Mural im La Mission District San Francisco (Aufnahme Oncoletter)
- LBA14 Prognostic and predictive role of circulating tumor DNA (ctDNA) in stage III colon cancer treated with celecoxib: Findings from CALGB (Alliance)/SWOG 80702.
- 15 Circulating tumor DNA for detection of molecular residual disease (MRD) in patients (pts) with stage II/III colorectal cancer (CRC): Final analysis of the BESPOKE CRC sub-cohort.
- 16 BREAKWATER: Analysis of first-line encorafenib + cetuximab + chemotherapy in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer.
- 17 Final analysis of modified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab versus bevacizumab for RAS wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer: The DEEPER trial (JACCRO CC-13).
- LBA143 First results of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) from CheckMate 8HW.
Presenter: Jonathan Andrew Nowak, MD, PhD Brigham and Women's Hospital
LBA14 Prognostic and predictive role of circulating tumor DNA (ctDNA) in stage III colon cancer treated with celecoxib: Findings from CALGB (Alliance)/SWOG 80702.
ctDNA hochgradig prognostisch für DFS und OS
CALGB/SWOG 80702 hatte laut den Studienautoren zuvor gezeigt, dass die Zugabe von Celecoxib zur adjuvanten Standardchemotherapie mit FOLFOX das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III nicht signifikant verbessert.
Hier haben die Autoren den prognostischen und prädiktiven Wert von ctDNA zur Identifizierung einer Subpopulation von Patienten untersucht, die von Celecoxib profitieren könnten.
Studiendesign
- Bei der Untergruppe der Patienten mit adäquaten Bioproben, die an CALGB/SWOG 80702 teilnahmen, einer randomisierten Phase-III-Studie mit 3 versus 6 Monaten adjuvanter Behandlung mit 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin (FOLFOX) +/- Celecoxib, wurde die ctDNA mit einem klinisch validierten, tumorinformierten 16-Plex mPCR-NGS-Assay (Signatera(TM), Natera, Inc.) nach der Operation und vor Beginn der adjuvanten Therapie (Baseline) untersucht.
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt verfügten 1.011 der 2.526 Patienten, die an der Studie 80702 teilnahmen, über ctDNA-Testergebnisse von Beginn an; 189 waren ctDNA-positiv (18,7 %).
- ctDNA-Positivität war mit männlichem Geschlecht, höherem T-Stadium und N2-Stadium (gegenüber N1) assoziiert.
- ctDNA-Positivität war signifikant mit einem schlechteren DFS (Hazard Ratio [HR] 6,52 [95 % Zuversichtsintervall (CI) 5,09-8,34; p<0,0001] und OS (HR 6,28 [95 % CI 4,63-8,51; p<0,0001]) verbunden.
- Das Drei-Jahres-DFS betrug 86,6 % bei den ctDNA-negativen Fällen und 36,8 % bei den ctDNA-positiven Fällen.
- Bei den ctDNA-negativen Patienten war die Einnahme von Celecoxib im Vergleich zu Placebo nicht signifikant mit einem schlechteren DFS verbunden (HR 0,75 [95% CI 0,54-1,05; p=0,095]), mit einem Dreijahres-DFS von 87,7% bzw. 85,5%.
- Bei den ctDNA-positiven Patienten verbesserte Celecoxib das DFS im Vergleich zu Placebo signifikant (HR 0,59 [95% CI 0,42-0,85; p=0,004]) mit einem Drei-Jahres-DFS von 44,1% gegenüber 26,6% (P-Interaktion = 0,25).
- Ähnliche Ergebnisse wurden für das Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio von 0,86 (95% CI 0,56-1,33; p=0,49) für ctDNA-negative Fälle und 0,63 (95% CI 0,41-0,96; p=0,028) für ctDNA-positive Fälle für Celecoxib im Vergleich zu Placebo beobachtet (P-Interaktion = 0,28).
