- 4O - Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) Advanced NSCLC: Final Overall Survival (OS) from the Phase 3 MARIPOSA Study
- 2O - SAVANNAH: Savolitinib (savo) + osimertinib (osi) in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC and MET overexpression (OverExp) and/or amplification (Amp) following progressive disease (PD) on osi
- 3O - Phase I/II SOHO-01 study of BAY 2927088 in patients with previously treated HER2-mutant NSCLC: Safety and efficacy results from 2 expansion cohorts
- 1O - Osimertinib (osi) + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC (aNSCLC) whose disease progressed on first-line (1L) osi: ORCHARD
Präsentation: James Chih-Hsin Yang (Taipei City, Taiwan)
4O - Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) Advanced NSCLC: Final Overall Survival (OS) from the Phase 3 MARIPOSA Study
Ergebnisse etablieren Amivantamab plus Lazertinib weiter als neuen Behandlungsstandard
Die 1L-Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-TKI der 3. Generation bietet laut den Studienautoren ein medianes OS (mOS) von ~3 Jahren, wobei ~25%-40% der Patienten keine Zweitlinientherapie erhalten.
- In der MARIPOSA-Studie (NCT04487080; mediane Nachbeobachtungszeit: 22,0 Monate) verbesserte 1L Amivantamab plus Lazertinib (ami+laz) das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Osimertinib (osi) bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFRm-NSCLC signifikant (HR, 0,70; P < 0,001), wobei der Nutzen in allen Risikogruppen gleich war.
- Günstige OS-Trends wurden für ami+laz vs. osi bei der OS-Zwischenanalyse und nach 31,1 Monaten Follow-up beobachtet.
- Ami+laz ist von FDA und EMA für 1L EGFRm fortgeschrittenen NSCLC zugelassen.
- In der FLAURA-Studie, die osi als Standardtherapie (SoC) für 1L EGFRm-Patienten etablierte, verlängerte osi das mediane OS um ~7movs1st-gen TKIs (mOS, 38,6 movs 31,8 mo).
Hier berichten die Autoren über die endgültige Analyse des OS für ami+laz vs. osi aus MARIPOSA.
Studiendesign
- Patienten mit zuvor unbehandeltem, fortgeschrittenem NSCLC mit EGFRm (Ex19del/L858R) wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert und erhielten ami+laz (n = 429), osi (n = 429) oder laz (n = 216; zur Bewertung des Beitrags der Komponenten).
- Die Patienten erhielten IV ami (1050 mg; 1400 mg bei ≥80 kg; wöchentlich für 4 Wochen, danach alle 2 Wochen) plus 240 mg orales laz täglich oder 80 mg orales osi täglich.
- OS für ami+laz vs. osi war ein wichtiger sekundärer Endpunkt mit einer Gesamtfehlerrate vom Typ I, die in den Zwischen- und Endanalysen auf 2-seitige 5% kontrolliert wurde.
Behandlungsergebnisse
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,8 Monaten zeigte ami+laz eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS gegenüber osi (HR für Tod, 0,75; 95% CI, 0,61-0,92; P < 0,005).
- Das mediane OS war nicht abschätzbar (NE; 95% CI, 42,9-NE) in der ami+laz-Gruppe gegenüber 36,7 Monaten (95% CI, 33,4-41,0) in der osi-Gruppe.
- Geht man von einer exponentiellen Verteilung des OS in beiden Armen aus, wird erwartet, dass ami+laz das mediane OS um mindestens 12 Monate gegenüber osi verlängert.
- Nach 36 Monaten waren 60% der Patienten im ami+laz-Arm gegenüber 51% der Patienten im osi-Arm am Leben. Es werden weitere Endpunkte vorgestellt.
Fazit
Ami+laz ist laut den Studienautoren die erste und einzige Behandlung, die das Sterberisiko bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit 1L EGFRm signifikant gegenüber osi reduziert. Obwohl der Medianwert für ami+laz noch nicht erreicht wurde, wird erwartet, dass es einen OS-Vorteil von mindestens 12 Monaten bietet. Diese Ergebnisse etablieren ami+laz weiter als neues SoC in dieser Patientengruppe.
