Mural im La Mission District San Francisco (Aufnahme Oncoletter).
- Adjuvant nivolumab (NIVO) vs placebo (PBO) for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC): Additional efficacy outcomes including overall survival (OS) in patients (pts) with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) from CheckMate 274.
- Additional efficacy and safety outcomes and an exploratory analysis of the impact of pathological complete response (pCR) on long-term outcomes from NIAGARA.
- Safety and efficacy of neoadjuvant immunotherapy with durvalumab (MEDI 4736) in combination with neoadjuvant chemotherapy (gemcitabine/cisplatin or carboplatin) in patients with operable high-risk upper tract urothelial carcinoma.
- Neoadjuvant treatment with disitamab vedotin plus perioperative toripalimab in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) with HER2 expression: Updated efficacy and safety results from the phase II RC48-C017 trial.
Presenter: Matthew I. Milowsky, MD, FASCO | University of North Carolina School of Medicine
Chance auf ein kuratives Ergebnis
In der randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie CheckMate 274 zeigte die adjuvante NIVO laut den Studienautoren einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil für das krankheitsfreie Überleben (DFS) im Vergleich zur PBO bei Patienten mit Hochrisiko-MIUC nach radikaler Operation (RS) und vorheriger neoadjuvanter Chemotherapie auf Cisplatinbasis (NAC).
- Bei einer verlängerten medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren wurden mit NIVO im Vergleich zu PBO in den primären Wirksamkeitspopulationen (Intent-to-treat [ITT], Tumorexpression des PD-L1 ≥ 1%) und bei Patienten mit MIBC anhaltende Verbesserungen des Lebenserwartungszeitraums beobachtet.
Frühe Trends bei der Zwischenbilanz sprachen für NIVO im Vergleich zu PBO bei ITT- und Tumor-PD-L1-≥ 1%-Patienten. Hier berichten die Autoren über zusätzliche Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit MIBC.
Studiendesign
- Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zu NIVO 240 mg alle 2 Wochen oder PBO für ≤ 1 Jahr adjuvanter Behandlung randomisiert, stratifiziert nach Tumor-PD-L1-Expression, Nodalstatus und vorheriger NAC.
- Primäre Endpunkte waren DFS bei ITT und Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1% der Patienten. OS bei ITT und PD-L1 ≥ 1% der Patienten war ein sekundärer Endpunkt.
- Die Analyse der MIBC-Patienten war explorativ. Die OS-Daten der MIBC-Patienten stammen aus vorgeplanten Zwischenanalysen der ITT- und PD-L1 ≥ 1%-Patienten.
- Die OS-Nachbeobachtung ist noch nicht abgeschlossen, da die vordefinierten statistischen Grenzen für die Signifikanz bei ITT- und PD-L1 ≥ 1%-Patienten zum Zeitpunkt dieser Analysen noch nicht überschritten waren.
Behandlungsergebnisse
- Von 709 randomisierten Patienten (ITT) hatten 560 (79 %) MIBC (NIVO, n = 279; PBO, n = 281); 284 (51 %) der MIBC-Patienten hatten zuvor NAC erhalten.
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36,1 Monaten (ITT) war die Verbesserung des DFS durch NIVO gegenüber PBO bei allen Patienten mit MIBC (Hazard Ratio [HR] 0,63) sowie bei Patienten mit (HR 0,58) und ohne vorherige NAK (HR 0,69; Vergleiche Tabelle im Originalabstract) konsistent.
- Für das Gesamtüberleben sprachen die HRs für NIVO gegenüber PBO bei allen Patienten mit MIBC (HR 0,70) und der Tumor-PD-L1 ≥ 1%-Untergruppe (HR 0,48) sowie bei Patienten mit MIBC mit (HR 0,74) und ohne vorherige NAC (HR 0,67).
