Abstract 3009: Initial phase 1 dose escalation data for emiltatug ledadotin (Emi-Le), a novel B7-H4-directed dolasynthen antibody-drug conjugate

Emi-Le scheint eine ermutigende klinische Aktivität und Verträglichkeit in einer stark vorbehandelten Population aufzuweisen

Einführung

B7-H4 ist laut den Studienautoren ein Transmembranprotein, das bei Brustkrebs (BC), Eierstockkrebs (OC), Gebärmutterschleimhautkrebs (EC) und adenoidem zystischem Karzinom Typ 1 (ACC-1) überexprimiert wird und in gesundem Gewebe nur begrenzt vorkommt.

Emi-Le (XMT-1660) ist ein B7-H4-gesteuerter Dolasynthen-ADC mit einer proprietären Auristatin F-HPA-Mikrotubuli-Inhibitor-Nutzlast mit kontrollierter Nebenwirkung.

Studiendesign

• In der Phase-1-Studie wird die Monotherapie mit Emi-Le bei erwachsenen Patienten (pts) mit fortgeschrittenem/metastasiertem TNBC, HR+/HER2- BC, OC, EC und ACC-1 untersucht.
• Im Rahmen der Dosiseskalation erhielten die in Frage kommenden Patienten Emi-Le in Dosen von 7,2-115 mg/m2 pro Zyklus, wobei alle gesammelten Daten in die empfohlenen Dosen für den Expansionsabschnitt (EXP) der Studie einflossen.
• Die Tumore wurden retrospektiv mittels IHC auf B7-H4-Expression untersucht, wobei der vorläufige hohe Cutoff-Wert auf TPS≥70 festgelegt wurde.

Baseline und Verträglichkeit

• Es wurden 130 Patienten in die Studie aufgenommen.
• Über alle Tumorarten hinweg lag das Durchschnittsalter der Patienten bei 55 Jahren; der Median lag bei 4,5 vorangegangenen Therapielinien (Bereich 0-15).
• Der B7-H4-Status wurde bei 103 Patienten untersucht, wobei bei 44 % eine hohe B7-H4-TPS festgestellt wurde.
• Insgesamt wurde Emi-Le im Allgemeinen gut vertragen.
• Die häufigsten TRAEs waren vorübergehende AST-Erhöhung (38%, G3 14%), Proteinurie (31%, G3 9%), Übelkeit (29%, G3 1%) und Müdigkeit (28%, G3 0%).
• Die einzigen G3 TRAEs bei ≥5% der Patienten waren AST-Anstieg und Proteinurie.
• Es wurden keine G4 oder 5 TRAEs berichtet.
• Es wurde keine dosislimitierende behandlungsbedingte Neutropenie, Neuropathie, Augentoxizität, interstitielle Lungenerkrankung oder Thrombozytopenie beobachtet.
• TRAEs, die zum Abbruch der Behandlung führten, wurden bei 2,3 % der Patienten beobachtet.

Behandlungsresultate

• Die klinische Aktivität korrelierte sowohl mit der Dosis als auch mit der B7-H4-Expression.
• Bei Patienten, die mit Dosen von 38,1-67,4 mg/m² pro Zyklus (mittlerer Dosisbereich) behandelt wurden, lag die bestätigte ORR bei auswertbaren Patienten mit hoher B7-H4-Expression bei 23% (6/26), einschließlich einer 23%igen (3/13) bestätigten ORR bei auswertbaren Patienten mit TNBC, wobei alle 13 Patienten zuvor mindestens einen Topoisomerase-1-Inhibitor (Topo-1) ADC erhalten hatten.
• Bei Dosen ≥76,2 mg/m² pro Zyklus (hoher Dosisbereich) betrug die bestätigte ORR bei auswertbaren Patienten mit hoher B7-H4-Expression 22% (2/9), wobei 78% (7/9) eine ≥30%ige Reduktion der Zielläsionen aufwiesen.
• Von den 8 Patienten mit bestätigtem Ansprechen bei Dosen ≥38,1 mg/m2 hatten 5 eine Reduktion der Zielläsionen um mehr als 60%, darunter 1 CR.
• Alle 4 Patienten mit hoher B7-H4-Expression, die mit der anfänglichen EXP-Dosis von 67,4 mg/m2 Q4W behandelt wurden, wiesen eine Tumorreduktion auf und waren zum Zeitpunkt des Cutoffs mit einer Dauer von ≥16 Wochen in Behandlung.