Präsentation: Myung-Ju Ahn (Seoul, Republic of Korea)
2O - SAVANNAH: Savolitinib (savo) + osimertinib (osi) in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC and MET overexpression (OverExp) and/or amplification (Amp) following progressive disease (PD) on osi
Potenzielle Behandlungsoption mit klinisch bedeutsamem und dauerhaftem Ansprechen
Savolitinib (Savo) ist laut den Studienautoren ein oraler, potenter und hochselektiver MET-TKI, der in Kombination mit osi, einem oralen EGFR-TKI der dritten Generation, die erworbene MET-bedingte Resistenz bei fortgeschrittenem NSCLC mit EGFRm überwinden kann. Die Autoren berichten über die primären Ergebnisse der Phase-2-Studie SAVANNAH (NCT03778229), in der die Wirksamkeit und Sicherheit von savo + osi in diesem Setting untersucht wurde.
Studiendesign
- Patienten mit EGFRm fortgeschrittenem NSCLC und MET OverExp und/oder Amp nach PD auf osi erhielten savo 300 mg BID + osi 80 mg QD.
- Die MET-Schwellenwerte waren zunächst MET IHC3+/≥50% (3+ Intensität in ≥50% der Tumorzellen) oder FISH5+ (≥5 MET-Genkopien oder MET:CEP7-Verhältnis ≥2) und dann definiert als MET IHC3+/≥90% (3+ Intensität in ≥90% der Tumorzellen) oder FISH10+ (≥10 MET-Genkopien).
- Die primäre Wirksamkeitspopulation wurde definiert als Patienten mit PD auf 1L Osi und MET IHC 3 +/≥90% oder FISH10+, die Savo 300 mg BID + Osi erhielten.
- Primärer Endpunkt: inv-bewertete ORR.
- Zu den sekundären Endpunkten gehörten ORR nach BICR, DoR und PFS nach inv und BICR.
- Die Sicherheit wurde ebenfalls bewertet.
- Die Autoren berichten über die Wirksamkeit in der primären Wirksamkeitspopulation und die Sicherheit bei allen Patienten, die Savo 300 mg BID + Osi erhielten.
Behandlungsergebnisse
- Von 101 Patienten, die savo 300 mg BID + osi erhielten, gehörten 80 zur primären Wirksamkeitspopulation:
- mittleres Alter 66 Jahre; 70% weiblich; 71% weiß; 60% ECOG PS 1; 39% Hirnmetastasen bei Studienbeginn.
- Die invasive ORR betrug 56% (95% CI 45, 67) und die BICR ORR war ähnlich (vgl. Tabelle).
- Gr ≥3 SARs traten in 57% auf (Gr ≥3 TRAEs 32%); SAEs 31%; SARs, die zum Absetzen von savo/osi führten 16%/12%.
- Häufigste SUEs aller Grade (>20%): periphere Ödeme 58%, Übelkeit 45%, Diarrhö 33%, Erbrechen 21%.
- Es traten keine neuen Sicherheitsbedenken auf.
Tabelle
Patienten mit PD nach 1L osi und MET IHC 3 +/≥90% oder FISH10+ Status, die savo 300 mg BID + osi erhielten (primäre Wirksamkeitspopulation; n = 80)
Inv-Bewertung BICR-Bewertung
Bestätigte ORR (95% CI), % 56 (45, 67) 55 (43, 66)
Mediane DoR (95% CI), Monate 7,1 (5,6, 9,6) 9,9 (6,0, 13,7)
Medianes PFS (95 % KI), Monate 7,4 (5,5, 7,6) 7,5 (6,4, 11,3)
PFS-Ereignisse, n (%) 65 (81) 49 (61)
BICR, verblindete unabhängige zentrale Überprüfung; BID, zweimal täglich; CI, Konfidenzintervall; DoR, Dauer des Ansprechens; FISH, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung; [HC, Immunhistochemie; Inv, Prüfarzt; NC, nicht berechenbar; ORR, objektive Ansprechrate; PD, progrediente Erkrankung; PFS, progressionsfreies Überleben; 1L, Erstlinie
Fazit
Nach PD auf 1L osi war savo 300 mg BID + osi laut den Studienautoren gut verträglich und zeigte ein klinisch bedeutsames und dauerhaftes Ansprechen bei Patienten mit EGFRm fortgeschrittenem NSCLC mit MET IHC 3+/≥90% und/oder FISH10+ Status. Diese Kombination stellt eine potenzielle Behandlungsoption in dieser Situation dar und wird in der laufenden Phase-3-Studie SAFFRON (NCT05261399) weiter untersucht.