- Die Sicherheit entsprach den früheren Daten bei ITT-Patienten; es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
Fazit
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren wurde laut den Studienautoren bei allen MIBC-Patienten und in allen Untergruppen mit vorheriger NAK ein konsistenter Vorteil für das Überleben mit NIVO im Vergleich zu PBO beobachtet. Die HR für das OS war bei allen MIBC-Patienten, bei denen mit PD-L1 ≥ 1% und unabhängig vom vorherigen NAC-Status zugunsten von NIVO. Diese Ergebnisse unterstützen weiterhin die adjuvante NIVO als Standardbehandlung für Hochrisiko-MIUC und MIBC und bieten laut den Studienautoren möglicherweise eine Chance auf ein kuratives Ergebnis.
Presenter: Matthew D. Galsky, MD, FASCO | Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Daten unterstützen perioperative D-Behandlung als potenzielle neue Standardbehandlung bei muskelinvasivem Blasenkrebs
In der Phase-3-Studie NIAGARA bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC) zeigte laut den Studienautoren die perioperative Behandlung mit Durvalumab (D) plus neoadjuvanter Chemotherapie (NAC) eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu NAC allein, bei einem überschaubaren Sicherheitsprofil und ohne Beeinträchtigung der Fähigkeit zur radikalen Zystektomie (RC).
Die Autoren berichten über zusätzliche Ergebnisse und eine explorative Analyse von NIAGARA.
Studiendesign
- In NIAGARA wurden Patienten mit MIBC (cT2-T4aN0/1M0), bei denen eine radikale Zystektomie geplant war und die für Cisplatin in Frage kamen, aufgenommen.
- Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder neoadjuvantes D (1500 mg IV Q3W) und NAC (Cisplatin + Gemcitabin IV Q3W) für 4 Zyklen, gefolgt von RC, dann eine adjuvante D-Monotherapie (1500 mg IV Q4W) für 8 Zyklen (D-Arm) oder NAC gefolgt von RC allein (Vergleichsarm).
- Duale primäre Endpunkte waren EFS und pCR. Das OS war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Das metastasenfreie Überleben und das krankheitsspezifische Überleben waren sekundäre Endpunkte.
- Eine explorative Post-hoc-Analyse von EFS und OS bei Patienten mit pCR gegenüber Patienten ohne pCR (non-pCR) wurde ebenfalls durchgeführt. Die Wirksamkeitsanalysen wurden in der Intent-to-treat-Population durchgeführt (Daten-Cutoff [DCO] April 2024).
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt wurden 1063 Patienten randomisiert (533 D-Arm; 530 Vergleichsarm).
- Die Patienten im D-Arm hatten ein um 33 % verringertes Risiko, Fernmetastasen zu entwickeln oder zu sterben (Hazard Ratio [HR] 0,67; 95 % CI 0,54-0,83; nominal P<0,001) und ein um 31 % verringertes Risiko, an Blasenkrebs zu sterben (HR 0,69; 95 % CI 0,52-0,91; nominal P=0,008) im Vergleich zu Patienten im Vergleichsarm.
- Mehr Patienten im D-Arm als im Vergleichsarm hatten eine pCR bei der RC (37 % gegenüber 28 %);
- Patienten, die eine pCR erreichten, hatten ein besseres EFS und OS als Patienten ohne pCR.
- Die Patienten im D-Arm hatten einen größeren EFS- und OS-Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm, sowohl in der pCR- (EFS HR 0,58; OS HR 0,72) als auch in der Non-PCR-Gruppe (EFS HR 0,77; OS HR 0,84) (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
Verträglichkeit
- Insgesamt wurden immunvermittelte AEs (imAEs) bei 111/530 (21%) Patienten im D-Arm (Grad 3/4 3%) und 16/526 (3%) im Vergleichsarm (Grad 3/4 0,2%) gemeldet.
- Bei der DCO waren alle imAEs bei 45/111 (41%) Patienten (D-Arm) und 7/16 (44%) Patienten (Vergleichsarm) behoben.
