Abstract LBA1: Randomized trial of standard chemotherapy alone or combined with atezolizumab as adjuvant therapy for patients with stage III deficient DNA mismatch repair (dMMR) colon cancer (Alliance A021502; ATOMIC).

Zugabe von Atezolizumab zu mFOLFOX6 verbesserte DFS signifikant und sollte als neuer adjuvanter Behandlungsstandard für Patienten mit dMMR-Kolonkarzinom im Stadium III angesehen werden

Einführung

Die standardmäßige adjuvante Chemotherapie bei Dickdarmkrebs im Stadium III besteht laut den Studienautoren aus einem Fluoropyrimidin plus Oxaliplatin. Der Nutzen eines Immun-Checkpoint-Inhibitors in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III und mangelhafter Mismatch-Reparatur (dMMR) ist unbekannt.

Die Phase-III-Studie ATOMIC (NCT02912559) wurde durchgeführt, um festzustellen, ob Atezolizumab (Atezo), ein Anti-PD-L1-Antikörper, die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit dMMR-Tumoren im Stadium III verbessern kann, wenn er zur adjuvanten Behandlung mit 5-Fluorouracil, Leucovorin plus Oxaliplatin (mFOLFOX6) hinzugefügt wird.

Studiendesign

• Die Autoren führten eine vom NCI gesponserte, multizentrische und randomisierte Phase-III-Studie bei Patienten mit chirurgisch reseziertem dMMR-Kolon-Adenokarzinom im Stadium III (jedes T, N1,2 M0) durch.
• Die Patienten im Alter von mehr als 12 Jahren wurden an NCTN-Standorten und in der deutschen AIO rekrutiert.
• Die Tumor-DMMR wurde durch lokale Immunhistochemie bestimmt und zentral verifiziert. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert: mFOLFOX6 plus Atezo (840 mg IV q2 Wochen) für 12 Zyklen (6 Monate), gefolgt von einer Atezo-Monotherapie für 13 Zyklen (12 Monate insgesamt) versus mFOLFOX6 allein für 12 Zyklen.
• Die Randomisierungsfaktoren waren N-Stadium (N1/N1c vs. N2), T-Stadium (T1-T3 vs. T4) und Lokalisation (proximal vs. distal).
• Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS); sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das Profil der unerwünschten Ereignisse (CTCAE, PRO-CTCAE).
• Die primäre Wirksamkeitsanalyse wurde in der Intent-to-treat-Population durchgeführt; das DFS wurde nach Behandlungsarm verglichen (stratifizierter Log-Rank-Test). Hazard Ratio (HR) und 95 % Konfidenzintervall (CI) wurden anhand eines stratifizierten Cox-Modells berechnet; das 3-Jahres-DFS wurde nach der Kaplan-Meier-Methode ermittelt.
• Bei 700 Patienten ergaben 165 DFS-Ereignisse mit zwei Zwischenanalysen (50 % und 75 % der Ereignisse) eine Power von 90 % für den Nachweis von HR 0,6 (3-Jahres-DFS 75 % vs. 84,2 %) unter der Annahme eines exponentiellen Überlebens und eines 1-seitigen Alphas (0,025).

Baseline und Behandlungsresultate

• Von 9/2017 bis 1/2023 wurden 712 Patienten (1 pädiatrisch) randomisiert und erhielten entweder Atezo plus mFOLFOX6 (n= 355; Atezo-Arm) oder mFOLFOX6 (n= 357).
• Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 64 Jahre. 55,1 % waren weiblich.
• Von den Tumoren waren 83,8% proximal, 46,1% waren klinisch risikoarm (T1-3N1) und 53,9% risikoreich (T4 und/oder N2).
• Bei der zweiten Zwischenanalyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 37,2 Monate (Interquartilsbereich, 24,2 bis 55,5) und es wurden 124 DFS-Ereignisse beobachtet.
• Das Drei-Jahres-DFS betrug 86,4 % (95 % KI, 81,8 bis 89,9) in der atezo-Gruppe und 76,6 % (95 % KI, 71,3 bis 81,0) in der mFOLFOX6-Gruppe (HR, 0,50; 95 % KI, 0,35 bis 0,72).
• Der stratifizierte Log-Rank p-Wert lag bei <0,0001 und überschritt damit die vordefinierte Wirksamkeitsgrenze von 0,009.
• Die Wirksamkeit des Atezo-Arms war über alle Untergruppen hinweg konsistent, einschließlich der Patienten >70 Jahre sowie der Niedrig- und Hochrisikogruppen.

Verträglichkeit

• Behandlungsbedingte AEs > Grad 3 traten bei 71,7 % der Patienten im Atezo-Arm gegenüber 62,1 % im mFOLFOX6-Arm auf.

