Abstract 662: A first-in-human phase 1 study of LY3866288 (LOXO-435), a potent, highly isoform-selective FGFR3 inhibitor (FGFR3i) in advanced solid tumors with FGFR3 alterations: Initial results from FORAGER-1.

LY3866288 gut verträglich und mit robuster klinischer Aktivität bei mehreren DLs

Aktivierende Veränderungen in FGFR3 (am häufigsten S249C) treten laut den Studienautoren bei 15-20% der metastasierenden Urothelkarzinome (mUC) und <5% bei anderen soliden Tumoren auf.

• Erdafitinib, ein Pan-FGFR1-4-Inhibitor, verbessert das Überleben bei 2L-FGFR3-veränderten mUC, hat jedoch dosislimitierende Toxizitäten (DLTs), die auf eine Off-Target-Inhibition von FGFR1/2/4 zurückzuführen sind.
• LY3866288 ist ein oral verabreichter, potenter, isoformselektiver, niedermolekularer FGFR3i, der darauf ausgelegt ist, Off-Target-Toxizitäten zu begrenzen und gleichzeitig die Aktivität gegen erworbene FGFR3-Resistenzmutationen zu erhalten.

Hier berichten die Autoren über erste klinische Daten aus der Phase-1-Dosis-Eskalationskohorte von LY3866288 bei FGFR3-veränderten fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Studiendesign

• In Frage kamen Erwachsene mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit einer FGFR3- oder FGFR3-Liganden-Veränderung (im Tumor oder im Blut), die unter den verfügbaren Standardtherapien fortgeschritten waren, mit einem ECOG PS ≤1 und einer nach RECIST v1.1 auswertbaren (einschließlich nicht messbaren) Erkrankung.
• Die Dosiseskalation erfolgte in einem beschleunigten Ein-Patienten-Design, gefolgt von der mTPI-2-Methode.
• Die wichtigsten Endpunkte waren Sicherheit, PK und antitumorale Aktivität. Für die ctDNA-Analyse wurden serielle Plasmaproben entnommen.

Baseline

• Bis zum 27. August 2024 wurden 101 Patienten (pts) mit 10 Dosisstufen (DL) von LY3866288 (6 mg QD - 400 mg BID) behandelt.
• Das Durchschnittsalter lag bei 67 Jahren (Spanne 26-93), 69% hatten ECOG PS 1 und 70% hatten mUC.
• Der Median der vorangegangenen Therapielinien lag bei 3 (Spanne 1-9), darunter FGFRi in 23%.
• LY3866288 wies durchweg Talkonzentrationen auf, die die IC90 für FGFR3 S249C bei DLs ≥200 mg BID überstiegen.
• Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (eGFR 30-49 ml/min) wurden keine signifikanten Unterschiede in der Exposition beobachtet.

Verträglichkeit

• Es wurde bei keiner DL eine DLT beobachtet.
• Bei DLs ≥200 mg BID waren die häufigsten behandlungsbedingten AEs (TEAEs) Diarrhö (67%), Hyperphosphatämie (28%), Müdigkeit (23%), erhöhte ALT (22%) und AST (22%); die meisten (68%) TEAEs waren Grad 1/2.
• TEAEs, die mit einer schlechten Verträglichkeit und Compliance von Erdafitinib in Verbindung gebracht wurden (Retinopathie, Onycholyse und Hand-Fuß-Syndrom), waren in ≤5% der Fälle von geringem Schweregrad.
• Behandlungsbedingte AEs (TRAEs) führten bei 5 % der Patienten zu einer Dosisreduzierung, und keine davon war mit einem Abbruch verbunden.

Behandlungsergebnisse

• Bei mUC-Patienten mit einer aktivierenden Mutation/Fusion, die mit einer Dosierung von ≥200 mg BID behandelt wurden, lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 42 % (14/33; 10 bestätigt bis 6.9.2024, 4 im Gange und Bestätigung ausstehend);
• ein Ansprechen wurde sowohl bei Mutationen (Y373C, S249C, R248C, S371C) als auch bei Fusionen (TACC3) beobachtet.
• Bei mUC-Patienten, die zuvor mit einem FGFRi behandelt wurden, lag die ORR bei 45% (5/11).
• Jeweils ein Patient mit NSCLC (S249C) und Gallengangskrebs (TACC3) erreichte ebenfalls eine PR.
• 14/16 PRs (88%) sind noch nicht abgeschlossen.
• Eine Abnahme der FGFR3 ctDNA VAF trat bei 12/13 Patienten (92%) mit verfügbaren Ergebnissen in Zyklus 2 oder 3 auf, von denen 8 eine Clearance erreichten (5 mit PR; 3 mit SD).

