PI3Kα-Inhibitor Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant von der FDA zugelassen ist. Obwohl frühere Studien potentielle Resistenzmechanismen wie den Verlust von PTEN identifiziert haben, ist die klinisch erworbene Resistenz gegenüber orthosterischen PI3Kα-Inhibitoren und die Rolle der allosterischen PI3Kα-Inhibitoren der nächsten Generation noch wenig verstanden.

Studiendesign

  • Um On-Target- und Off-Target-Veränderungen zu identifizieren, die möglicherweise eine Resistenz gegen PI3Kα-Inhibitoren vermitteln, haben die Autoren einen gezielten Sequenzierungstest der nächsten Generation (Guardant360; Guardant Health) verwendet, um ctDNA in seriellen Plasmaproben von 32 Patienten mit PIK3CA-mutiertem fortgeschrittenem HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs, die mit Alpelisib und Inavolisib behandelt wurden, zu analysieren.
  • Zusätzlich führten sie eine Whole Exome Sequenzierung (WES) von 100 Gewebeproben aus 8 Autopsieserien von Patientinnen mit metastasiertem, PIK3CA-mutiertem, HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs durch, die zuvor mit PI3Kα-Inhibitoren behandelt worden waren.
  • Die erworbenen Veränderungen wurden durch eine Kombination von Strukturmodellierung und Simulation von Störungen der freien Energie priorisiert und in genomisch veränderten PIK3CA-mutierten Brustkrebszelllinien T47D (PIK3CA H1047R Mutante) oder MCF7 (PIK3CA E545K Mutante) validiert.

Studienergebnisse

  • Die Autoren fanden, dass 50% der Patientinnen genomische Veränderungen innerhalb des PI3K-Signalweges aufwiesen, einschließlich PTEN-Verlust und AKT1-Aktivierungsmutationen.
  • Während früher berichtet wurde, dass sekundäre PIK3CA-Mutationen die Empfindlichkeit gegenüber PI3Ka-Inhibitoren erhöhen, identifizierten die Autoren sekundäre Resistenzmutationen in PIK3CA, die die Bindungstasche des Inhibitors verändern, einschließlich PIK3CA Q859K und PIK3CA W780R.
  • Einige Mutationen hatten unterschiedliche Auswirkungen auf PI3Ka-selektive und Pan-PI3K-Inhibitoren, aber die durch alle Mutationen induzierte Resistenz konnte durch den neuen allosterischen pan-mutantenselektiven PI3Ka-Inhibitor RLY-2608 überwunden werden.

Fazit

In einer der laut den Studienautoren größten bisher analysierten Patientenkohorten definiert diese Studie das klinische Bild der erworbenen Resistenz gegen PI3Ka-Inhibitoren. Genomische Veränderungen innerhalb des PI3K-Stoffwechsels stellen einen wichtigen Resistenzmodus dar und identifizieren eine neue Klasse von sekundären PIK3CA-Resistenzmutationen, die durch einen allosterischen PI3Ka-Inhibitor überwunden werden können. Zusammengenommen liefern diese Ergebnisse Anhaltspunkte für Strategien zur Überwindung der Resistenz bei PIK3CA-mutierten Krebsarten.

Kathleen Houlahan, Aziz Khan, Noah Greenwald, Janny Liao, et al.

GS03-11 Germline-mediated immunoediting sculpts breast cancer subtypes and metastatic proclivity

Erbliche Variationen formen Brustkrebs-Subtypen, Aggressivität und Immunlandschaften durch die Vermittlung von Anti-Tumor-Immunantworten

Somatische Genomaberrationen werden laut den Studienautoren durch Keimbahngenome erworben, die sich an Millionen von polymorphen Stellen von Individuum zu Individuum unterscheiden. Die Rolle der Keimbahnvariation in der somatischen Evolution ist jedoch noch wenig verstanden.

  • Das überzeugendste Beispiel ist, dass schädliche Keimbahnvarianten in BRCA1 und, in geringerem Maße, in BRCA2 bevorzugt mit der Entwicklung von triple-negativem Brustkrebs (BC) assoziiert sind.
  • Die unterschiedliche Häufigkeit von BC-Subtypen in verschiedenen Populationen deutet auf eine Rolle der Keimbahnvarianten hin.
  • Andererseits gibt es verschiedene Hinweise darauf, dass die Umgehung des adaptiven Immunsystems ein wichtiger Faktor dafür ist, welche somatischen Mutationen in einem Tumor persistieren.

