Mural im La Mission District San Francisco (Aufnahme Oncoletter)
- Gene signature predictor of dose-response to prostate radiation: Validation of PORTOS in phase III trials.
- Radical prostatectomy (RP) versus radiotherapy (RT) in high-risk prostate cancer (HR-PCa): Emulated randomized comparison with individual patient data (IPD) from two phase III randomized trials (RCTs).
- Final overall survival (OS) with talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) as first-line treatment in unselected patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in the phase 3 TALAPRO-2 trial.
- Which patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) benefit more from androgen receptor pathway inhibitors (ARPIs)? STOPCAP meta-analyses of individual participant data (IPD).
Presenter: Shuang Zhao, MD | Department of Human Oncology, University of Wisconsin-Madison
Abstract 308: Gene signature predictor of dose-response to prostate radiation: Validation of PORTOS in phase III trials.
Erster randomisierter Nachweis für Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens auf RT-Dosis
NRG/RTOG 0126 und SAKK 09/10 waren randomisierte Phase-III-Studien, in denen laut den Studienautoren untersucht wurde, ob eine höhere Dosis bei PCa-Patienten nach definitiver bzw. postoperativer RT zu einem besseren Ansprechen/Ergebnis führt.
- RTOG 0126 zeigte einen Vorteil für die Erhöhung der RT-Dosis (DE) von 70,2Gy auf 79,2Gy, während SAKK 09/10 keinen Vorteil für die Erhöhung von 64Gy auf 70Gy zeigte.
Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass ein zuvor entwickelter RT-Genexpressionsscore (PORTOS) mit 24 Genen für Prostatakrebs die Patienten unterscheiden könnte, die in beiden Studien von RT DE profitierten.
Studiendesign
- Die PORTOS-Scores wurden anhand der Biopsieproben in RTOG 0126 und der Prostatektomieproben in SAKK 09/10 wie veröffentlicht berechnet.
- Da die ursprünglichen PORTOS-Cutoffs in der postoperativen Situation galten, verwendeten die Autoren in RTOG 0126 Tertile-Score-Gruppen, während für SAKK 09/10 die veröffentlichten PORTOS-Cutoffs verwendet wurden.
- Das primäre Ziel war die Bewertung von PORTOS als prädiktiver Biomarker für den Nutzen von RT DE bei biochemischem Versagen (BF) anhand der Phoenix-Kriterien in RTOG 0126 (N=215) und des klinischen progressionsfreien Überlebens (CFPS) in SAKK 09/10 (n=226).
- Darüber hinaus untersuchten die Autoren klinische und molekulare Korrelate von PORTOS in großen realen Datensätzen von 31.107 Prostatabiopsieproben und 42.407 radikalen Prostatektomieproben.
Studienergebnisse
- In der RTOG 0126-Studie gab es bei Patienten mit PORTOS-Scores im unteren Tertil keinen Unterschied bei Phoenix BF (sHR 1,14 [0,54-2,40], P=0,73).
- Bei Patienten im mittleren und höheren Tertil der PORTOS-Scores ergab sich jedoch ein signifikanter Vorteil für RT DE für Phoenix BF (mittlere PORTOS: sHR 0,45 [0,22-0,90], P=0,02; höhere PORTOS: sHR 0,30 [0,12-0,75], P=0,009).
- Ein Interaktionstest zeigte einen signifikanten Unterschied im Nutzen für DE zwischen höheren und niedrigeren PORTOS-Gruppen (P=0,048).
- In ähnlicher Weise profitierten in der postoperativen SAKK 09/10-Studie nur Patienten in der Gruppe mit dem höheren PORTOS-Score von der RT DE (CPFS HR 0,19 [0,05-0,70]; P=0,01), wobei eine signifikante Biomarker-Behandlungs-Interaktion zwischen niedrigerem vs. höherem PORTOS und Behandlungsarm bestand (P=0,003).
- Interessanterweise für die Autoren war PORTOS weder in der Studie noch in den großen Biopsie- oder Prostatektomiedatensätzen konsistent mit klinisch-pathologischen Variablen assoziiert.
- Biologisch gesehen war PORTOS in den realen Datensätzen in bescheidenem Maße mit Hypoxie-Signaturen assoziiert, was mit seiner Rolle bei der Strahlenresistenz übereinstimmt, und stark mit Immun-Signaturen und molekularen Subtypen.
