Late breaking Abstracts - and Presentation of LBA1008

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

  • Abstract LBA1: Randomized trial of standard chemotherapy alone or combined with atezolizumab as adjuvant therapy for patients with stage III deficient DNA mismatch repair (dMMR) colon cancer (Alliance A021502; ATOMIC)
  • Abstract LBA2: NIVOPOSTOP (GORTEC 2018-01): A phase III randomized trial of adjuvant nivolumab added to radio-chemotherapy in patients with resected head and neck squamous cell carcinoma at high risk of relapse
  • Abstract LBA3: Results from VERIFY, a phase 3, double-blind, placebo (PBO)-controlled study of rusfertide for treatment of polycythemia vera (PV)
  • Abstract LBA4: Camizestrant + CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) for the treatment of emergent ESR1 mutations during first-line (1L) endocrine-based therapy (ET) and ahead of disease progression in patients (pts) with HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Phase 3, double-blind ctDNA-guided SERENA-6 trial
  • Abstract LBA5: Event-free survival (EFS) in MATTERHORN: A randomized, phase 3 study of durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel chemotherapy (FLOT) in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)
  • LBA1008: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09
Presenter: Frank A. Sinicrope, MD

Abstract LBA1: Randomized trial of standard chemotherapy alone or combined with atezolizumab as adjuvant therapy for patients with stage III deficient DNA mismatch repair (dMMR) colon cancer (Alliance A021502; ATOMIC).

Zugabe von Atezolizumab zu mFOLFOX6 verbesserte DFS signifikant und sollte als neuer adjuvanter Behandlungsstandard für Patienten mit dMMR-Kolonkarzinom im Stadium III angesehen werden

Einführung

Die standardmäßige adjuvante Chemotherapie bei Dickdarmkrebs im Stadium III besteht laut den Studienautoren aus einem Fluoropyrimidin plus Oxaliplatin. Der Nutzen eines Immun-Checkpoint-Inhibitors in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III und mangelhafter Mismatch-Reparatur (dMMR) ist unbekannt.

Die Phase-III-Studie ATOMIC (NCT02912559) wurde durchgeführt, um festzustellen, ob Atezolizumab (Atezo), ein Anti-PD-L1-Antikörper, die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit dMMR-Tumoren im Stadium III verbessern kann, wenn er zur adjuvanten Behandlung mit 5-Fluorouracil, Leucovorin plus Oxaliplatin (mFOLFOX6) hinzugefügt wird.

Studiendesign

  • Die Autoren führten eine vom NCI gesponserte, multizentrische und randomisierte Phase-III-Studie bei Patienten mit chirurgisch reseziertem dMMR-Kolon-Adenokarzinom im Stadium III (jedes T, N1,2 M0) durch.
  • Die Patienten im Alter von mehr als 12 Jahren wurden an NCTN-Standorten und in der deutschen AIO rekrutiert.
  • Die Tumor-DMMR wurde durch lokale Immunhistochemie bestimmt und zentral verifiziert. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert: mFOLFOX6 plus Atezo (840 mg IV q2 Wochen) für 12 Zyklen (6 Monate), gefolgt von einer Atezo-Monotherapie für 13 Zyklen (12 Monate insgesamt) versus mFOLFOX6 allein für 12 Zyklen.
  • Die Randomisierungsfaktoren waren N-Stadium (N1/N1c vs. N2), T-Stadium (T1-T3 vs. T4) und Lokalisation (proximal vs. distal).
  • Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS); sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das Profil der unerwünschten Ereignisse (CTCAE, PRO-CTCAE).
  • Die primäre Wirksamkeitsanalyse wurde in der Intent-to-treat-Population durchgeführt; das DFS wurde nach Behandlungsarm verglichen (stratifizierter Log-Rank-Test). Hazard Ratio (HR) und 95 % Konfidenzintervall (CI) wurden anhand eines stratifizierten Cox-Modells berechnet; das 3-Jahres-DFS wurde nach der Kaplan-Meier-Methode ermittelt.
  • Bei 700 Patienten ergaben 165 DFS-Ereignisse mit zwei Zwischenanalysen (50 % und 75 % der Ereignisse) eine Power von 90 % für den Nachweis von HR 0,6 (3-Jahres-DFS 75 % vs. 84,2 %) unter der Annahme eines exponentiellen Überlebens und eines 1-seitigen Alphas (0,025).

