Mural im La Mission District San Francisco (Aufnahme Oncoletter)
- Cabozantinib (C) in combination with nivolumab (N) and ipilimumab (I) in previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final results of COSMIC-313.
- Nivolumab plus cabozantinib (N+C) vs sunitinib (S) for previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final follow-up results from the CheckMate 9ER trial.
- KEYMAKER-U03 Substudy 03B: Pembrolizumab (pembro) and targeted therapy combinations for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).
- Prospective COTRIMS (Cologne trial of retroperitoneal lymphadectomy in metastatic seminoma) trial: Final results.
Presenter: Laurence Albiges, MD, PhD | Institut Gustave Roussy, Université Paris Saclay
Erstlinienbehandlung mit C+N+I bei Patienten mit intermediärem oder schlechtem aRCC-Risiko weiterhin mit Vorteilen in Bezug auf PFS und ORR
In der randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie COSMIC-313 (NCT03937219) verbesserte laut den Studienautoren C+N+I das PFS im Vergleich zu N+I bei der Erstlinientherapie von aRCC mit mittlerem oder geringem Risiko signifikant und erreichte damit den primären Endpunkt (Choueiri et al. N Engl J Med 2023).
Hier stellen die Autoren den sekundären Endpunkt OS, aktualisierte Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit sowie Biomarker-Analysen vor.
Studiendesign
- Patienten mit zuvor unbehandeltem, IMDC-intermediärem oder schlechtem aRCC-Risiko wurden randomisiert, um C 40 mg QD oder Placebo (P) zu erhalten.
- Beide Gruppen erhielten N (3 mg/kg i.v. Q3W) + I (1 mg/kg i.v. Q3W) für 4 Zyklen, gefolgt von N (480 mg i.v. Q4W) für bis zu 2 Jahre.
- Der primäre Endpunkt war das PFS durch verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung nach RECIST 1.1 bei den ersten 550 randomisierten Patienten (wurde bereits berichtet).
- Der sekundäre Endpunkt war das OS bei allen randomisierten Patienten. Ein Random-Forest-Modell wurde verwendet, um Immununtergruppen (dekonvolutiert aus RNA-Seq-Daten) zu identifizieren, die mit einem verbesserten OS bei C+N+I im Vergleich zu P+N+I assoziiert sind.
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt 855 Patienten wurden zu C+N+I (n=428) oder P+N+I (n=427) randomisiert; das IMDC-Risiko war bei 75% intermediär und bei 25% schlecht.
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45,0 Monaten blieb die Verbesserung des PFS mit C+N+I erhalten (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
- Das OS unterschied sich weder in der ITT-Population noch nach IMDC-Risikogruppe signifikant zwischen C+N+I und P+N+I.
- Die ORR war unter C+N+I höher, mit einer geringeren Inzidenz von PD als bestes Ansprechen.
- Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei den OS-Ergebnissen auf der Grundlage der c-Met- oder PD-L1-Ausgangswerte beobachtet.
- Explorative Biomarker-Analysen zeigten, dass eine höhere Anzahl von M2-Makrophagen mit einem verbesserten OS bei C+N+I (HR, 0,51; 95% CI, 0,31-0,86), einem schlechten Risiko (pro IMDC), einer hohen Ausgangssumme an Zielläsionen und dem Vorhandensein viszeraler Metastasen verbunden war.
- Die Biomarker-Analyse von angiogenen und immunologischen Signaturen ist noch nicht abgeschlossen.
Verträglichkeit
- Behandlungsbedingte AEs (TEAEs) des Grades 3/4 traten bei 81% (C+N+I) gegenüber 62% (P+N+I) auf;
- die häufigsten TEAEs des Grades 3/4 waren erhöhte ALT (27% gegenüber 6%) und erhöhte AST (20% gegenüber 5%).
- Behandlungsbedingte AEs (TRAEs) des Grades 5 traten bei 1% der Patienten in jeder Gruppe auf.