- Die häufigsten imAEs waren hypothyreote Ereignisse (10% im D-Arm; 1% im Vergleichsarm) und hyperthyreote Ereignisse (3% im D-Arm; 0,8% im Vergleichsarm).
Fazit
Die perioperative Behandlung mit NAC verringerte laut den Studienautoren das Risiko, Metastasen zu entwickeln und an Blasenkrebs zu sterben, und explorative Post-Hoc-Analysen zeigten, dass die Behandlung sowohl in der pCR- als auch in der Nicht-pCR-Gruppe das EFS und OS verbesserte. Diese Daten unterstützen gemäss den Autoren die perioperative D-Behandlung als potenzielle neue Standardbehandlung für Patienten mit MIBC.
Presenter: Nadine Houede, MD | Institut de Cancérologie du Gard, Oncology Department, Montpellier University
Ermutigende Ergebnisse
Die meisten Patienten nach radikaler Nephrourektomie (RNU) bei Urothelkarzinomen des oberen Trakts (UTUC) haben laut den Studienautoren eine schlechte Prognose. Die Kombination von Chemo- und Immuntherapie in der neoadjuvanten Phase hat bei mehreren Tumoren eine Verbesserung der Überlebensrate gezeigt. Eine zusätzliche systemische Therapie im neoadjuvanten Setting kann die Überlebenszeit von UTUC-Patienten verlängern, insbesondere von Patienten nach RNU, die für eine nephrotoxische Chemotherapie nicht in Frage kommen.
Studiendesign
- Die klinische Phase-2-Studie (NCT04617756) wurde in 10 französischen Zentren durchgeführt.
- In Frage kamen Patienten mit einer nicht metastasierten, hochgradigen Erkrankung in der ureteroskopischen Tumorbiopsie oder in der Urinzytologie und einem infiltrativen Aspekt des Nierenbeckens/der Harnleiterwand in der CT-Bildgebung.
- Die Probanden erhielten eine Kombination aus: Durvalumab/Gemcitabin/Cisplatin (Kohorte 1) oder Carboplatin (Kohorte 2) alle 3 Wochen für insgesamt 4 Zyklen, je nach glomerulärer Filtrationsrate, vor der RNU.
- Das primäre Ziel war die Bewertung der pathologischen vollständigen Ansprechrate (ypT0) jeder Kombination.
Baseline
- Zwischen 2021 und 2023 wurden insgesamt 50 Patienten in die Studie aufgenommen (31 in Kohorte 1 und 19 in Kohorte 2).
- Das Durchschnittsalter lag bei 66 Jahren (Spanne 38-79), 58 % der Patienten waren männlich.
- 90 % der Patienten (44) erhielten 4 Behandlungszyklen, 3 Patienten 3 Zyklen und 2 Patienten erhielten 2 Zyklen.
- Fünf Patienten wechselten während der Chemotherapie zu Carboplatin.
Behandlungsergebnisse
- Die Autoren beobachteten in Kohorte 1: 20/31 (65%) Patienten mit nicht infiltrierendem Resttumor; in Kohorte 2: 9/19 (42%) Patienten (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
- Der sekundäre Endpunkt war die Sicherheit, es wurden keine durch die Immuntherapie vermittelten Nebenwirkungen beobachtet, 2 Patienten hatten eine Neutropenie Grad 3, 1 Grad 4, 1 Patient hatte eine Thrombopenie Grad 3 und 1 Anämie Grad 3.
Fazit
Die Kombination von Durvalumab mit einer platinbasierten Chemotherapie, insbesondere mit Cisplatin, zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Aktivität bei UTUC, mit dem Auftreten von kompletten Ansprechern und einer hohen Rate an nicht-infiltrierenden Resttumoren. Das Sicherheitsprofil war sicher, ohne das chirurgische Risiko zu erhöhen. Eine randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie, in der eine neoadjuvante Chemotherapie mit einer Chemotherapie in Kombination mit einer Immuntherapie bei Patienten mit lokalisiertem Hochrisiko-UTUC (iNDUCT-3) verglichen wird, wird in Kürze beginnen, um diese laut den Studienautoren ermutigenden Ergebnisse zu bestätigen.