Baseline und Behandlungsresultate

  • Von 9/2017 bis 1/2023 wurden 712 Patienten (1 pädiatrisch) randomisiert und erhielten entweder Atezo plus mFOLFOX6 (n= 355; Atezo-Arm) oder mFOLFOX6 (n= 357).
  • Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 64 Jahre. 55,1 % waren weiblich.
  • Von den Tumoren waren 83,8% proximal, 46,1% waren klinisch risikoarm (T1-3N1) und 53,9% risikoreich (T4 und/oder N2).
  • Bei der zweiten Zwischenanalyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 37,2 Monate (Interquartilsbereich, 24,2 bis 55,5) und es wurden 124 DFS-Ereignisse beobachtet.
  • Das Drei-Jahres-DFS betrug 86,4 % (95 % KI, 81,8 bis 89,9) in der atezo-Gruppe und 76,6 % (95 % KI, 71,3 bis 81,0) in der mFOLFOX6-Gruppe (HR, 0,50; 95 % KI, 0,35 bis 0,72).
  • Der stratifizierte Log-Rank p-Wert lag bei <0,0001 und überschritt damit die vordefinierte Wirksamkeitsgrenze von 0,009.
  • Die Wirksamkeit des Atezo-Arms war über alle Untergruppen hinweg konsistent, einschließlich der Patienten >70 Jahre sowie der Niedrig- und Hochrisikogruppen.

Verträglichkeit

  • Behandlungsbedingte AEs > Grad 3 traten bei 71,7 % der Patienten im Atezo-Arm gegenüber 62,1 % im mFOLFOX6-Arm auf.

Fazit

Die Zugabe von Atezolizumab zu mFOLFOX6 verbesserte laut den Studienautoren das DFS signifikant und sollte als neuer adjuvanter Behandlungsstandard für Patienten mit dMMR-Kolonkarzinom im Stadium III angesehen werden.

Presenter: Jean Bourhis Sr, MD, PhD

Abstract LBA2: NIVOPOSTOP (GORTEC 2018-01): A phase III randomized trial of adjuvant nivolumab added to radio-chemotherapy in patients with resected head and neck squamous cell carcinoma at high risk of relapse.

Adjuvant NIVO in Kombination mit CRT nach Operation führte zu einer statistisch und klinisch bedeutsamen Verbesserung des Überlebens bei Patienten unabhängig von ihrem PD-L1-Expressionsstatus

Einführung

Die Standardbehandlung (SOC) der letzten zwei Jahrzehnte für resezierte lokal fortgeschrittene SCCHN (LA-SCCHN) mit hohem Rückfallrisiko ist laut den Studienautoren die adjuvante Cisplatin-Strahlentherapie (CRT). Trotz dieser definitiven Behandlungen entwickeln viele Patienten ein Rezidiv, was darauf hindeutet, dass wirksamere Behandlungen erforderlich sind.

In dieser Studie wurde die Zugabe von Nivolumab (NIVO) zur SOC CRT im Vergleich zur alleinigen SOC CRT nach der Operation untersucht.

Studiendesign

  • NIVOPOSTOP ist eine internationale randomisierte, offene Phase-3-Studie (NCT03576417).
  • Die wichtigsten Einschlusskriterien waren Patienten < 75 Jahre, ECOG PS 0-1, mit resezierten LA-SCCHN der Mundhöhle, des Oropharynx (OPC), des Hypopharynx oder des Larynx mit hohem Rezidivrisiko, definiert durch das Vorhandensein einer nodalen extrakapsulären Ausdehnung und/oder positiver Tumorränder, ≥4 Nodalbeteiligungen, multiple peri-neurale Invasion.
  • Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS); zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit. Die Patienten wurden nach der Operation im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten in Arm A SOC 66 Gy RT und Cisplatin (100 mg/m2 alle 3 Wochen (Q3W) für drei Zyklen) oder in Arm B NIVO 240 mg, gefolgt von SOC CRT mit 3 Zyklen NIVO 360 mg Q3W und anschließend 6 Zyklen NIVO 480 mg Q4W.