Fazit
In einer randomisierten Phase-III-Studie zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III erwies sich laut den Studienautoren die ctDNA als hochgradig prognostisch für DFS und OS. Die ctDNA-Positivität schien auch prädiktiv für den Nutzen von adjuvantem Celecoxib für DFS und OS. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ctDNA bei der Entscheidung, bei welchen Patienten Celecoxib zusätzlich zur adjuvanten Standardtherapie mit FOLFOX eingesetzt werden sollte, eine Rolle spielen könnte.
Presenter: Purvi K. Shah, MD, MBBS Virginia Cancer Institute
15 Circulating tumor DNA for detection of molecular residual disease (MRD) in patients (pts) with stage II/III colorectal cancer (CRC): Final analysis of the BESPOKE CRC sub-cohort.
Ergebnisse unterstreichen potenziellen Wert des ctDNA-basierten MRD-Nachweises
BESPOKE CRC, eine multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie, untersuchte laut den Studienautoren den klinischen Nutzen von ctDNA zur Erkennung von MRD-basierten frühen Rezidiven bei Patienten mit chirurgisch reseziertem CRC.
Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Auswirkungen des ctDNA-Tests auf die Behandlungsentscheidungen und die asymptomatischen Rezidivraten. Der sekundäre Endpunkt war die Bewertung der MRD-Clearance-Rate, des Überlebens von MRD-negativen Patienten, des Gesamtüberlebens und der von den Patienten berichteten Ergebnisse.
Studiendesign
- Von 1001 Patienten mit CRC im Stadium II-III lagen vollständige klinische und Labordaten vor.
- Longitudinale ctDNA-Tests wurden prospektiv mit einem klinisch validierten, personalisierten, tumorinformierten 16-Plex mPCR-NGS-Assay (Signatera, Natera, Inc.) durchgeführt.
- Plasmazeitpunkte (n=8.536) wurden während des MRD- (2-12 Wochen postoperativ) und des Überwachungszeitfensters (Abschluss der postadjuvanten Chemotherapie [ACT]/12 Wochen postoperativ bei beobachteten Patienten) erhoben.
- Die Studienautoren untersuchten die Korrelation zwischen dem ctDNA-Status und dem krankheitsfreien Überleben (DFS) im Rahmen einer explorativen Analyse.
Behandlungsergebnisse
- Nach kurativer Resektion erhielten 62,4% (625/1001) der Patienten eine ACT: 25,9% (115/443) im Stadium II und 91,3% (510/558) im Stadium III.
- Bei den Patienten mit ctDNA-Ergebnissen, die während des MRD-Fensters mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,15 (Bereich: 2,89-33,45) Monaten vorlagen, wurde eine ctDNA-Positivität bei 8,1 % (34/420) der Patienten im Stadium II und bei 24,9 % (126/505) der Patienten im Stadium III beobachtet.
- Ein signifikanter Zusammenhang zwischen ctDNA-Positivität und schlechterem DFS wurde bei Patienten im Stadium II (HR=10,4; p<0,0001) und im Stadium III (HR=10,1, p<0,0001) festgestellt.
- Die Schätzungen für das 18/24-Monats-DFS für die Stadien II-III zusammengenommen waren: (MRD-negativ: 93,0%/91,7%; MRD-positiv: 44,4%/41,4%).
- Die Analyse der Überwachung wurde für die beobachteten Patienten (N=368) und die mit ACT behandelten Patienten (N=597) getrennt durchgeführt.
- Während der Überwachung wurden in der Beobachtungskohorte 6,8 % (22/323) der Patienten im Stadium II und 33,3 % der Patienten im Stadium III (15/45) ctDNA-positiv getestet, was mit einem deutlich schlechteren DFS korrelierte (Stadium II: HR=34,9; p<0,0001, Stadium III: HR=34,1; p=0,0008).
- Auch in der ACT-Kohorte waren 10,9 % (12/110) der Patienten im Stadium II und 21,1 % der Patienten im Stadium III (103/487) ctDNA-positiv und hatten ein signifikant schlechteres DFS (Stadium II: HR=131,4; p<0,0001, Stadium III: HR=54,6; p<0,0001).