Fazit
In zwei randomisierten Phase-III-Studien haben die Autoren validiert, dass PORTOS sowohl Patienten identifizieren kann, die von einer RT DE bei lokalisierten PCa profitieren, als auch solche, die davon nicht profitieren, und liefert den ersten randomisierten Nachweis für einen Biomarker, der in der Lage ist, das Ansprechen auf die RT-Dosis vorherzusagen. PORTOS könnte laut den Studienautoren dazu verwendet werden, die Bestrahlungsdosis für Patienten mit Prostatakrebs klinisch zu personalisieren und die Auswahl der Patienten zu ermöglichen, die am ehesten von der RT DE profitieren, während andere vor dem potenziell erhöhten Toxizitätsrisiko verschont werden.
Presenter: Soumyajit Roy, MBBS | Rush University Medical Center
Einsatz von postoperativer Strahlentherapie und ADT+Doce könnte Unterschiede zwischen RP und SOC RT+LT-ADT abmildern
Zu den Standardbehandlungsoptionen für HR-PCa gehören laut den Studienautoren RT mit Langzeit-Androgenentzug (LT-ADT) oder RP mit selektivem Einsatz von postoperativer RT +/- Androgenentzugstherapie (ADT). Der optimale Behandlungsansatz wurde in retrospektiven bevölkerungsbasierten und multizentrischen Vergleichen untersucht, die zu gemischten Ergebnissen mit erheblichen Verzerrungen führten. Daher haben die Autoren einen randomisierten Vergleich zwischen RT und RP bei HR-PCa durchgeführt, wobei sie die in RCTs eingeschlossenen Patienten nutzten.
Studiendesign
- Die Autoren suchten in Medline nach RCTs bei HR-PCa mit einem SOC-Arm einer RT- oder RP-basierten Behandlung.
- Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war eine ähnliche experimentelle Behandlung und die gleichzeitige Einschreibung im selben Land, um Verzerrungen zu vermeiden.
- Es wurden zwei Studien identifiziert, NRG/RTOG 0521 (RT+LT-ADT +/- 6 Zyklen Docetaxel [Doce]) und CALGB 90203 (RP +/- neoadjuvante 6 Zyklen Doce und ADT).
- Aufgrund des inhärenten Unterschieds zwischen den biochemischen Rezidivkriterien nach RT und RP wählten die Autoren die nach der inversen Wahrscheinlichkeit der Behandlung gewichtete (IPTW) kumulative Inzidenz von Fernmetastasen (DM) als primären Endpunkt und betrachteten Todesfälle als konkurrierende Ereignisse.
- Der Tod nach DM wurde gemessen, um eine harmonisierte Metrik der Todesfälle zu erstellen, die wahrscheinlich auf PCa zurückzuführen sind.
- Um eine mögliche Selektionsverzerrung zu bewerten, wurde der Tod ohne DM analysiert, um nicht krebsbedingte Todesfälle zu erfassen.
Baseline
- Insgesamt wurden 1290 Patienten (RT n=557, RP n=733) mit einer ähnlichen mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,4 Jahren eingeschlossen.
- Vor der IPTW waren die RP-Patienten im Vergleich zu den RT-Patienten deutlich jünger und hatten einen niedrigeren Ausgangs-PSA-Wert.
- In der RP-Kohorte wurde eine adjuvante (18 %) und eine Salvage-Therapie (44 %) durchgeführt.
Behandlungsergebnisse
- Die kumulative Inzidenz von DM war bei Patienten, die sich einer RT unterzogen, signifikant niedriger als bei RP-Patienten (8-Jahres-DM: 16% vs. 23%; p=0,01; Subdistribution Hazard Ratio [sHR] 0,48 [95%CI 0,34-0,69], p<0,001).
- Die 8-Jahres-Todesraten nach DM betrugen bei den RP- und RT-Patienten 10 % bzw. 8 % (p=0,72).
- RT-Patienten hatten ein signifikant höheres Risiko, ohne DM zu versterben (HR 2,09 [1,01-4,34], p=0,048), wobei frühe Unterschiede gemessen wurden.
- Im Vergleich zwischen der SOC RT+LT-ADT-Gruppe und der Doce+ADT+RP-Gruppe lag die kumulative 8-Jahres-Inzidenz von DM bei 18% bzw. 21% (sHR 0,75 [0,45-1,24], p=0,26).
Fazit
HR-PCa-Patienten, die an RCTs teilnahmen, hatten laut den Studienautoren eine signifikant niedrigere Inzidenz von DM mit einer RT-basierten Strategie im Vergleich zu einem RP-basierten Ansatz. Für die Bewertung der auf PCa zurückzuführenden Todesfälle ist eine längere Nachbeobachtungszeit erforderlich. Trotz der Stärken des Vergleichs (Verwendung von Daten aus kooperativen RCT-Gruppen, gleichzeitige Rekrutierung im selben Land, Patienten, die fit genug für eine Chemotherapie sind, und IPTW-Anpassungen) scheint es, wie erwartet, eine nicht gemessene Verzerrung zu geben, die auf einer höheren Zahl früher Todesfälle ohne DM in der RT-Gruppe beruht. Der Einsatz von postoperativer Strahlentherapie und ADT+Doce könnte gemäss den Autoren die Unterschiede zwischen RP und SOC RT+LT-ADT abmildern.