Präsentation: Nicolas Girard (Paris, France)
Dauerhaftes Ansprechen
BAY 2927088 ist laut den Studienautoren ein potenter, oraler, reversibler HER2-Tyrosinkinase-Hemmer, der bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit HER2-aktivierenden Mutationen eine überschaubare Sicherheit und Anti-Tumor-Aktivität gezeigt hat.
Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse von zwei Erweiterungskohorten der laufenden, offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie SOHO-01 (NCT05099172).
Studiendesign
- Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit HER2-aktivierenden Mutationen, bei denen die Krankheit nach ≥1 systemischen Therapien fortgeschritten war und die entweder naiv für eine HER2-gerichtete Therapie waren (Kohorte D) oder zuvor mit HER2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) behandelt wurden (Kohorte E), erhielten zweimal täglich 20 mg BAY 2927088 oral.
- Das primäre Ziel war die Sicherheit (MedDRA v27.0) und das sekundäre Ziel die Antitumoraktivität (RECIST v1.1).
Verträglichkeit
- Es wurden 44 Patienten (D) und 34 Patienten (E) behandelt.
- Das Durchschnittsalter betrug 62,0 Jahre (D) und 62,5 Jahre (E), 63,6 % (D) und 61,8 % (E) der Patienten waren weiblich, 70,5 % (D) und 64,7 % (E) hatten nie geraucht, 54,5 % (D) und 76,5 % (E) hatten ≥2 Therapielinien erhalten, und 82,4 % (E) hatten Trastuzumab-Deruxtecan erhalten.
- Alle Patientinnen wurden in die Sicherheits- und Wirksamkeitsanalyse einbezogen.
- Bei 97,4 % der Patienten wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) gemeldet; Diarrhö war das häufigste TRAE, das zu einer Dosisreduktion führte, aber kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Diarrhö ab (Tabelle).
- Es traten keine Fälle von interstitieller Lungenerkrankung auf.
Behandlungsergebnisse
- Die vom Prüfarzt ermittelte objektive Ansprechrate betrug 70,5 % (95 % KI 54,8, 83,2) bei D und 35,3 % (95 % KI 19,7, 53,5) bei E.
- Die Krankheitskontrollraten (Ansprechen oder stabile Erkrankung über ≥12 Wochen) lagen bei 81,8 % (D) und 52,9 % (E).
- Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 8,7 Monate (95% CI 4,5, nicht abschätzbar [NE]) in D und 9,5 Monate (95% CI 4,1, NE) in E.
Tabelle
|
Alle Patienten (n = 78) |
||
|
n (%) |
Alle Grade |
Grad ≥3 |
|
Any TRAE |
76 (97.4) |
26 (33.3) |
|
Häufigste TRAEs, die bei ≥20% der Patienten auftreten |
||
|
Diarrhoe |
70 (89.7) |
13 (16.7) |
|
Rash |
32 (41.0) |
1 (13) |
|
Nausea |
20 (25.6) |
1 (1 3) |
|
Paronychie |
19 (24.4) |
0 |
|
Häufigste TRAEs, die bei ≥10% der Patienten zu einer Dosisreduzierung führen |
||
|
Diarrhoe |
9 (11.5) |
4 (5.1) |
Fazit
Das Sicherheitsprofil von BAY 2927088 war laut den Studienautoren kohortenübergreifend überschaubar. Die Behandlung mit BAY 2927088 führte zu dauerhaftem Ansprechen bei Patienten, die nicht auf eine HER2-gerichtete Therapie ansprachen, und bei Patienten, die einen HER2-gerichteten ADC erhalten hatten.
Präsentation: Xiuning Le (Houston, TX, United States of America)
6 mg/kg Dato-DXd als bevorzugte Anfangsdosis für die Kombination mit 80 mg Osimertinib
Osi, ein EGFR-TKI der 3. Generation, ist laut den Studienautoren die bevorzugte 1L-Therapie (tx) für EGFRm aNSCLC. Eine erworbene Resistenz führt schließlich zum Fortschreiten der Krankheit, und die anschließenden Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt.
