GS01-01 Biomarker Results in High-risk Estrogen Receptor Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative Primary Breast Cancer Following Neoadjuvant Chemotherapy ± Nivolumab: an Exploratory Analysis of CheckMate 7FL

Zusätzliche Gabe von NIVO zu NACT vermag signifikante pCR-Raten zu erreichen

CheckMate 7FL (CM 7FL; NCT04109066) ist laut den Studienautoren  eine prospektive, randomisierte, multizentrische, doppelblinde Phase-3-Studie zur Untersuchung von Nivolumab (NIVO) in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) und adjuvanter endokriner Therapie (ET) bei Patientinnen mit primärem, Östrogenrezeptor-positivem (ER+), humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativem (HER2-) Hochrisiko-Brustkrebs. Der primäre Endpunkt (pathologisches komplettes Ansprechen, pCR) wurde gemäss den Autoren erreicht, was zu einer statistisch signifikanten Verbesserung durch die Zugabe von NIVO zu NACT führte; die Rate der Restkrebslast (RCB) 0-1 wurde signifikant verbessert. Der Nutzen von NIVO war größer bei Patienten mit PD-L1+ Tumoren (SP142 Assay, % Immunzellen ≥ 1%). Diese Analyse konzentriert sich auf zusätzliche Biomarker, um Zusammenhänge mit dem Behandlungseffekt von NIVO zu untersuchen.

Studiendesign

• Neu diagnostizierte Patienten im Stadium T1c-2 N1-2 oder T3-4 N0-2, Grad 2 (ER 1-‍10%) oder 3 (ER ≥ 1%) wurden in die Studie eingeschlossen.
• Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf NACT + NIVO 360 mg Q3W/NIVO 240 mg Q2W (Arm A) oder NACT + Placebo (PBO; Arm B) randomisiert.
• Zu den klinischen Wirksamkeitsdaten gehörten die pCR- (ypT0/ist ypN0) und RCB 0-1-Raten in der modifizierten ITT-Population (mITT) und in der PD-L1+-Subgruppe SP142.
• Die basale PD-L1-Expression aus Nukleobiopsien wurde mit dem Dako 28-8 Assay unter Verwendung des Combined Positive Score (CPS) Algorithmus bewertet.
• Für diese Untersuchung wurden verschiedene Cutoffs (CPS ≥ 1, 10 und 20) verwendet.
• Die Konkordanz zwischen PD-L1 SP142 und 28-8 CPS wurde mit Assays auf verschiedenen Objektträgern aus denselben Tumorbiopsieblöcken bewertet.

Die Ergebnisse der Wirksamkeit anhand der ER- und/oder Progesteronrezeptor (PR)-Expression sowie des Ki67-Index und der stromalen tumorinfiltrierenden Lymphozyten werden auf der Tagung vorgestellt.

Baseline

• Insgesamt wurden 830 Patientinnen untersucht, 521 randomisiert und 517 behandelt, wobei die primäre Wirksamkeitspopulation (mITT; n = 510) alle randomisierten Patientinnen einschloss, aber 11 Patientinnen aus russischen Standorten mit unzureichender Nachbeobachtung ausschloss.
• Insgesamt wurden 510 bzw. 349 Patientinnen (68,4% der mITT-Population) mit PD-L1 SP142 bzw. 28-8 CPS getestet.
• Die Prävalenz von PD-L1+ durch CPS war in den Armen A und B ausgeglichen (52% vs. 50% hatten CPS ≥ 1; 19% vs. 16% hatten CPS ≥ 10 und 11% vs. 9% hatten CPS ≥ 20).