- Es wird am Kongress eine Analyse der primären und sekundären Endpunkte vorgestellt.
Fazit
Die ctDNA-Positivität war laut den Studienautoren bei einer Untergruppe von Patienten im Stadium II-III, die an der BESPOKE-Krebsstudie teilnahmen, ein hochgradig prognostischer Faktor für das Überleben innerhalb der MRD- und Überwachungsfenster. Die Ergebnisse unterstreichen den potenziellen Wert des ctDNA-basierten MRD-Nachweises für die Entscheidungsfindung bei der Behandlung, und die für den klinischen Nutzen relevanten Ergebnisse werden in der Konferenzpräsentation vorgestellt.
Presenter: Scott Kopetz, MD, PhD The University of Texas MD Anderson Cancer Center
16 BREAKWATER: Analysis of first-line encorafenib + cetuximab + chemotherapy in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer.
Die BREAKWATER-Studie mit deutlich verbesserter, schneller und dauerhafter Ansprechrate
Encorafenib + Cetuximab (EC) ist auf der Grundlage der BEACON-Phase-3-Studie (NCT02928224) laut den Studienautoren für die Behandlung von metastasierendem Darmkrebs mit BRAF-V600E-Mutation (mCRC) zugelassen. In der Vergangenheit war die Erstlinienbehandlung (1L) von BRAF V600E-mutiertem mCRC mit Chemotherapie (Chemo) nur begrenzt wirksam.
BREAKWATER (NCT04607421) ist eine offene, globale, randomisierte Phase-3-Studie, in der 1L EC mit oder ohne Chemotherapie im Vergleich zur Standardbehandlung (SOC; Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab) untersucht wird. Berichtet wird über die primäre Analyse der objektiven Ansprechrate durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (ORR durch BICR; doppelter primärer Endpunkt [EP]), die erste Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS; wichtiger sekundärer EP), andere sekundäre EP und die Sicherheit für die EC+FOLFOX (Oxaliplatin, Leucovorin und 5-FU) vs. SOC-Arme.
Studiendesign
- Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten unbehandeltes BRAF V600E-mutiertes mCRC, eine messbare Erkrankung (RECIST 1.1) und ECOG PS 0-1.
- Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten EC, EC+FOLFOX oder SOC; die Aufnahme in den EC-Arm wurde nach einer Protokolländerung geschlossen.
- Duale primäre EPs waren ORR (bewertet bei den ersten 110 Patienten, die jeweils in den EC+FOLFOX- und SOC-Arm randomisiert wurden) und progressionsfreies Überleben durch BICR (EC+FOLFOX vs. SOC);
- OS war ein wichtiges sekundäres EP (EC+FOLFOX vs. SOC), andere sekundäre EPs umfassten Ansprechdauer und Zeit bis zum Ansprechen (TTR).
Behandlungsergebnisse
- 479 Patienten wurden in die EC+FOLFOX- und SOC-Arme randomisiert (EC+FOLFOX: n=236; SOC: n=243).
- Die demografischen Ausgangsdaten und Krankheitsmerkmale waren in allen Gruppen ähnlich (mittleres Alter: 61,0 Jahre; männlich: 50,5%; ECOG PS 0: 54,3%).
- Bei Datenschnitt (22. Dezember 2023) zeigte der EC+FOLFOX-Arm eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung der bestätigten ORR im Vergleich zum SOC-Arm (60,9 % vs. 40,0 %, Odds Ratio = 2,443, einseitiger P-Wert = 0,0008) und erfüllte damit diese doppelte primäre EP.
- Das mit EC+FOLFOX beobachtete Ansprechen war schnell und dauerhaft.
- Die Daten zum Überleben waren noch nicht ausgereift, deuteten aber auf einen anhaltenden Überlebensvorteil von EC+FOLFOX im Vergleich zur SOC-Gruppe hin.
Verträglichkeit
- Schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (EC+FOLFOX: n=231; SOC: n=228) traten bei 37,7 % bzw. 34,6 % der Patienten in den jeweiligen Armen auf.