Presenter: Xinan Sheng, MD | Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research, Department of Genitourinary Oncology, Peking University Cancer Hospital
Perioperative Behandlung mit DV plus Toripalimab mit vielversprechender Wirksamkeit und akzeptabler Sicherheit
Diese einarmige Phase-II-Studie wurde laut den Studienautoren durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der neoadjuvanten Behandlung mit Disitamab Vedotin (DV, einem gegen HER2 gerichteten monoklonalen Antikörper, der mit Monomethylauristatin E konjugiert ist) plus perioperativem Toripalimab (einem Anti-PD-1-Inhibitor) bei MIBC-Patienten mit HER2-Expression zu untersuchen.
Die vorläufigen Ergebnisse zeigten eine vielversprechende Wirksamkeit und akzeptable Sicherheit der neoadjuvanten Behandlung mit DV plus Toripalimab bei Patienten mit HER2-exprimierendem MIBC (Sheng, et al. ASCO-Jahrestagung 2024).
Studiendesign
- Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehörten zuvor unbehandelte MIBC (cT2-4aN0-1M0) mit HER2-Expression (Immunhistochemie [IHC] ≥1+ durch lokalen Test), die für eine kurative radikale Zystektomie und pelvine Lymphknotendissektion (RC+PLND) in Frage kamen.
- Die Patienten erhielten in der neoadjuvanten Phase DV (2 mg/kg) plus Toripalimab (3 mg/kg) alle 2 Wochen für 6 Zyklen.
- Nach RC+PLND erhielten die Patienten adjuvant Toripalimab (3 mg/kg alle 2 Wochen) für bis zu 20 Zyklen.
- Der primäre Endpunkt war die von den Prüfärzten bewertete Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR, ypT0N0); sekundäre Endpunkte waren die pathologische Ansprechrate (≤ypT1N0M0), das Gesamtüberleben, die Sicherheit usw. Hier präsentieren die Autoren die aktualisierten Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse sowie eine Post-hoc-Analyse des ereignisfreien Überlebens (EFS) mit dem Datenstichtag (DCO) vom September 2024.
Baseline
- Zum DCO war die Patientenrekrutierung mit 47 Patienten abgeschlossen (darunter 10,6 % Patienten mit HER2 IHC 1+, 57,4 % IHC 2+ und 31,9 % IHC 3+; 83,0 % Patienten im Ausgangsstadium T2-4N0M0 und 17,0 % im Stadium cT2-4aN1M0).
- RC+PLND wurde bei 33 (70,2 %) Patienten durchgeführt.
Behandlungsergebnisse
- Die pCR-Rate betrug 63,6% (95% CI: 45,1%-79,6%) und die pathologische Ansprechrate 75,8% (95% CI: 57,7%-88,9%).
- Eine höhere pCR-Rate von 84,6 % wurde bei Patienten mit HER2 IHC 3+ beobachtet.
- Die pCR-Rate betrug 77,8 % bzw. 62,5 % in den PD-L1-positiven und PD-L1-negativen Untergruppen.
- Die Ein-Jahres-Überlebensrate lag bei 89,5% (95% CI: 69,8%-96,7%).
- Die Überlebensdaten waren unausgereift.
Verträglichkeit
- Das Sicherheitsprofil entsprach dem der letzten ASCO-Präsentation, ohne dass neue Toxizitätssignale beobachtet wurden.
- Keine unerwünschten Ereignisse verzögerten die Operation.
Fazit
Die aktualisierten Daten belegen laut den Studienautoren, dass die perioperative Behandlung mit DV plus Toripalimab eine vielversprechende Wirksamkeit und akzeptable Sicherheit bei Patienten mit HER2-exprimierendem MIBC aufweist. Sie rechtfertigt weitere Untersuchungen bei dieser Patientengruppe.