Fazit
Die Erstlinienbehandlung mit C+N+I zeigte laut den Studienautoren bei Patienten mit intermediärem oder schlechtem aRCC-Risiko weiterhin Vorteile in Bezug auf PFS und ORR gegenüber P+N+I. Das OS war zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar, und es traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Bei Patienten, deren Tumoren eine hohe Anzahl von M2-Makrophagen aufweisen, verbesserte sich das OS unter der C+N+I-Behandlung.
Presenter: Robert J. Motzer, MD | Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Ergebnisse sprechen weiterhin für Nivolumab plus Cabozantinib als Standardtherapie bei zuvor unbehandeltem aRCC
In der Phase-3-Studie CheckMate 9ER (N Engl J Med 2021; 384:829-41) zeigten sich laut den Studienautoren signifikante Vorteile von N+C im Vergleich zu S beim progressionsfreien Überleben (PFS), beim Gesamtüberleben (OS) und bei der objektiven Ansprechrate (ORR) für Patienten mit zuvor unbehandeltem aRCC.
Die Autoren berichten über die Endergebnisse der Studie mit einer langfristigen Nachbeobachtung (mindestens >5 Jahre), einschließlich aktualisierter Wirksamkeit bei Intent-to-treat-Patienten (ITT) und nach Risiko des International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) sowie Sicherheit.
Studiendesign
- Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom wurden randomisiert und erhielten als Erstlinientherapie N 240 mg alle 2 Wochen + C 40 mg QD oder S 50 mg QD (4 Wochen jedes 6-Wochen-Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität (max. 2 Jahre N).
- Der primäre Endpunkt war das PFS gemäß RECIST v1.1 durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR). Zu den sekundären Endpunkten zählten OS, ORR nach RECIST v1.1 durch BICR und Sicherheit.
Behandlungsergebnisse
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 67,6 Monate (Bereich 60,2-80,2 Monate).
- Bei den ITT-Patienten (N+C, n = 323; S, n = 328) war das PFS zugunsten von N+C gegenüber S (Hazard Ratio [HR], 0,58 [95% CI, 0,49-0,70]).
- Das mediane (95% CI) PFS (mPFS) betrug 16,4 (12,5-19,3) bzw. 8,3 (7,0-9,7) Monate;
- die 60-Mo-PFS-Raten lagen bei 13,6% bzw. 3,6%.
- Auch beim OS wurde N+C gegenüber S bevorzugt (HR, 0,79 [95% CI, 0,65-0,96]).
- Das mediane (95 % CI) OS (mOS) betrug 46,5 (40,6-53,8) bzw. 35,5 (29,2-42,8) Monate; die 60-Mo OS-Raten lagen bei 40,9 % bzw. 35,4 %.
- Die ORR war bei N+C größer als bei S (55,7% vs. 27,4%; komplettes Ansprechen [CR], 13,9% vs. 4,6%).
- Die Dauer des Ansprechens (DOR) nach 60 Monaten betrug bei N+C gegenüber S 22,0% bzw. 10,0%.
- Die Wirksamkeit nach IMDC-Risikogruppen ist in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
- Bei allen behandelten Patienten (n = 320 in jedem Arm) traten bei 97,5 % (67,8 %) im Vergleich zu 93,1 % (55,3 %) bei N+C vs. S behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse beliebigen Grades (Grad ≥ 3) auf.
- Es werden zusätzliche Subgruppenanalysen vorgestellt.
Fazit
In dieser letzten Nachuntersuchung von CheckMate 9ER wurde laut den Studienautoren ein langfristiger Wirksamkeitsvorteil von N+C gegenüber S beobachtet. Es traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Die Ergebnisse sprechen weiterhin für N+C als Standardtherapie bei zuvor unbehandeltem aRCC.