Studienergebnisse

• Der NIVO-Effekt war größer bei Patienten mit Tumoren mit zunehmender PD-L1-Expression, mit einer ∆pCR-Rate (ungewichtete Ratendifferenz zwischen den Armen A und B) von 16,6% bei CPS ≥ 1 (40,4% vs. 23,8% in den Armen A/B).
• 23,8% in den Armen A/B; 95% CI, 2,8 bis 29,4), 32,4% in CPS ≥ 10 (65,7% vs. 33,3% in den Armen A/B; 95% CI, 7,3 bis 52,3) und 52,3% in CPS ≥ 20 (78,9% vs. 26,7% in den Armen A/B; 95% CI, 18,6 bis 72,4).
• Im Vergleich dazu betrug die ∆pCR-Rate 10,7% in der mITT-Population (24,5% vs. 13,8% in den Armen A/B; 95% CI, 3,9 bis 17,4) und 5,7% bei Patienten mit CPS < 1 (14,0% vs. 8,2% in den Armen A/B; 95% CI, -4,0 bis 15,5; vgl. Tabelle im Originalabstract für weitere Details).
• Die ungewichteten Ratenunterschiede zwischen den Studienarmen A und B für RCB 0-1 (∆RCB 0-1 Rate) folgten einem ähnlichen Trend und betrugen 17,0 % für CPS ≥ 1, 34,4 % für CPS ≥ 10 und 52,3 % für CPS ≥ 20.
• Im Vergleich dazu betrug die ∆RCB 0-1 Rate 9,4 % in der mITT-Population und 3,3 % bei Patienten mit CPS < 1 (siehe Tabelle für weitere Einzelheiten).
• Weitere Biomarker-Daten und Cut-offs werden auf dem Meeting vorgestellt.

Fazit

Eine höhere PD-L1-Expression war laut den Studienautoren mit höheren pCR- und RCB 0-1-Raten assoziiert, was darauf hindeutet, dass Patienten mit PD-L1+, Hochrisikopatienten und ER+/HER2-primärem BC durch die zusätzliche Gabe von NIVO zu NACT signifikante pCR-Raten erreichen können.

Tabelle. Zusammenfassung der pCR- und RCB 0-1-Raten nach PD-L1 SP142 und 28-8 CPS bei verschiedenen Cutoffs

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GS01-02 Phase 3 study of neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab or placebo plus endocrine therapy for early-stage high-risk ER+/HER2− breast cancer: KEYNOTE-756

Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie erhöhte signifikant die pCR-Rate

KEYNOTE-756 (NCT03725059) ist laut den Studienautoren eine globale Phase-3-Studie zur neoadjuvanten Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo + Chemotherapie, gefolgt von einer adjuvanten Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo + endokriner Therapie (ET) bei Patientinnen mit ER+/HER2-Brustkrebs im Frühstadium und hohem Risiko. Sie berichten über die Ergebnisse der primären pCR und der Restkrebslast (RCB).

Studiendesign

• In Frage kommende Patientinnen mit T1c-2 (≥2 cm) cN1-2 oder T3-4 cN0-2, zentral bestätigtem invasivem duktalen ER+/HER2- Brustkrebs Grad 3 wurden im Verhältnis 1: 1 randomisiert und erhielten neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg Q3W oder Placebo, jeweils in Kombination mit Paclitaxel Q3W für 12 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen Doxorubicin oder Epirubicin + Cyclophosphamid (neoadjuvante Therapie).
• Nach definitiver Operation (± Bestrahlung) erhielten die Patienten Pembrolizumab oder Placebo für 9 Zyklen + Standard-ET.
• Stratifizierungsfaktoren sind Region (Osteuropa, China oder andere), PD-L1-Status des Tumors (CPS ≥1 [positiv] vs. CPS < 1 [negativ]), Nodalbefall (positiv vs. negativ), ER-Positivität (≥10% vs. < 10%) und Anthrazyklin-Schema (Q3W vs. Q2W).
• Zwei primäre Endpunkte sind pCR (ypT0/Tis ypN0) und EFS.
• Sekundäre Endpunkte sind OS, pCR definiert als ypT0 ypN0 und ypT0/Tis sowie Sicherheit.
• RCB war ein explorativer Endpunkt und wurde von einem lokalen Pathologen zum Zeitpunkt der Operation beurteilt. RCB-0, -1, -2 und -3 bezeichnen eine zunehmende Resterkrankung.