Presenter: Neeraj Agarwal, MD, FASCO | Huntsman Cancer Institute at the University of Utah
TALA + ENZA zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS im Vergleich zur Standardtherapie
Die Phase-3-Studie TALAPRO-2 erreichte laut den Studienautoren ihren primären Endpunkt und zeigte ein verbessertes radiographisches progressionsfreies Überleben (rPFS) für TALA + ENZA im Vergleich zu Placebo (PBO) + ENZA als 1L-Behandlung bei Patienten mit mCRPC, die nicht auf homologe Rekombinationsreparatur-Genveränderungen (HRR) selektiert wurden (All-Comers; Kohorte 1).
Hier berichten die Autoren über die endgültigen OS-Daten, ein deskriptives Update des rPFS und eine erweiterte Sicherheitsbeobachtung in Kohorte 1.
Studiendesign
- In Kohorte 1 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 zu ENZA 160 mg + entweder TALA 0,5 mg (0,35 mg bei mäßiger Nierenfunktionseinschränkung) oder PBO einmal täglich randomisiert und nach vorherigem Abirateron oder Docetaxel (ja/nein) bei kastrationsempfindlichem PC und HRR-Genveränderungsstatus stratifiziert.
- Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehörten asymptomatischer oder leicht symptomatischer mCRPC, ECOG PS ≤1, laufende Androgendeprivationstherapie und keine vorherige lebensverlängernde Therapie für CRPC.
- Der primäre Endpunkt war das rPFS durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung.
- Das OS war ein wichtiger sekundärer Endpunkt mit Alpha-Schutz.
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt wurden 805 Patienten randomisiert, 402 zu TALA+ENZA und 403 zu PBO+ENZA.
- Bei Redaktionsschluss (3. September 2024) waren 211 Patienten (52 %) in der TALA+ENZA-Gruppe und 243 Patienten (60 %) in der PBO+ENZA-Gruppe verstorben;
- die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 52,5 bzw. 53,0 Monate.
- Die Hazard Ratio (HR) für das OS mit TALA + ENZA gegenüber PBO + ENZA betrug 0,796 (95% CI, 0,661-0,958; 2-seitiger P=0,0155); medianes OS (95% CI) 45,8 Monate (39,4-50,8) gegenüber 37,0 Monaten (34,1-40,4 Monate).
- In vordefinierten Subgruppenanalysen war das OS bei Patienten mit HRR-Mangel (n=169; HR, 0,549; 95% CI, 0,364-0,826; P=0,0035) oder HRR-Nicht-Mangel/unbekannt (n=636; HR, 0,878; 95% CI, 0,713-1,080; P=0,218) günstiger als bei PBO + ENZA.
- In explorativen Analysen von Patientinnen, für die Ergebnisse sowohl für zirkulierende Tumor-DNA als auch für Tumorgewebe vorlagen, war das OS bei Patienten ohne BRCA1/2-Veränderungen (n=439; HR, 0,749; 95% CI, 0,582-0,963; P=0,024) und bei Patienten ohne HRR-Veränderungen (n=314; HR, 0,782; 95% CI, 0,582-1,050; P=0,101) zugunsten von TALA + ENZA gegenüber PBO + ENZA.
- In Übereinstimmung mit der primären Analyse sprachen die aktualisierten rPFS-Daten für TALA + ENZA im Vergleich zu PBO + ENZA (HR, 0,667; 95% CI, 0,551-0,807; P<0,0001); medianes rPFS, 33,1 vs. 19,5 Monate.
Verträglichkeit
- In Übereinstimmung mit den primären Ergebnissen waren die häufigsten TEAEs des Grades ≥3 unter TALA + ENZA Anämie (49%) und Neutropenie (19%).
- TEAEs waren im Allgemeinen beherrschbar; 86 Patienten (22 %) brachen TALA aufgrund von TEAEs ab.