Fazit

LY3866288 ist laut den Studienautoren gut verträglich und zeigt eine robuste klinische Aktivität bei mehreren DLs, auch bei Erdafitinib-refraktärem mUC. Die randomisierte Dosisoptimierung ist im Gange, und es werden am Kongress aktualisierte Ergebnisse vorgestellt werden.

Abstract 664: EV-302: Updated analysis from the phase 3 global study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy (chemo) in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC).

Ergebnisse bestätigen dauerhafte Wirksamkeit von EV+P

EV-302 /KEYNOTE-A39 (NCT04223856) zeigte laut den Studienautoren einen signifikanten Vorteil für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei der Erstlinienbehandlung (1L) mit EV+P im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit la/mUC.

EV+P ist in den globalen Behandlungsrichtlinien für Patienten mit unbehandeltem la/mUC der Standard der Behandlung.

Die Autoren präsentieren 12 Monate zusätzlicher Nachbeobachtung für EV-302 (>2 Jahre mediane Nachbeobachtung) und eine explorative Analyse von Patienten mit bestätigtem kompletten Ansprechen (cCR).

Studiendesign

• Patienten mit zuvor unbehandeltem la/mUC wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten EV (1,25 mg/kg; Tag 1 und 8; IV) und P (200 mg; Tag 1; IV) oder Gemcitabin mit Cisplatin oder Carboplatin alle 3 Wochen.
• Duale primäre Endpunkte waren PFS durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) und OS.
• Ausgewählte sekundäre Endpunkte waren die bestätigte objektive Ansprechrate (cORR), die Dauer des Ansprechens (DOR) und die Sicherheit. Eine explorative Analyse untersuchte die Behandlungsergebnisse und die Sicherheit bei Patienten mit cCR.

Behandlungsergebnisse

• 886 Patienten wurden randomisiert und erhielten EV+P (n=442) oder Chemotherapie (n=444).
• Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (8. August 2024) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 29,1 Monate (95 % CI, 28,5-29,9).
• Das PFS nach BICR (HR, 0,48 [95% CI, 0,41-0,57]) und das OS (HR, 0,51 [95% CI, 0,43-0,61]) waren in den EV+P-Armen im Vergleich zu den Chemo-Armen verbessert (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
• Der OS-Vorteil wurde unabhängig von der Cisplatin-Tauglichkeit oder dem Vorhandensein von Lebermetastasen (Mets) beobachtet.
• In der Gruppe mit auswertbarem Ansprechen betrug die cORR 67,5 % für EV+P und 44,2 % für Chemo.
• Die mediane DOR betrug 23,3 Monate (95% CI, 17,8 - nicht abschätzbar [NE]) für EV+P und 7,0 Monate (95% CI, 6,2-9,0) für Chemo.
• 30,4 % der Patienten im EV+P-Arm und 14,5 % im Chemo-Arm erreichten eine cCR.
• Die mediane Dauer der cCR wurde bei EV+P nicht erreicht und bei der Chemo 15,2 Monate (95% CI, 10,3-NE).

Verträglichkeit

• Unerwünschte Ereignisse (UE) des Grades ≥3 traten in den EV+P- bzw. Chemo-Armen bei 57,3 % bzw. 69,5 % der Patienten in der Sicherheitsanalyse (Tabelle) und bei 61,7 % bzw. 71,9 % der Patienten in der cCR-Untergruppe auf.
• TR-Todesfälle traten bei 1,1% bzw. 0,9% der Patienten in der Sicherheitsanalyse in den EV+P- bzw. Chemo-Armen auf; in der cCR-Untergruppe trat keiner auf.

Fazit

EV+P zeigt laut den Studienautoren weiterhin eine überlegene Wirksamkeit gegenüber der Chemotherapie in einer breiten Population, was mit der primären Analyse übereinstimmt. Die Ergebnisse bestätigen eine dauerhafte Wirksamkeit von EV+P ohne neue Sicherheitssignale, was EV+P als SOC für die 1L-Behandlung von Patienten mit la/mUC stärkt.