Studienergebnisse

• 1278 Patienten erhielten randomisiert Pembrolizumab + Chemotherapie (n=635) oder Placebo + Chemotherapie (n=643).
• Zum Zeitpunkt der finalen pCR-Analyse (25. Mai 2023, Stichtag der ersten Interimsanalyse) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 33,2 Monate (9,7-51,8).
• In der ITT-Population zeigte Pembrolizumab + Chemotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung der pCR (ypT0/Tis ypN0) im Vergleich zu Placebo + Chemotherapie: 24,3% (95% CI, 21,0-27,8) vs. 15,6% (95% CI, 12,8-18,6). 8-18,6); geschätzter Unterschied 8,5 Prozentpunkte (95% CI, 4,2-12,8); P=0,00005; die Ergebnisse waren konsistent für die sekundären pCR-Definitionen ypT0 ypN0 (21,3% vs. 12,8%) und ypT0/Tis (29,4% vs. 18,2%).
• Der Nutzen von Pembrolizumab + Chemotherapie auf die pCR war in den vordefinierten Subgruppen im Allgemeinen konsistent.
• In der Pembrolizumab-Gruppe gab es mehr Patienten mit RCB-0 (24,7% vs. 15,6%) und RCB-1 (10,2% vs. 8,1%) und weniger Patienten mit RCB-2 (40,8% vs. 45,3%) und RCB-3 (20,5% vs. 28,9%) als in der Placebo-Gruppe.

Verträglichkeit

• In der neoadjuvanten Phase betrugen die Raten behandlungsbedingter Nebenwirkungen vom Grad ≥3 52,5% für Pembrolizumab + Chemotherapie und 46,4% für Placebo + Chemotherapie, mit einem Todesfall in der Pembrolizumab-Gruppe aufgrund eines akuten Myokardinfarkts.
• Die EFS-Ergebnisse sind noch nicht ausgereift und werden derzeit ausgewertet.
• Die Sicherheit entsprach den bekannten Profilen der einzelnen Therapieschemata.
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Fazit

Die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie erhöhte laut den Studienautoren signifikant die pCR-Rate und verschob die RCB in niedrigere Resterkrankungskategorien bei Patientinnen mit ER+/HER2-Brustkrebs im Hochrisiko-Frühstadium.

GS01-06 Advancing Evidence of the Associations Between Specific Benign Breast Diagnoses and Future Breast Cancer RIsk

Spezifische BBD-Diagnosen und das Vorhandensein von Verkalkungen können vorhergesagtes 5-Jahres-Brustkrebsrisiko im Vergleich zu den allgemeinen BBD-Kategorien allein verändern

Benigne Brusterkrankungen (BBD) sind ein häufiger Befund in Brustbiopsien und umfassen ein breites Spektrum von Diagnosen. Das Brustkrebsrisiko, das mit vielen spezifischen BBD-Diagnosen verbunden ist, und ihr gemeinsamer Zusammenhang mit der Brustdichte wurden laut den Studienautoren noch nicht umfassend untersucht. Sie schätzen das zukünftige Risiko für invasiven Brustkrebs in Verbindung mit spezifischen BBD-Diagnosen, die typischerweise in die breite Kategorie der proliferativen Läsionen ohne Atypien (PWoA) eingeordnet werden, und bewerten, ob sich die Assoziationen nach Brustdichte oder dem Vorhandensein von Verkalkungen unterscheiden.