Baseline und Behandlungsresultate

  • Insgesamt wurden 680 Patienten randomisiert.
  • Die DFS-Analyse basierte auf 666 Patienten, die vor dem Stichtag randomisiert wurden (334 in Arm A vs. 332 in Arm B; Intent-to-treat-Analyse), und 252 Ereignissen bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,3 Monaten (IQR 16,0; 44,9).
  • Die Ausgangscharakteristika waren in beiden Armen ausgeglichen.
  • Das DFS war bei allen PD-L1-All-Comern mit adjuvanter NIVO + CRT im Vergleich zu CRT allein signifikant verbessert (HR 0,76 (95% CI, 0,60-0,98); stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert = 0,034).
  • Das 3-Jahres-DFS betrug 52,5 % (95 % KI, 46,2-58,4 %) mit CRT vs. 63,1 % (57-68,7 %) mit NIVO + CRT.
  • Die Analyse des OS wird erfolgen, wenn die erforderliche Anzahl von Todesfällen erreicht ist (derzeit 158 und erforderliche 283 Todesfälle).
  • Die Einhaltung der CRT war in beiden Gruppen ähnlich.

Verträglichkeit

  • Die Sicherheitsanalyse bis zu 9 Monate nach der CRT basierte auf Patienten, die mindestens eine Behandlung erhalten hatten.
  • Bei Patienten, die eine CRT erhielten, traten seltener unerwünschte Ereignisse des Grades 4 auf als bei Patienten, die NIVO + CRT erhielten (5,6 % vs. 13,1 % bis 100 Tage nach der CRT und dann 0 % vs. 1,2 % bis zu 9 Monaten), und behandlungsbedingte Todesfälle traten bei 0,7 % bzw. 0,6 % der Patienten auf.

Fazit

Die adjuvante NIVO in Kombination mit einer CRT nach der Operation führte zu einer statistisch und klinisch bedeutsamen Verbesserung des Überlebens bei Patienten unabhängig von ihrem PD-L1-Expressionsstatus. Dies ist das erste Mal seit über zwei Jahrzehnten, dass eine Therapie bei Patienten mit resezierten LA-SCCHN mit hohem Rezidivrisiko eine Überlegenheit gegenüber der SOC CRT gezeigt hat.

Presenter: Andrew Tucker Kuykendall, MD

Abstract LBA3: Results from VERIFY, a phase 3, double-blind, placebo (PBO)-controlled study of rusfertide for treatment of polycythemia vera (PV).

Rusfertide ist das erste Prüfpräparat, das bei Patienten mit PV eine statistisch signifikante Verbesserung der PROMIS Fatigue SF-8a und MFSAF PROs nachweisen konnte

Einführung

PV ist laut den Studienautoren durch eine Überproduktion von roten Blutkörperchen gekennzeichnet. Rusfertid ist ein subkutanes, selbstinjizierendes Peptid-Hepcidin-Mimetikum, das als erstes seiner Klasse die Erythrozytose vermindert.

VERIFY (NCT05210790) ist eine globale, laufende Phase-3-Studie zur Bewertung von Rusfertid im Vergleich zu PBO bei von Aderlass abhängigen Patienten (pts) mit PV, die eine Standardtherapie erhalten.