- Das Sicherheitsprofil entsprach dem für jeden Wirkstoff bekannten.
Fazit
Die BREAKWATER-Studie zeigte laut den Studienautoren eine deutlich verbesserte, schnelle und dauerhafte Ansprechrate mit EC+FOLFOX bei BRAF V600E-mutiertem mCRC mit überschaubaren Toxizitäten und ohne neue Sicherheitssignale.
Presenter: Akihito Tsuji, MD, PhD Department of Clinical Oncology, Faculty of Medicine, Kagawa University
17 Final analysis of modified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab versus bevacizumab for RAS wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer: The DEEPER trial (JACCRO CC-13).
DEEPER-Studie zeigte günstiges PFS und OS mit m-FOLFOXIRI plus cet bei Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp und linksseitigem mCRC
Die DEEPER-Studie (NCT02515734), die m-FOLFOXIRI (Irinotecan 150 mg/m², Oxaliplatin 85 mg/m², 5-FU 2400 mg/m²) plus Cetuximab (cet) im Vergleich zu Bevacizumab (bev) als Initialtherapie in Bezug auf die Tiefe des Ansprechens (DpR) als primären Endpunkt bei metastasiertem Darmkrebs vom RAS-Wildtyp (mCRC) untersuchte, hat laut den Studienautoren eine signifikant bessere DpR im cet-Arm gezeigt (ASCO 2021). Darüber hinaus wurde ein günstiges progressionsfreies Überleben (PFS) im cet-Arm für Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp und linksseitigen Tumoren berichtet (ESMO 2023).
Aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen zum Gesamtüberleben (OS) wurde beschlossen, den Beobachtungszeitraum zu verlängern, und die endgültige Überlebensanalyse wurde zum Stichtag August 2024 durchgeführt.
Studiendesign
- Die Überlebensanalyse wurde im Voraus im Per-Protocol-Set (PPS) geplant, das aus Patienten bestand, die von einem externen Prüfungsausschuss für die DpR bewertet werden konnten.
- Die klinischen Ergebnisse wurden anhand von klinischen Faktoren wie Seitigkeit des Primärtumors, Status der Lebermetastasen und BRAF-Status mit einem Log-Rank-Test ausgewertet.
Behandlungsergebnisse
- 321 von 359 eingeschlossenen Patienten wurden als PPS definiert (medianes Alter 65 Jahre, 64% männlich, Performance-Status [PS] 0/1: 91%/9%, linke/rechte Primärseite: 84%/16%).
- Bei RAS-Wildtyp- und linksseitigen Tumoren betrugen das mediane PFS und OS 13,9 Monate vs. 12,1 Monate (HR 0,81, 95% CI 0,63-1,05) bzw. 45,3 Monate vs. 41,9 Monate (HR 0,85, 95% CI 0,64-1,12) im cet vs. bev-Arm.
- Der BRAF-Status war bei 234 (73 %) der 321 Patienten in der PPS verfügbar.
- Eine explorative Analyse zeigte, dass das PFS im cet-Arm signifikant besser war als im bev-Arm (median 14,8 Monate vs. 11,9 Monate, HR 0,71, 95% CI 0,52-0,97) bei 178 Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp und linksseitigen Tumoren.
- Außerdem betrug das OS 50,2 Monate gegenüber 40,2 Monaten (HR 0,74, 95% CI 0,53-1,05).
- Darüber hinaus war m-FOLFOXIRI plus cet je nach Lebererkrankungsstatus mit einem längeren PFS und OS bei Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp und linksseitigem mCRC mit extrahepatischen Metastasen verbunden (median 15,1 Monate vs. 11,4 Monate, HR 0. 66, 95% CI 0,46-0,95 und 50,2 Monate vs. 38,6 Monate, HR 0,60, 95% CI 0,40-0,90),
- aber nicht bei leberlimitierter Erkrankung (median 14,5 Monate vs. 15,5 Monate, HR 0,79, 95% CI 0,44-1,42 und 52,2 Monate vs. 49,9 Monate, HR 1,17, 95% CI 0,61-2,24).