Fazit

Die Zugabe von Atezolizumab zu mFOLFOX6 verbesserte laut den Studienautoren das DFS signifikant und sollte als neuer adjuvanter Behandlungsstandard für Patienten mit dMMR-Kolonkarzinom im Stadium III angesehen werden.

Abstract LBA2: NIVOPOSTOP (GORTEC 2018-01): A phase III randomized trial of adjuvant nivolumab added to radio-chemotherapy in patients with resected head and neck squamous cell carcinoma at high risk of relapse.

Adjuvant NIVO in Kombination mit CRT nach Operation führte zu einer statistisch und klinisch bedeutsamen Verbesserung des Überlebens bei Patienten unabhängig von ihrem PD-L1-Expressionsstatus

Einführung

Die Standardbehandlung (SOC) der letzten zwei Jahrzehnte für resezierte lokal fortgeschrittene SCCHN (LA-SCCHN) mit hohem Rückfallrisiko ist laut den Studienautoren die adjuvante Cisplatin-Strahlentherapie (CRT). Trotz dieser definitiven Behandlungen entwickeln viele Patienten ein Rezidiv, was darauf hindeutet, dass wirksamere Behandlungen erforderlich sind.

In dieser Studie wurde die Zugabe von Nivolumab (NIVO) zur SOC CRT im Vergleich zur alleinigen SOC CRT nach der Operation untersucht.

Studiendesign

• NIVOPOSTOP ist eine internationale randomisierte, offene Phase-3-Studie (NCT03576417).
• Die wichtigsten Einschlusskriterien waren Patienten < 75 Jahre, ECOG PS 0-1, mit resezierten LA-SCCHN der Mundhöhle, des Oropharynx (OPC), des Hypopharynx oder des Larynx mit hohem Rezidivrisiko, definiert durch das Vorhandensein einer nodalen extrakapsulären Ausdehnung und/oder positiver Tumorränder, ≥4 Nodalbeteiligungen, multiple peri-neurale Invasion.
• Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS); zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit. Die Patienten wurden nach der Operation im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten in Arm A SOC 66 Gy RT und Cisplatin (100 mg/m² alle 3 Wochen (Q3W) für drei Zyklen) oder in Arm B NIVO 240 mg, gefolgt von SOC CRT mit 3 Zyklen NIVO 360 mg Q3W und anschließend 6 Zyklen NIVO 480 mg Q4W.

Baseline und Behandlungsresultate

• Insgesamt wurden 680 Patienten randomisiert.
• Die DFS-Analyse basierte auf 666 Patienten, die vor dem Stichtag randomisiert wurden (334 in Arm A vs. 332 in Arm B; Intent-to-treat-Analyse), und 252 Ereignissen bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,3 Monaten (IQR 16,0; 44,9).
• Die Ausgangscharakteristika waren in beiden Armen ausgeglichen.
• Das DFS war bei allen PD-L1-All-Comern mit adjuvanter NIVO + CRT im Vergleich zu CRT allein signifikant verbessert (HR 0,76 (95% CI, 0,60-0,98); stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert = 0,034).
• Das 3-Jahres-DFS betrug 52,5 % (95 % KI, 46,2-58,4 %) mit CRT vs. 63,1 % (57-68,7 %) mit NIVO + CRT.
• Die Analyse des OS wird erfolgen, wenn die erforderliche Anzahl von Todesfällen erreicht ist (derzeit 158 und erforderliche 283 Todesfälle).
• Die Einhaltung der CRT war in beiden Gruppen ähnlich.

Verträglichkeit

• Die Sicherheitsanalyse bis zu 9 Monate nach der CRT basierte auf Patienten, die mindestens eine Behandlung erhalten hatten.
• Bei Patienten, die eine CRT erhielten, traten seltener unerwünschte Ereignisse des Grades 4 auf als bei Patienten, die NIVO + CRT erhielten (5,6 % vs. 13,1 % bis 100 Tage nach der CRT und dann 0 % vs. 1,2 % bis zu 9 Monaten), und behandlungsbedingte Todesfälle traten bei 0,7 % bzw. 0,6 % der Patienten auf.

Fazit

Die adjuvante NIVO in Kombination mit einer CRT nach der Operation führte zu einer statistisch und klinisch bedeutsamen Verbesserung des Überlebens bei Patienten unabhängig von ihrem PD-L1-Expressionsstatus. Dies ist das erste Mal seit über zwei Jahrzehnten, dass eine Therapie bei Patienten mit resezierten LA-SCCHN mit hohem Rezidivrisiko eine Überlegenheit gegenüber der SOC CRT gezeigt hat.