Presenter: Katy Beckermann, MD, PhD | Vanderbilt University Medical Center
Lenvatinib + Belzutifan (Arm B5) mit dauerhafter Antitumoraktivität
Die Phase-1/2-Studie KEYMAKER-U03 Substudy 03B (NCT04626518) wird laut den Studienautoren durchgeführt, um Kombinationstherapien für zuvor behandelte fortgeschrittene ccRCC zu untersuchen. Die Autoren präsentieren die Ergebnisse für zielgerichtete Therapieschemata aus Arm B4 (Pembro + Belzutifan [HIF-2α-Inhibitor]), Arm B5 (Lenvatinib [VEGF-TKI] + Belzutifan) und dem Referenzarm (Pembro + Lenvatinib).
Studiendesign
- Erwachsene mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem/metastasiertem ccRCC und Fortschreiten der Erkrankung bei oder nach einer Behandlung mit PD-(L)1-Inhibitoren und VEGF-TKI wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 den für die Aufnahme in die Studie offenen Armen zugeordnet.
- Für die Arme B4 und B5 gab es eine Sicherheitsphase, in der zunächst etwa 10 Patienten vor der Randomisierung in die Studie aufgenommen wurden.
- Die Behandlungsdosen waren Pembro 400 mg IV Q6W + Belzutifan 120 mg PO QD (Arm B4), Lenvatinib 20 mg PO QD + Belzutifan 120 mg PO QD (Arm B5), oder Pembro 400 mg IV Q6W + Lenvatinib 20 mg PO QD (Ref-Arm).
- Primäre Endpunkte waren Sicherheit und ORR gemäß RECIST v1.1 durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die DOR, die klinische Nutzenrate (CBR; CR + PR + SD ≥6 Monate) und das PFS nach RECIST v1.1 durch BICR sowie das OS.
Baseline
- Insgesamt wurden 62 Patienten dem Arm B4, 64 dem Arm B5 und 73 dem Ref-Arm zugewiesen.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit (Bereich) betrug 16,6 Monate (6,5-38,7) in Arm B4, 17,6 Monate (6,5-35,9) in Arm B5 und 19,4 Monate (6,7-33,2) im Ref-Arm.
Behandlungsergebnisse
|
Arm B4 Pembro + Belzutifan n = 62 |
Arm B5 Lenvatinib + Belzutifan n = 64 |
Ref arm Pembro + Lenvatinib n = 73 |
|
| ORR (95% CI), % | 19 (10-31) | 47 (34-60) | 40 (29-52) |
| CR, n (%) | 2 (3) | 1 (2) | 0 (0) |
| PR, n (%) | 10 (16) | 29 (45) | 29 (40) |
| CBR (95% CI), % | 32 (21-45) | 59 (46-72) | 58 (45-69) |
| DOR, median, mo |
*NR |
22.1 (1.4+-32.8+) | 8.3 (2.6+-25.6+) |
| PFS, median (95% CI), mo | 5.4 (2.8-6.9) | 12.5 (5.9-26.3) | 9.4 (6.9-11.2) |
| 6-mo PFS Rate, % | 42 | 63 | 67 |
| OS, median (95% CI), mo |
27.4 |
32.3 |
NR |
| 12-mo OS Rate, % | 68 | 80 | 82 |
*NR=Nicht erreicht
Verträglichkeit
- Behandlungsbedingte AEs (TRAEs) des Grades 3-5 traten bei 26/62 Patienten (42 %) in Arm B4, 38/63 Patienten (60 %) in Arm B5 und 36/73 Patienten (49 %) im Ref-Arm auf.
- TRAEs führten bei 2 Patienten in Arm B5 (Hirnblutung und intrakranielle Blutung) und bei 1 Patienten im Ref-Arm (Ösophagusperforation) zum Tod.
Fazit
Lenvatinib + Belzutifan (Arm B5) zeigte eine dauerhafte Antitumoraktivität und ein Sicherheitsprofil, das mit den individuellen Profilen der Medikamente übereinstimmte. Die Ergebnisse der Teilstudie-03B sprechen für eine weitere Untersuchung der Kombination von Lenvatinib und Belzutifan bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, wie in LITESPARK-011.
Presenter: Axel Heidenreich, MD | Department of Urology, University Hospital of Cologne
Abstract 618: Prospective COTRIMS (Cologne trial of retroperitoneal lymphadectomy in metastatic seminoma) trial: Final results.