- Dato-DXd, ein auf TROP2 ausgerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, erhielt vor kurzem von der FDA den Status eines Therapiedurchbruchs für Patienten mit vorbehandeltem EGFRm aNSCLC auf der Grundlage der Ergebnisse der Studien TROPION-Lung05 (TL05) und TL01.
ORCHARD (NCT03944772) ist eine nicht-randomisierte Phase-II-Plattformstudie, in der neuartige Therapiekombinationen bei Patienten mit EGFRm aNSCLC untersucht werden, die unter 1L osi fortgeschritten sind.
Die Autoren berichten über die neuesten Daten aus Modul 10, der ersten In-Human-Studie zu Osi + Dato-DXd.
Studiendesign
- Die Patienten erhielten orales Osi (80 mg QD) + IV Dato-DXd (4 oder 6 mg/kg Q3W in zwei Kohorten).
- Die Rekrutierung begann in der 4-mg-Kohorte und wurde auf die 6-mg-Kohorte ausgeweitet, gefolgt von der gleichzeitigen Rekrutierung für beide Dosisstufen.
- Primärer Endpunkt: ORR (RECIST v1.1; durch den Prüfarzt). Sekundäre Endpunkte: DoR, PFS, OS und Sicherheit.
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt erhielten 69 Patienten osi + Dato-DXd.
- Die mediane Behandlungsdauer betrug 9,0 bzw. 9,8 Monate für die 4-mg- (n = 35) bzw. 6-mg-Kohorte (n = 34);
- die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 13,4 bzw. 13,8 Monate.
- Bei den 68 auswertbaren Patienten war die ORR zwischen den Kohorten ähnlich (4/6 mg: 43/36%); die DoR (4/6 mg: 15/64%, die nach 9 Monaten noch ansprachen) und das PFS (4/6 mg: Median 9,5/11,7 Monate) waren zugunsten der 6-mg-Kohorte (vgl. Tabelle).
- Das OS war unausgereift (37% Reifegrad).
- In der 6-mg-Kohorte traten bei mehr Patienten Nebenwirkungen vom Grad ≥3 im Zusammenhang mit der Behandlung auf (4/6 mg: 34/56 %), Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduzierung von Dato-DXd führten (4/6 mg: 23/59 %), und diagnostizierte ILD/Pneumonitis (4/6 mg: beliebiger Grad, 3/15 %; Grad ≥3, 3/6 %).
Tabelle
Dato-DXd-Dosis-Kohorte 4 mg/kg (n = 35) 6 mg/kg (n = 33)
ORR Patienten mit einem Ansprechen, n 15 12
ORR, % (80% CI) 43 (31, 55) 36 (25, 49)
Mediane Zeit bis zum Beginn
des Ansprechens, mo (Q1, Q3) 2.7 (1.5, 4.1) 1.4 (1.2, 2.1)
DoR-Ereignisse, n (%) 13 (87) 6 (50)
Patienten, die nach 9 Monaten
noch ansprachen, % (95% CI)* 15 (2, 38) 64 (30, 85)
PFS-Ereignisse, n (%) 28 (80) 19 (58)
Median PFS, Monat (95% CI)* 9.5 (7.2, 9.8) 11,7 (8,3, NC)
PFS-Rate nach 9 Monaten, % (95 % KI)* 50 (33, 65) 70 (49, 83)
PFS-Rate nach 12 Monaten, % (95 % KI)* 21 (9, 35) 39 (21, 57)
*Geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode. CI, Konfidenzintervall; DoR, Dauer des Ansprechens; ILD, interstitielle Lungenerkrankung; mo, Monate; NC, nicht berechenbar; ORR, objektive Ansprechrate; OS, Gesamtüberleben; PFS, progressionsfreies Überleben.
Fazit
Osi + Dato-DXd zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und überschaubare Sicherheit bei Patienten mit EGFRm aNSCLC, die unter 1L Osi fortgeschritten waren. Es gab keine neuen Sicherheitssignale. In Anbetracht des gesamten Nutzen-Risiko-Profils sollten 6 mg/kg Dato-DXd die bevorzugte Anfangsdosis für die Kombination mit 80 mg Osi sein. Längerfristige Follow-up-Daten stehen noch aus.