Studiendesign

  • In VERIFY Teil 1a (Wochen [Wks] 0-32) wurden Patienten, die häufige PHL mit oder ohne stabile zytoreduktive Therapie (CRT) zur Kontrolle des Hämatokrits (Hct) benötigten, randomisiert (1:1) und erhielten einmal wöchentlich Rusfertid oder PBO.
  • Die Patienten wurden nach gleichzeitiger PV-Therapie stratifiziert. Alle Patienten, die Teil 1a abschlossen, kamen für eine offene Behandlung mit Rusfertid in Teil 1b (Woche 32-52) in Frage.
  • Die Patienten, die Teil 1b abschlossen, durften weiterhin Rusfertid erhalten.
  • Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreichten (d. h. keine PHL-Fähigkeit und keine PHLs in den Wochen 20-32 sowie Abschluss von Teil 1a).
  • Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten (Woche 0-32) gehörten die durchschnittliche Anzahl von PHLs, der Anteil der Patienten mit einem Hct <45% und die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert am Ende von Teil 1a (Woche 32) im (1) PROMIS Fatigue Short Form 8a (SF-8a) Gesamt-T-Score und (2) MFSAF v4.0 Total Symptom Score (TSS).

Baseline und Behandlungsresultate

  • Insgesamt 293 Patienten (männlich, 73,0 %; mittleres Alter, 57 [27-86] Jahre) wurden randomisiert und erhielten Rusfertid (n=147) oder PBO (n=146).
  • In den Rusfertid- und PBO-Gruppen erhielten 56,5 % (n=83) bzw. 55,5 % (n=81) der Patienten gleichzeitig eine CRT.
  • In den Wochen 20-32 erreichten signifikant mehr Patienten in der Rusfertid-Gruppe (76,9%) ein klinisches Ansprechen als in der PBO-Gruppe (32,9%) (p<0,0001).
  • Die mittlere (SE) Anzahl der PHLs (Wks 0-32) betrug 0,5 (0,2) bei Rusfertid gegenüber 1,8 (0,2) bei PBO (p<0,0001).
  • Mehr Patienten, die mit Rusfertid behandelt wurden, hielten den Hct <45% von Woche 0-32 im Vergleich zu PBO (Rusfertid, 62,6%; PBO, 14,4%; p<0,0001).

Verträglichkeit und Lebensqualität

  • Bei den von den Patienten berichteten Ergebnissen (PROs) zeigten die mit Rusfertid behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung des PROMIS Fatigue SF-8a total T-score und MFSAF TSS (p<0,03).
  • Während Teil 1a waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) in der Rusfertid- bzw. PBO-Gruppe Reaktionen an der Injektionsstelle (55,9 % bzw. 32,9 %), Anämie (15,9 % bzw. 4,1 %) und Müdigkeit (15,2 % bzw. 15,8 %).
  • Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 3,4 % (Rusfertid) bzw. 4,8 % (PBO) der Patienten auf; keine davon wurde mit Rusfertid in Verbindung gebracht.
  • Während Teil 1a wurden bei 1 (Rusfertid) und 7 (PBO) Patienten neue bösartige Erkrankungen gemeldet.

Fazit

Bei Patienten mit PV, die mit SOC behandelt wurden, führte Rusfertid laut den Studienautoren zu einer statistisch signifikanten Verringerung der durchschnittlichen Anzahl von PHLs und zu einer verbesserten Hkt-Kontrolle. Rusfertide ist das erste Prüfpräparat, das auf den Hepcidin-Signalweg abzielt, um den HKT zu kontrollieren, und das erste Präparat, das bei Patienten mit PV eine statistisch signifikante Verbesserung der PROMIS Fatigue SF-8a und MFSAF PROs nachweisen konnte. Rusfertide wies ein Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf, das mit dem von Rusfertide in früheren Studien übereinstimmte.

Presenter: Nicholas C. Turner, MD, PhD

Abstract LBA4: Camizestrant + CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) for the treatment of emergent ESR1 mutations during first-line (1L) endocrine-based therapy (ET) and ahead of disease progression in patients (pts) with HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Phase 3, double-blind ctDNA-guided SERENA-6 trial.