Fazit
TALA + ENZA zeigte laut den Studienautoren eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS im Vergleich zur Standardtherapie ENZA als 1L-Behandlung bei Patienten mit mCRPC, die nicht nach HRR-Genveränderungen selektiert wurden. rPFS war weiterhin zugunsten von TALA + ENZA. Bei der erweiterten Nachbeobachtung wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
Presenter: David John Fisher, MSc | MRC Clinical Trials Unit at UCL
Daten sollen individuellere Behandlung ermöglichen
Klinische Merkmale von Patienten mit mHSPC können sich laut den Studienautoren auf die Ergebnisse einer zusätzlichen Androgenentzugstherapie (ADT) mit ARPIs auswirken. Die STOPCAP-Kollaboration sucht nach IPD, um potenzielle ARPI-Effekt-Modifikatoren zuverlässig zu untersuchen und zu bestimmen, wer mehr von einer ARPI im Vergleich zu Docetaxel plus ADT-Doublette profitiert.
Studiendesign
- Die vollständigen Methoden sind in den registrierten Protokollen enthalten (CRD42023431331; CRD4202540066).
- Die Autoren suchten nach IPD für abgeschlossene Studien, die die Wirkung von ARPIs bei mHSPC untersuchten.
- Zunächst untersuchten die Autoren die Auswirkungen der ARPIs anhand einer zweistufigen Meta-Analyse der Hazard Ratios (HRs), bereinigt um einen Kernsatz von Kovariaten und die Verwendung von Docetaxel als Begleittherapie.
- Die Haupteffekte basierten auf dem Gesamtüberleben (OS). Die Interaktionseffekte basierten auf dem progressionsfreien Überleben (PFS), um die Aussagekraft zu maximieren, und dann auf dem OS, wenn PFS-Interaktionen gefunden wurden (P<0,10).
- Innerhalb der klinisch relevanten Untergruppen wurden die Wirkungen von ARPI und Docetaxel-Doubletten mittels einer zweistufigen, kontrastbasierten Netzwerk-Metaanalyse (NMA) mit zufälligen Effekten verglichen.
Studienergebnisse
- Bis Oktober 2024 hatten die Autoren die IPD von fünf Studienvergleichen aktualisiert: LATITUDE, STAMPEDE A vs. G, SWOG-1216, ENZAMET und STAMPEDE A vs. J.
- Basierend auf diesen Studien (2882 Ereignisse/5472 Patienten) verbesserte die Hinzufügung eines ARPI zur ADT das OS (HR=0,69, 95% CI=0,64-0,74).
- Vier Vergleichsstudien (ohne SWOG-1216) lieferten Daten zum PFS (2781 Ereignisse/4161 Patienten) und zeigten eine Verbesserung des PFS (HR=0,49, 95% CI=0,45-0,53).
- Der relative Nutzen der ARPIs für das PFS stieg mit jüngerem Alter (Interaktion p=0,034), höherem BMI (Interaktion p=0,048) und geringerer Metastasenlast (Interaktion p=0,096).
- Diese Effekte waren für das OS ähnlich (Altersinteraktion p=0,035; BMI-Interaktion p=0,031; Volumeninteraktion p=0,25).
- Der Alterseffekt war in den Abirateron-Studien am stärksten ausgeprägt.
- Die Kombination der IPD aus den Studien zu ARPI + ADT und Docetaxel + ADT (GETUG-AFU-15, CHAARTED, STAMPEDE A vs. C) in der NMA deutet darauf hin, dass eine ARPI-Doublette das OS insgesamt stärker verbessern kann als eine Docetaxel-Doublette (HR=0,85, 95% CI=0,70-1,03).
- Wurde die NMA jedoch auf Teilnehmer mit hochvolumiger, synchroner Erkrankung beschränkt, bei denen Docetaxel am wirksamsten ist (jedoch unter Ausschluss von SWOG-1216, für die diese Daten nicht verfügbar waren), waren die Auswirkungen auf das OS: HR=0,89, 95% CI=0,74-1,06.
Fazit
Die vorläufigen Ergebnisse der Autoren deuten darauf hin, dass Menschen mit mHSPC, die jünger sind, einen höheren BMI haben oder ein geringes Krankheitsvolumen aufweisen, mehr von ARPIs profitieren können. ARPI und Docetaxel-Doubletten scheinen bei hochvolumiger, synchroner Erkrankung ähnlich wirksam zu sein. Die Autoren werden aktualisierte Analysen vorlegen, in die auch die kürzlich eingegangenen IPD von PEACE 1 einfließen, um ein klareres Bild der ARPI-Effekte, einschließlich der subgruppenspezifischen Effekte, zu erhalten. Die laufende Erfassung von IPD aus anderen wichtigen Studien wird einen aussagekräftigen Vergleich des ARPI-Doubletts mit der Triplett-Therapie (einschließlich Docetaxel) ermöglichen und so eine individuellere Behandlung ermöglichen.