Fazit
Die abschließende Überlebensanalyse der DEEPER-Studie zeigte laut den Studienautoren ein günstiges PFS und OS mit m-FOLFOXIRI plus cet bei Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp und linksseitigem mCRC. Das m-FOLFOXIRI plus cet-Schema könnte eine gute Option für die Initialtherapie sein, da es bei Patienten mit extrahepatischen Metastasen eine längere Überlebenszeit bietet.
Presenter: Thierry Andre, MD Sorbonne Université, and Hôpital Saint Antoine, Assistance Publique Hôpitaux de Paris
LBA143 First results of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) from CheckMate 8HW.
Ergebnisse etablieren NIVO + IPI als potenzielle neue Standardbehandlung für MSI-H/dMMR mCRC
Die CheckMate 8HW-Studie hat laut den Studienautoren ihren dualen primären Endpunkt erreicht: NIVO + IPI zeigte bei Patienten mit zentral bestätigtem MSI-H/dMMR mCRC in der Erstlinienbehandlung (1L) ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zur Chemotherapie (BICR) (HR 0,21; 95% CI 0,14-0,32; P < 0,0001).
Die Autoren berichten über die ersten Ergebnisse des anderen dualen primären Endpunkts des PFS für NIVO + IPI im Vergleich zu NIVO über alle Therapielinien hinweg bei Patienten mit zentral bestätigtem MSI-H/dMMR mCRC.
Studiendesign
- Immuntherapie-naive Patienten mit inoperablem oder mCRC und MSI-H/dMMR-Status durch lokale Tests, die 0 oder 1 vorherige Therapielinie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert zu (i) NIVO (240 mg) Q2W (6 Dosen, dann NIVO 480 mg Q4W), (ii) NIVO (240 mg) + IPI (1 mg/kg) Q3W (4 Dosen, dann NIVO 480 mg Q4W) oder (iii) Chemo ± gezielte Therapien.
- Patienten, die ≥ 2 vorherige Therapielinien erhalten hatten, wurden im Verhältnis 1:1 in die Arme NIVO + IPI oder NIVO randomisiert.
- Die Behandlungen wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität (alle Arme) oder bis zu maximal 2 Jahren (NIVO ± IPI-Arme) fortgesetzt.
Behandlungsergebnisse
- Über alle Therapielinien hinweg wurden 707 Patienten zu NIVO + IPI (n = 354) oder NIVO (n = 353) randomisiert; 55 % bzw. 52 % erhielten die Studienbehandlung in der 1L-Behandlung.
- Von allen randomisierten Patienten hatten 296 in der NIVO + IPI-Gruppe und 286 in der NIVO-Gruppe einen zentral bestätigten MSI-H/dMMR-Status.
- Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,0 Monaten (Bereich 16,7-60,5) zeigte NIVO + IPI eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS durch BICR im Vergleich zu NIVO (HR 0,62; 95% CI 0,48-0,81; P = 0,0003) und höhere 12-, 24- und 36-Monats-PFS-Raten im Vergleich zu NIVO (Vergleiche Tabelle im Originalabstract).
- Die objektive Ansprechrate (ORR) nach BICR war bei NIVO + IPI signifikant höher als bei NIVO (71% vs. 58%; P = 0,0011; Tabelle); das beste Gesamtansprechen bei progredienter Erkrankung wurde bei 10% bzw. 19% der Patienten berichtet.
- Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt (Tabelle).
Fazit
In der ersten randomisierten Studie zum Vergleich einer dualen mit einer Single-Agent-Immuntherapie bei MSI-H/dMMR mCRC zeigte laut den Studienautoren NIVO + IPI ein überlegenes PFS gegenüber NIVO über alle Therapielinien hinweg, bei einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Diese Ergebnisse etablieren NIVO + IPI gemäss den Autoren als potenzielle neue Standardbehandlung für MSI-H/dMMR mCRC.