Ergebnisse stellen eine potenzielle neue Behandlungsstrategie zur Optimierung und Verbesserung der Ergebnisse von 1L-Patienten dar

Einführung

ESR1-Mutationen (ESR1m) aktivieren laut den Studienautoren den Östrogenrezeptor (ER) konstitutiv und sind der häufigste Mechanismus der erworbenen Resistenz gegen Aromatasehemmer (AI) + CDK4/6i.

Die molekulare Überwachung durch ctDNA-Analyse kann das Auftreten von ESR1m während 1L AI + CDK4/6i nachweisen. Camizestrant, der selektive ER-Degrader (SERD) und vollständige ER-Antagonist der nächsten Generation, hat bei Patientinnen mit und ohne nachweisbarem ESR1m eine Antitumorwirkung gezeigt.

SERENA-6 ist die erste globale Phase-3-Zulassungsstudie, die einen ctDNA-gesteuerten Ansatz zur Erkennung des Auftretens von ESR1m während 1L AI + CDK4/6i untersucht, um eine Umstellung der Therapie vor dem Fortschreiten der Erkrankung zu ermöglichen.

Studiendesign

  • Patientinnen mit HR+/HER2- ABC, die ≥6 Monate 1L AI (Anastrozol/Letrozol) + CDK4/6i (Abemaciclib/Palbociclib/Ribociclib) erhalten hatten, wurden in die Studie aufgenommen und alle 2-3 Monate, zeitgleich mit der Routinebildgebung, auf ESR1m mittels ctDNA untersucht.
  • Bei Nachweis von ESR1m wurden Patienten ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression im Verhältnis 1:1 randomisiert, um auf Camizestrant (75 mg) mit fortgesetztem CDK4/6i (Typ und Dosis beibehalten) + Placebo für AI vs. fortgesetztem AI + CDK4/6i + Placebo für Camizestrant zu wechseln.
  • Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS (gemäß RECIST v1.1).

Baseline und Behandlungsresultate

  • 256 in Frage kommende Patientinnen wurden mittels ctDNA auf ESR1m untersucht, bis 315 in Frage kommende Patientinnen randomisiert wurden, um auf Camizestrant (n=157) umzusteigen oder die Behandlung mit AI fortzusetzen (n=158).
  • Alle Patientinnen erhielten weiterhin das gleiche CDK4/6i. Bei ~50 % der randomisierten Patientinnen wurde beim ersten ctDNA-Test ESR1m nachgewiesen.
  • Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den Behandlungen gut ausgeglichen.
  • Nach 171 PFS-Ereignissen betrug die Hazard Ratio für das PFS 0,44 (95% CI 0,31-0,60, p<0,00001; medianes PFS 16,0 vs. 9,2 Monate).
  • Der PFS-Vorteil war in allen Untergruppen gleich.
  • Die PFS-Rate nach 12 Monaten betrug 60,7 % (95 % CI 51,1-69,0) gegenüber 33,4 % (95 % CI 24,9-42,2) und nach 24 Monaten 29,7 % (95 % CI 19,0-41,2) gegenüber 5,4 % (95 % CI 0,7-18,2).
  • Die PFS2-Hazard-Ratio betrug 0,52 (95 % KI 0,33-0,81; 27 % Reifegrad).
  • Das OS ist unreif (12%).

Verträglichkeit

  • Camizestrant + CDK4/6i wurde gut vertragen und die Sicherheit entsprach den bekannten Profilen von Camizestrant und jedem CDK4/6i.
  • Die Rate der Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen betrug 1,3 % für Camizestrant und 1,9 % für AI.

Fazit

Die Behandlung mit Camizestrant + CDK4/6i, die durch das Auftreten von ESR1m während der 1L AI + CDK4/6i bei Patientinnen mit HR+/HER2- ABC geleitet wurde, führte laut den Studienautoren zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS. SERENA-6 ist die erste globale Phase-3-Studie, die den klinischen Nutzen der Verwendung von ctDNA zur Erkennung und Behandlung einer sich abzeichnenden Resistenz vor dem Fortschreiten der Erkrankung nachweist. Diese Ergebnisse stellen laut den Studienautoren eine potenzielle neue Behandlungsstrategie zur Optimierung und Verbesserung der Ergebnisse von 1L-Patienten dar.