Fazit

Auf der Grundlage der ersten berichteten Daten scheint Emi-Le laut den Studienautoren eine ermutigende klinische Aktivität und Verträglichkeit in einer stark vorbehandelten Population aufzuweisen. Die weitere klinische Entwicklung läuft im EXP-Teil der Studie mit einer Dosis von 67,4 mg/m2 Q4W bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem TNBC, die 1-4 vorherige systemische Therapielinien erhalten haben, einschließlich mindestens eines Topo-1 ADC. Die Dosisuntersuchung ist im Gange, um eine mögliche zweite höhere EXP-Dosis zu ermitteln. NCT05377996

Abstract 3010: Sigvotatug vedotin (SV), an investigational integrin beta-6 (IB6)–directed antibody‒drug conjugate (ADC), and pembrolizumab combination therapy: Initial results from an ongoing phase 1 study (SGNB6A-001)

SV+P zeigte eine überschaubare Sicherheit und eine ermutigende vorläufige Wirksamkeit

Einführung

IB6, ein tumorassoziiertes Membranprotein, wird laut den Studienautoren in vielen soliden Tumoren überexprimiert, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich (HNSCC).

SV, ein IB6-gerichteter ADC, zeigte als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in der laufenden Phase-1-Studie SGNB6A-001 (Peters, ASCO 2024) eine vielversprechende Antitumoraktivität und überschaubare Sicherheit. Aufgrund der Induktion des immunogenen Zelltods und der Aktivierung des angeborenen Immunsystems kann die SV-Aktivität durch die Kombination mit Pembrolizumab (P; SV+P) verstärkt werden.

Die Autoren berichten über erste Ergebnisse von SV+P bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Studiendesign

• SGNB6A-001 (NCT04389632) ist eine offene, multizentrische Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansions-Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) und Antitumoraktivität von SV.
• In Teil C wird die Sicherheit von SV+P bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht; in Teil D werden derzeit Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem NSCLC und HNSCC aufgenommen, die keine Behandlung erhalten.
• Die Patienten erhalten SV 1,8 mg/kg des bereinigten idealen Körpergewichts IV Q2W und P 400 mg IV Q6W. Primärer Endpunkt ist die Sicherheit; sekundäre Endpunkte sind Wirksamkeit und PK. Die hier berichteten Ergebnisse stammen aus den Teilen C und D.

Baseline und Verträglichkeit

• Bis zum 26. November 2024 erhielten 31 Patienten ≥1 Dosis SV+P in den Teilen C und D (19 NSCLC, 11 HNSCC und 1 Ösophagus);
• die mediane Nachbeobachtungszeit (95 % CI) betrug 2,9 (1,6-5,0) Monate, und 26 Patienten werden weiterhin behandelt.
• Das Durchschnittsalter lag bei 65 (34-80) Jahren, 61% waren männlich, und 52% hatten einen ECOG PS 0.
• 12 (63%) der Patienten mit NSCLC hatten nicht-squamöse Tumore und 11 (58%) Tumore mit PD-L1 TPS ≥1.
• Alle Patienten mit HNSCC hatten Tumore mit PD-L1 CPS ≥1.
• Unerwünschte Ereignisse (TEAEs) jeglichen Grades (Gr) und Gr ≥3 traten bei 87% bzw. 35% der Patienten auf.
• Die häufigsten TEAEs sind in der Tabelle aufgeführt.
• Immunvermittelte TEAE beliebiger Gr und Gr ≥3 traten bei 61% bzw. 10% der Patienten auf.
• Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung trat bei 3 Patienten (9,7 %) auf, wobei keine Gr ≥3-Ereignisse auftraten.
• Nierenbedingte TEAEs führten bei 2 Patienten (6 %) zum Absetzen von SV und P; 3 weitere Patienten brachen die Behandlung ab (1 mit fortschreitender Erkrankung, 2 ohne Einwilligung).
• Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle.