Studiendesign

• Es wurden 1.313.943 Frauen im Alter von 40-79 Jahren eingeschlossen, bei denen zwischen 1996 und 2019 im Rahmen des Breast Cancer Surveillance Consortium 5.282.063 Mammographien durchgeführt wurden und bei denen in der Vorgeschichte kein Brustkrebs aufgetreten war.
• Es wurde ein Cox-Proportional-Hazards-Modell verwendet, um die Hazard Ratios zu schätzen, die mit jeder Kombination von PWoA BBD-Diagnosen, dem Vorhandensein von Verkalkungen in der Biopsie und der Brustdichte verbunden sind.
• Weiter wurden Klassifikationsbäume verwendet, um Kombinationen von PWoA-Diagnosen, Brustdichte, Altersgruppen und Vorhandensein von Verkalkungen zu gruppieren, die ähnliche Assoziationsstärken mit dem 5-Jahres-Risiko für invasiven Brustkrebs aufweisen.

Studienergebnisse

• Im Vergleich zu Frauen mit einer PWoA BBD-Diagnose ohne Verkalkungen erhöhte das Vorhandensein von Verkalkungen das Risiko für Brustkrebs signifikant (HR=1,19, 95% CI = 1,02 bis 1,41, P=0,03).
• Unter Berücksichtigung spezifischer PWoA-Diagnosen identifizierten Klassifikationsbäume Gruppen von Frauen mit höherem und niedrigerem Risiko für invasiven Brustkrebs als das erwartete Risiko für alle PWoA zusammen.
• Bei Frauen im Alter von 60-79 Jahren mit heterogener oder extrem dichter Brust hatten 2,6 % der Frauen mit einer PWoA-Diagnose außer Papillomatose ein hohes invasives Brustkrebsrisiko (5-Jahres-Risiko >2,5 %) (Tabelle 1 im Originalabstract).
• Bei Frauen im Alter von 40-59 Jahren mit dichter Brust war das Vorhandensein von Verkalkungen mit Papillomen, gewöhnlicher duktaler Hyperplasie, säulenförmiger Zellhyperplasie oder einer PWoA NOS-Diagnose mit einem hohen Risiko (5-Jahres-Risiko >2,5 %) verbunden, während Frauen mit den gleichen BBD-Diagnosen ohne Verkalkungen ein mittleres oder durchschnittliches Risiko (1-2,49 %) aufwiesen (Tabelle 1).
• Bei den 60- bis 79-jährigen Frauen mit nicht verdichteter Brust hatten 1,6 % der Frauen mit Papillom, gewöhnlicher duktaler Hyperplasie, radialer Narbe oder PWoA NOS ein hohes Brustkrebsrisiko (Tabelle 2).
• Bei Frauen im Alter von 40-59 Jahren mit nicht verdichteten Brüsten bedeutete das Vorhandensein von Verkalkungen bei den Diagnosen gewöhnliche duktale Hyperplasie oder PWoA NOS ein mittleres Risiko (1,67-2,49 %) im Vergleich zu Frauen mit diesen BBD-Diagnosen ohne Verkalkungen, die ein mittleres Risiko hatten (1-1,66 %) (Tabelle 2).
• Frauen im Alter von 60-79 Jahren mit fettiger Brust hatten ein mittleres 5-Jahres-Risiko, wenn bei ihnen Papillome, gewöhnliche duktale Hyperplasie oder PWoA NOS diagnostiziert wurden. Frauen im Alter von 40-59 Jahren mit fettiger Brust hatten unabhängig von der PWoA-Diagnose ein niedriges Brustkrebsrisiko (Tabelle 2).

Fazit

Spezifische BBD-Diagnosen und das Vorhandensein von Verkalkungen können laut den Studienautoren das vorhergesagte 5-Jahres-Brustkrebsrisiko einer Frau im Vergleich zu den allgemeinen BBD-Kategorien allein verändern. Diese Information könnte in Risikovorhersagemodelle integriert werden, um die Modellgenauigkeit zu verbessern.

Tabelle 1: Prozentualer Anteil der Frauen mit dichter Brust und invasiver Krebsrate, charakterisiert durch PWoA BBD, Kalzifizierungsstatus und Dichte