Presenter: Yelena Y. Janjigian, MD

Abstract LBA5: Event-free survival (EFS) in MATTERHORN: A randomized, phase 3 study of durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel chemotherapy (FLOT) in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC).

Ergebnisse unterstützen D + FLOT als potenzielles neues globales SoC für resektablen GC/GEJC

Einführung

Die FLOT ist laut den Studienautoren ein perioperativer Behandlungsstandard (SoC) bei resektablem GC/GEJC, doch die Rezidivraten bleiben hoch. Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind in Kombination mit Chemotherapie bei metastasiertem GC/GEJC zugelassen, jedoch nicht in der perioperativen Behandlung.

In der randomisierten, doppelblinden, globalen Phase-3-Studie MATTERHORN (NCT04592913) wird die Kombination aus perioperativem Durvalumab (D) + FLOT im Vergleich zu Placebo (P) + FLOT bei Teilnehmern (pts) mit lokal fortgeschrittenem, resektablem GC/GEJC untersucht. Der primäre Endpunkt ist das Überleben. Pathologisches vollständiges Ansprechen (pCR) und Gesamtüberleben (OS) sind wichtige sekundäre Endpunkte. In der Studie wurde bereits ein statistisch signifikanter Anstieg der pCR für D + FLOT nachgewiesen.

Hier berichten die Autoren über die Wirksamkeit und Sicherheit der vorab geplanten Zwischenanalyse 2.

Studiendesign

  • Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit histologisch gesichertem, resektablem (Stadium II-IVa gemäß American Joint Committee on Cancer 8th edition) unbehandeltem G/GEJ-Adenokarzinom wurden im Verhältnis 1:1 zu D 1500 mg oder P alle 4 Wochen (Q4W) an Tag 1 + FLOT an den Tagen 1 und 15 für 4 Zyklen (jeweils 2 Zyklen neoadjuvant/adjuvant) randomisiert, gefolgt von D 1500 mg oder P an Tag 1 Q4W für 10 Zyklen.
  • Die Patienten wurden nach Asien vs. Nicht-Asien, klinischem Lymphknotenstatus (positiv vs. negativ) und Tumorflächen-Positivitäts-Score des programmierten Zelltod-Liganden-1 (≥1% vs. <1%) stratifiziert.
  • Die Überlegenheit des EFS (Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung, zum Auftreten eines lokalen oder entfernten Rezidivs oder zum Tod) für D + FLOT im Vergleich zu P + FLOT wurde bei allen randomisierten Patienten anhand eines stratifizierten Log-Rank-Tests (zweiseitige Signifikanzschwelle: 0,0239) auf der Grundlage von Daten gemäß RECIST v1.1 nach BICR und/oder lokal durch pathologische Untersuchungen bewertet.

Baseline und Behandlungsresultate

  • Insgesamt wurden 948 Patienten randomisiert, um D + FLOT (n=474) oder P + FLOT (n=474) zu erhalten;
  • die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 31,5 Monate (mo).
  • Die demografischen Merkmale/Basisdaten waren im Allgemeinen in allen Behandlungsarmen ähnlich.
  • D + FLOT zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS gegenüber P + FLOT (Hazard Ratio [HR] 0,71; 95% Konfidenzintervall [CI], 0,58-0,86; p<0,001), mEFS wurde mit D + FLOT nicht erreicht (NR) gegenüber 32,8 Monaten mit P + FLOT.
  • Die 24-monatige EFS-Rate war bei D + FLOT höher als bei P + FLOT (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
  • Die mOS war bei D + FLOT nicht erreicht (NR) im Vergleich zu 47,2 Monaten bei P + FLOT (HR 0,78; 95 % KI, 0,62-0,97; p=0,025; 33,9 % Laufzeit) und wird bei der endgültigen Analyse formell bewertet.