Ob und wie Keimbahnunterschiede das Immunoediting beeinflussen, wurde bisher nicht untersucht. Aufbauend auf diesen Beobachtungen wollten die Autoren untersuchen, ob Keimbahnvariationen die somatische Evolution durch Immunoediting beeinflussen.

Insbesondere stellen die Autoren die Hypothese auf, dass vererbte Variationen in Onkogenen während der malignen Transformation und Progression einem unterschiedlichen Druck durch Immunoediting ausgesetzt sind.

  • Eine hohe Belastung mit Keimbahn-Epitopen in repetitiv amplifizierten Onkogenen sollte gegen die Amplifikation des kognitiven Gens während der malignen Transformation selektieren, da dies die Epitop-Verfügbarkeit, die Wahrscheinlichkeit der Epitop-Präsentation und den immunvermittelten Zelltod erhöhen würde.
  • Stattdessen könnte der Immundruck die Amplifikation eines alternativen Treibergens mit einer geringeren Keimbahn vermittelten Epitoplast selektieren.

Die Autoren untersuchten diese Hypothese in einer Sammlung von 3.855 BC, die vom duktalen Karzinom in situ (DCIS) bis zu invasiven BC und metastatischen Läsionen reichten.

Studiendesign

  • Analysiert wurden gepaarte Tumor- und Normalsequenzierungsdaten von 1087 primären und 702 metastasierten Mammakarzinom-Patientinnen sowie somatische Genomprofile von 341 Patientinnen mit DCIS unter Verwendung eines neuen Algorithmus zur Schätzung der Keimbahn-Epitoplastizität (GEB) basierend auf dem Genotyp und den Klasse 1 HLA-Allelen einer Person.
  • Die Beziehung zwischen der GEB und dem Subtyp, definiert durch den Erwerb fokaler onkogener Amplifikationen, wurde in fünf prognostischen Untergruppen von BC: HER2+ Erkrankung und vier integrativen ER+/HER2-Untergruppen/Clustern (ICs) mit hohem Rezidivrisiko, die die Autoren zuvor beschrieben haben (IC1: 17q23, IC2: 11q13, IC6: 8p12 und IC9: 8q24), evaluiert.
  • Konkret wurde der Zusammenhang zwischen GEB pro Gen und dem Auftreten des entsprechenden Subtyps mittels logistischer Regression unter Berücksichtigung der ersten sechs genetischen Hauptkomponenten und der somatischen Mutationslast untersucht.
  • Die Assoziationen mit den Outcomes wurden mit Cox-Proportional-Hazards-Modellen ausgewertet.

Studienergebnisse

  • Anhand von 3.855 Brustkrebs-Läsionen konnten die Autoren zeigen, dass Keimbahn-abgeleitete Epitope in rekurrent amplifizierten Genen die somatische Evolution durch Immunoediting beeinflussen.
  • Personen mit einem hohen GEB in ERBB2/HER2 haben im Vergleich zu anderen Brustkrebssubtypen eine signifikant geringere Wahrscheinlichkeit, an HER2-positivem Brustkrebs zu erkranken.
  • Dasselbe gilt für rezidivierende Amplikons, die vier aggressive ER-positive integrative Untergruppen mit hohem Rezidivrisiko definieren.
  • Die GEB selektiert also gegen die Amplifikation verwandter Onkogene.
  • Tumoren, die diese immunvermittelte negative Selektion überwinden, sind aggressiver und zeigen eine lymphozytenarme Mikroumgebung, was mit "immunkalten" Tumoren korrespondiert.

Fazit

Die Autoren zeigen, dass erbliche Variationen Brustkrebs-Subtypen, Aggressivität und Immunlandschaften durch die Vermittlung von Anti-Tumor-Immunantworten formen. Diese Ergebnisse haben gemäss den Autoren mehrere Implikationen.

  • Erstens ist die GEB prognostisch und ergänzt andere molekulare Messungen.
  • Zweitens variiert die Belastung des Immunsystems während des Krankheitsverlaufs, was sich auf den Zeitpunkt therapeutischer Interventionen auswirkt.
  • Drittens werfen diese Daten ein Licht auf eine breite Quelle von immunogenen Antigenen, die derzeit unterschätzt werden.

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