Primäre retroperitoneale Lymphadenektomie sollte in die Behandlungsoptionen für CS IIA/B-Seminome aufgenommen werden
Bestrahlung oder Chemotherapie sind laut den Studienautoren die Standardbehandlung bei Seminomen im klinischen Stadium IIA/B. Trotz hoher Heilungsraten sind beide Modalitäten mit erheblichen Langzeittoxizitäten verbunden.
Die COTRIMS-Studie untersuchte die onkologische und funktionelle Wirksamkeit der primären retroperitonealen Lymphadenektomie (RPLND) ohne adjuvante Chemotherapie bei Seminomen im Stadium IIA/B.
Studiendesign
- 34 Patienten mit reinen CS IIA/B-Semimomen wurden prospektiv rekrutiert.
- Ausschlusskriterien waren eine adjuvante Chemotherapie nach Orchiektomie, CS IIC, vorangegangene retroperitoneale Operationen oder Bestrahlungen, positive Tumormarker.
- Bei allen Patienten wurde eine nervenschonende RPLND mit einer unilateralen Schablone durchgeführt; eine adjuvante Chemotherapie wurde nicht durchgeführt.
- Die Nachsorge erfolgte gemäß den EAU-Leitlinien.
- Bei 22 Patienten wurde miR371 präoperativ bestimmt und mit der Pathohistologie der Lymphknoten korreliert.
- Der primäre Endpunkt der Studie war eine rezidivfreie Rate von < 20% nach 3 Jahren.
Behandlungsergebnisse
- Das mediane Alter beträgt 34,2 (21-54) Jahre, die mittlere und mediane Nachbeobachtungszeit 41,5 (4-73) und 33,4 (13-56) Monate.
- 22 bzw. 12 Patienten hatten CS IIA bzw. CS IIB.
- Die mittlere OP-Zeit, der Blutverlust und der Krankenhausaufenthalt betrugen 131 (105-195) Minuten, < 150 ml und 4 (3-9) Tage.
- Bei 4 (11,7 %) Patienten trat eine Clavien-Dindo-3a-Komplikation auf.
- Die antegrade Ejakulation blieb bei 88 % erhalten.
- Es wurden durchschnittlich 19 (7-57) Lymphknoten seziert.
- Die durchschnittliche Anzahl positiver Lymphknoten lag bei 1,4 (1-2), der durchschnittliche Durchmesser bei 2,3 (0,8-4,1) cm.
- Ein Seminom lag in 85% vor, nicht-maligne und nicht-Seminome wurden in 8,9% und 5,9% gefunden.
- miR371 war bei 17/18 Patienten mit Metastasen positiv und bei 3/3 mit gutartigen Läsionen negativ.
- 4 (11,7%) Patienten erlitten nach 4, 6, 9 und 12 Monaten einen Rückfall und konnten alle durch Chemotherapie gerettet werden.
Fazit
Die RPLND führt laut den Studienautoren zu hohen Heilungsraten bei geringer Häufigkeit von operationsbedingten Komplikationen, selbst nach einer Nachbeobachtungszeit von etwa 3 Jahren. Nahezu 90 % der Patienten können ohne systemische Chemotherapie behandelt werden. Die RPLNSD sollte gemäss den Autoren in die Behandlungsoptionen für CS IIA/B-Seminome aufgenommen werden. miR371 scheint ein valider Biomarker zur Vorhersage des Vorhandenseins von Lymphknotenmetastasen zu sein.
Presenter: Jeanne Tie, MD, FRACP, MBChB Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre and Personalised Oncology Division, Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
Presenter: Julian Walter Holch, MD, Department of Medicine III & CCC, University Hospital, LMU Munich & German Cancer Consortium, Partner Site Munich & German Cancer Research Centre
13 Refining first-line treatment decision in RAS wildtype (RAS‑WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) by combining clinical biomarkers: Results of the randomized phase 3 trial FIRE-3 (AIO KRK0306).