Behandlungsresultate

• Bei 7 wirksamkeitsbewerteten Patienten mit TPS≥1 NSCLC wurden 1 bestätigtes (c) komplettes Ansprechen (CR), 1 c partielles Ansprechen (PR) und 2 PRs, deren Bestätigung noch aussteht, beobachtet (ORR 57%; cORR 29%).
• Bei 8 wirksamkeitsbewerteten Patienten mit 1L HNSCC wurden 2 cCR und 1 cPR beobachtet (cORR 37,5%).

Fazit

SV+P zeigte laut den Studienautoren eine überschaubare Sicherheit und eine ermutigende vorläufige Wirksamkeit. Diese Daten unterstützen die laufende Phase-3-Studie Be6A-Lung-02 (NCT06758401) zum Vergleich von SV+P und P als Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit hohem PD-L1-Gehalt (TPS≥50).

Abstract 3013: A first-in-human phase I/II study of GFH375, a highly selective and potent oral KRAS G12D inhibitor in patients with KRAS G12D mutant advanced solid tumors

GFH375-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit guter Verträglichkeit und vielversprechenden Anti-Tumor-Aktivitäten

Einführung

Das Kirsten-Ratten-Sarkom (KRAS) G12D ist laut den Studienautoren eine der häufigsten RAS-Mutationen bei menschlichen Krebserkrankungen und deutet auf ein schlechtes Überleben hin. GFH375 ist ein oral bioverfügbarer, hoch selektiver und potenter KRAS-G12D-Inhibitor, der sowohl auf den "ON"- (GTP-gebundenen) als auch den "OFF"-Zustand (GDP-gebunden) abzielt.

Hier berichten die Autoren über die vorläufigen Ergebnisse von GFH375 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit KRAS-G12D-Mutation.

Studiendesign

• Dies ist eine Phase-I/II-Studie (NCT06500676), die die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von GFH375 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit KRAS G12D-Mutation untersucht.
• Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die auf vorherige Standardtherapien nicht angesprochen haben, können in die Studie aufgenommen werden.
• In der Phase I werden eine beschleunigte Titration, ein optimales Bayes'sches Intervall (BOIN) und ein "Back Filling"-Design angewandt, wobei Sicherheit und Verträglichkeit als primäre Ziele und Pharmakokinetik und Anti-Tumor-Aktivität als sekundäre Ziele verfolgt werden.

Baseline und Verträglichkeit

• Bis zum 03.01.2025 wurden 32 Patienten behandelt, darunter 11 Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), 11 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), 5 Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) und 5 weitere Patienten (Durchschnittsalter: 59,5 Jahre; 62,5% weiblich).
• Bei den getesteten Dosierungen von 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 750 mg, 900 mg einmal täglich (QD) und 300 mg zweimal täglich (BID) wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) beobachtet.
• Bei acht Patienten (25 %) trat mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TRAE) der Stufen G3/G4 und kein TRAE der Stufe G5 auf.
• Bei fünf Patienten (15,6 %) trat mindestens eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auf.
• Bei acht Patienten (25 %) wurde die Behandlung unterbrochen, und 2 Patienten (6,3 %) brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen (TEAE) ab.
• Eine Dosisreduzierung fand nicht statt. Die häufigsten TEAEs waren gastrointestinale Ereignisse wie Durchfall (71,9%), Erbrechen (71,9%) und Übelkeit (62,5%); alle waren Grad 1 oder 2.