Verträglichkeit

  • Die Raten der unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder 4 waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich;
  • D + FLOT verzögerte die Operation oder den Beginn der adjuvanten Therapie nicht gegenüber P + FLOT.

Fazit

D + FLOT zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS gegenüber P + FLOT bei Patienten mit resektablem GC/GEJC, mit einem ermutigenden OS-Trend. Diese Ergebnisse unterstützen laut den Studienautoren D + FLOT als potenzielles neues globales SoC für resektablen GC/GEJC.

Presenter: Sara M. Tolaney, MD, MPH, FASCO

Abstract LBA1008: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09

T-DXd + P stellt möglicherweise einen neuen 1L-Standard der Behandlung von HER2+ a/mBC dar

Einführung

DESTINY-Breast09 (NCT04784715) ist laut den Studienautoren eine globale, randomisierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von 1L T-DXd ± P im Vergleich zu THP bei 1157 Patientinnen mit HER2+ a/mBC.

Die CLEOPATRA-Studie hat THP vor über einem Jahrzehnt als Standardtherapie in diesem Bereich etabliert.

Studiendesign

  • In Frage kamen Patientinnen mit zentral bestätigtem HER2+ (IHC 3+ oder ISH+) a/mBC und ohne vorherige Chemotherapie oder HER2-gerichtete Therapie für a/mBC ([neo]adjuvante HER2-gerichtete Therapie/Chemotherapie mit einem krankheitsfreien Intervall von >6 Monaten [mo] und ≤1 Linie endokriner Therapie bei metastasierter Erkrankung zulässig).
  • Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1:1 zu T-DXd 5,4 mg/kg (+ Placebo), T-DXd + P oder THP randomisiert, stratifiziert nach de-novo bzw. rezidivierter Erkrankung sowie Hormonrezeptor- (HR) und PIK3CA-Mutationsstatus.
  • In dieser geplanten Zwischenanalyse werden die Daten für T-DXd + P gegenüber THP präsentiert; der T-DXd + Placebo-Arm bleibt bis zur endgültigen PFS-Analyse verblindet.
  • Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) in der Intent-to-treat-Population.
  • Weitere Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS), PFS nach Prüfer (INV), objektive Ansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DOR) und Sicherheit.

Baseline und Behandlungsergebnisse

  • Von den Patienten, die zu T-DXd + P (n=383) und THP (n=387) randomisiert wurden, hatten 52% eine De-novo-Erkrankung und 54% einen HR+-Status; demografische und Krankheitsmerkmale waren gut ausgewogen.
  • Bei diesem vorläufigen Datenschnitt (26. Februar 2025; mediane Nachbeobachtungszeit 29 Monate; 38 % reif für PFS) verbesserte T-DXd + P das PFS signifikant nach BICR (Hazard Ratio 0,56; 95% CI 0,44, 0,71; P<0,00001) und INV (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
  • Der PFS-Vorteil war in allen Untergruppen gleich. Die Daten zum OS waren unausgereift.
  • Die mediane Ansprechdauer mit T-DXd + P betrug mehr als 3 Jahre (Tabelle).

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse (TEAE) des Grades ≥3 traten bei 63,5 % bzw. 62,3 % und schwerwiegende TEAE bei 27,0 % bzw. 25,1 % der Patienten in den Gruppen T-DXd + P und THP auf.
  • Eine festgestellte arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis trat bei 46 (12,1 %; überwiegend Gr 1/2; n=2 [0,5 %] Gr 5) Patienten auf, die T-DXd + P erhielten, und bei 4 (1,0 %; alle Gr 1/2) Patienten, die THP erhielten.

Fazit

T-DXd + P zeigte laut den Studienautoren eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS im Vergleich zu THP, die konsistent in allen Untergruppen beobachtet wurde und möglicherweise einen neuen 1L-Standard der Behandlung von HER2+ a/mBC darstellt; es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

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