Abstract 815: A phase 2 trial of risk enabled therapy after neoadjuvant chemo-immunotherapy for muscle-invasive bladder cancer (RETAIN-2).

pT0-Rate von 46 % bei den Patienten nach Zystektomie und metastasenfreie Blasenerhaltungsrate von 78 % bei den Patienten mit zystektomieschonender aktiver Überwachung

Eine neoadjuvante Chemotherapie (NAC) auf Cisplatin-Basis, gefolgt von einer radikalen Zystektomie (RC) oder einer Chemoradiation (CRT), ist laut den Studienautoren die Standardbehandlung für Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC). Mutationen in DNA-Schadensreparaturgenen sind für ein pathologisches Downstaging nach NAC verantwortlich.

In RETAIN-1 wurde ein risikoangepasster Ansatz verwendet, um Patienten für eine zystektomieschonende aktive Überwachung (AS) nach NAC zu identifizieren, und es wurde eine 2-Jahres-MFS-Rate von 73 % berichtet. RETAIN-2 verwendet einen ähnlichen Ansatz, schließt aber eine neoadjuvante Chemoimmuntherapie ein.

Studiendesign

• Es handelt sich um eine Phase-II-Studie mit mehreren Institutionen, in der Patienten mit cT2-T3N0M0 MIBC, ECOG PS 0-1 und CrCl≥50 mL/min neoadjuvant beschleunigtes Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin (AMVAC) mit Nivolumab erhielten.
• Die Proben der transurethralen Blasenresektion (TURBT) vor der NAK wurden auf Mutationen (pathogen oder VUS) in ATM, ERCC2 oder RB1 sequenziert.
• Bei Patienten mit >1 Mutation und klinisch vollständigem Ansprechen (cCR) nach NAC (basierend auf Restaging-TUR, Urinzytologie und CT-Bildgebung) wurde eine aktive Überwachung (AS) eingeleitet.
• Die übrigen Patienten unterzogen sich einer auf die Blase ausgerichteten Therapie: intravesikale Therapie (< cT2 nach NAC), CRT oder RC.
• Der primäre Endpunkt ist das metastasenfreie 2-Jahres-Überleben (MFS) für ITT-Patienten, das nicht ausgereift ist.
• Diese Zwischenanalyse berichtet über klinisch aussagekräftige sekundäre Endpunkt-Ergebnisse.

Baseline

• Insgesamt wurden 80 Patienten über 40 Monate an vier akademischen Zentren behandelt, von denen 71 gemäß Protokoll auswertbar waren.
• Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Spanne: 66-86), 77% waren männlich, 80% hatten einen ECOG PS 0 und 87% waren cT2.

Verträglichkeit

• Von 80 behandelten Patienten schlossen 60 (75 %) 3 Zyklen AMVAC mit Nivolumab ab; 7 vertrugen nur 1 Zyklus, und 2 starben kurz nach Abschluss der 3 Zyklen an behandlungsbedingten Nebenwirkungen und waren für den primären Endpunkt nicht auswertbar.
• TRAEs vom Grad 3-4 traten bei 19 % aller behandelten Patienten auf.

Behandlungsergebnisse

• Von 71 auswertbaren ITT-Patienten wiesen 31 (44 %) eine Mutation von Interesse auf, und die CCR-Rate betrug bei diesen Patienten 71 %;
• 35 Patienten wurden direkt mit RC behandelt, 10 erhielten eine CRT, 3 eine intravesikale Therapie und 23 Patienten begannen gemäß Protokoll mit AS.
• Von den 23 AS-Patienten wiesen 4 keine Mutation auf.
• Ebenso entschieden sich 3 Patienten mit Tumormutation und cCR für RC.
• Bei den Patienten, die sich einer RC unterzogen, lag die pT0-Rate bei 46% (- 42,6 Monate),
• 86% aller auswertbaren ITT-Patienten blieben metastasenfrei.
• Insgesamt entwickelten 10 Patienten Metastasen - 5 in der RC-, 1 in der CRT- und 4 in der AS-Gruppe.
• Neunundzwanzig Patienten sind weiterhin metastasenfrei und haben eine intakte Blase (78 % der AS-Patienten, 41 % der ITT-Patienten).

Fazit

Die Zwischenergebnisse der RETAIN-2-Studie zeigen laut den Studienautoren eine pT0-Rate von 46 % bei den Patienten, die einer Zystektomie unterzogen wurden, und eine metastasenfreie Blasenerhaltungsrate von 78 % bei den Patienten, die einer AS unterzogen wurden. Die Nachbeobachtung für den primären Endpunkt, das 2-Jahres-MFS, ist noch nicht abgeschlossen.