Abstract LBA3: Results from VERIFY, a phase 3, double-blind, placebo (PBO)-controlled study of rusfertide for treatment of polycythemia vera (PV).

Rusfertide ist das erste Prüfpräparat, das bei Patienten mit PV eine statistisch signifikante Verbesserung der PROMIS Fatigue SF-8a und MFSAF PROs nachweisen konnte

Einführung

PV ist laut den Studienautoren durch eine Überproduktion von roten Blutkörperchen gekennzeichnet. Rusfertid ist ein subkutanes, selbstinjizierendes Peptid-Hepcidin-Mimetikum, das als erstes seiner Klasse die Erythrozytose vermindert.

VERIFY (NCT05210790) ist eine globale, laufende Phase-3-Studie zur Bewertung von Rusfertid im Vergleich zu PBO bei von Aderlass abhängigen Patienten (pts) mit PV, die eine Standardtherapie erhalten.

Studiendesign

• In VERIFY Teil 1a (Wochen [Wks] 0-32) wurden Patienten, die häufige PHL mit oder ohne stabile zytoreduktive Therapie (CRT) zur Kontrolle des Hämatokrits (Hct) benötigten, randomisiert (1:1) und erhielten einmal wöchentlich Rusfertid oder PBO.
• Die Patienten wurden nach gleichzeitiger PV-Therapie stratifiziert. Alle Patienten, die Teil 1a abschlossen, kamen für eine offene Behandlung mit Rusfertid in Teil 1b (Woche 32-52) in Frage.
• Die Patienten, die Teil 1b abschlossen, durften weiterhin Rusfertid erhalten.
• Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreichten (d. h. keine PHL-Fähigkeit und keine PHLs in den Wochen 20-32 sowie Abschluss von Teil 1a).
• Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten (Woche 0-32) gehörten die durchschnittliche Anzahl von PHLs, der Anteil der Patienten mit einem Hct <45% und die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert am Ende von Teil 1a (Woche 32) im (1) PROMIS Fatigue Short Form 8a (SF-8a) Gesamt-T-Score und (2) MFSAF v4.0 Total Symptom Score (TSS).

Baseline und Behandlungsresultate

• Insgesamt 293 Patienten (männlich, 73,0 %; mittleres Alter, 57 [27-86] Jahre) wurden randomisiert und erhielten Rusfertid (n=147) oder PBO (n=146).
• In den Rusfertid- und PBO-Gruppen erhielten 56,5 % (n=83) bzw. 55,5 % (n=81) der Patienten gleichzeitig eine CRT.
• In den Wochen 20-32 erreichten signifikant mehr Patienten in der Rusfertid-Gruppe (76,9%) ein klinisches Ansprechen als in der PBO-Gruppe (32,9%) (p<0,0001).
• Die mittlere (SE) Anzahl der PHLs (Wks 0-32) betrug 0,5 (0,2) bei Rusfertid gegenüber 1,8 (0,2) bei PBO (p<0,0001).
• Mehr Patienten, die mit Rusfertid behandelt wurden, hielten den Hct <45% von Woche 0-32 im Vergleich zu PBO (Rusfertid, 62,6%; PBO, 14,4%; p<0,0001).

Verträglichkeit und Lebensqualität

• Bei den von den Patienten berichteten Ergebnissen (PROs) zeigten die mit Rusfertid behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung des PROMIS Fatigue SF-8a total T-score und MFSAF TSS (p<0,03).
• Während Teil 1a waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) in der Rusfertid- bzw. PBO-Gruppe Reaktionen an der Injektionsstelle (55,9 % bzw. 32,9 %), Anämie (15,9 % bzw. 4,1 %) und Müdigkeit (15,2 % bzw. 15,8 %).
• Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 3,4 % (Rusfertid) bzw. 4,8 % (PBO) der Patienten auf; keine davon wurde mit Rusfertid in Verbindung gebracht.
• Während Teil 1a wurden bei 1 (Rusfertid) und 7 (PBO) Patienten neue bösartige Erkrankungen gemeldet.

Fazit

Bei Patienten mit PV, die mit SOC behandelt wurden, führte Rusfertid laut den Studienautoren zu einer statistisch signifikanten Verringerung der durchschnittlichen Anzahl von PHLs und zu einer verbesserten Hkt-Kontrolle. Rusfertide ist das erste Prüfpräparat, das auf den Hepcidin-Signalweg abzielt, um den HKT zu kontrollieren, und das erste Präparat, das bei Patienten mit PV eine statistisch signifikante Verbesserung der PROMIS Fatigue SF-8a und MFSAF PROs nachweisen konnte. Rusfertide wies ein Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf, das mit dem von Rusfertide in früheren Studien übereinstimmte.