Behandlungsresultate

• Anti-Tumor-Aktivitäten wurden ab einer Dosierung von 100 mg QD beobachtet. Bei 22 Patienten, bei denen mindestens eine Nachuntersuchung des Tumors durchgeführt wurde, lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 27,3% (6/22) und die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 86,4% (19/22).
• Bei neun von 13 Patienten mit stabiler Erkrankung (SD) war der Tumor geschrumpft.
• Bei den 7 Patienten mit PDAC schrumpfte der Tumor bei allen, wobei 3 ein partielles Ansprechen (PR) und 4 eine SD aufwiesen.
• Von den 9 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) erreichten 3 eine PR, 5 eine SD und 1 einen Krankheitsfortschritt (PD).
• GFH375 zeigte eine gute orale Bioverfügbarkeit mit einer Tmax von 2~4 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 18,5-21,6 Stunden.

Fazit

Nach den vorläufigen Daten der laufenden FIH-Studie hat die GFH375-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren laut den Studienautoren eine gute Verträglichkeit und vielversprechende Anti-Tumor-Aktivitäten gezeigt, was die weitere klinische Entwicklung unterstützt.

Abstract 3014: Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1 (NF1) and symptomatic, inoperable plexiform neurofibroma (PN): Primary analysis of KOMET (NCT04924608), a phase 3, international, randomized, placebo-controlled study

Selumetinib mit signifikanter ORR im Vergleich zu PBO und mit klinisch bedeutsamer Verringerung der PN-assoziierten chronischen Schmerzen

Einführung

Es gibt keine weltweit zugelassenen Therapien für Erwachsene mit NF1 und symptomatischer, inoperabler PN. KOMET untersucht laut den Studienautoren die Wirksamkeit und Sicherheit von Selumetinib (SELU; ARRY-142886, AZD6244) bei Erwachsenen.

Studiendesign

• KOMET ist eine laufende, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie. Erwachsene (≥18 Jahre) mit NF1 und symptomatischer, inoperabler PN wurden im Verhältnis 1:1 auf 28-tägige Zyklen von oralem SELU 25 mg/m2 BID oder Placebo (PBO) randomisiert, mit Crossover zu SELU bei Progression oder am Ende von Zyklus (C) 12.
• Unter anderem war der PAINS-pNF-Zielwert für die chronische Schmerzintensität (< 3 oder ≥3) ein Stratifizierungsfaktor; 70 % der Patienten (PTS) mussten einen Wert ≥3 haben.
• Die primären Analysen wurden durchgeführt, nachdem der letzte Patient die C16 abgeschlossen hatte.
• Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR; bestätigtes teilweises/vollständiges Ansprechen) gemäß ICR REiNS am Ende von C16.
• Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Veränderung des PAINS-pNF-Scores für chronische Schmerzen bei Patienten mit einem BL-Score ≥3 und des PlexiQoL-Gesamtscores bei allen randomisierten Patienten (SELU vs. PBO) von BL bis C12.

Baseline und Behandlungsresultate

• Von den 145 randomisierten Patienten (SELU: 71; PBO: 74) waren 51,7 % männlich; das Durchschnittsalter betrug 29 Jahre (Spanne 18-60).
• SELU führte zu einem raschen Ansprechen (Median 3,7 Monate), mit einer ORR von 19,7 % (95 % CI 11,2, 30,9) bei C16 gegenüber 5,4 % (95 % CI 1,5, 13,3) bei PBO (p = 0,011).
• Bei C12 hatten Patienten mit einem chronischen Schmerzscore von BL ≥3 eine stärkere Verringerung des Schmerzscores mit SELU (LS-Mittelwert -2,0; 95 % KI -2,6, -1,4) gegenüber PBO (LS-Mittelwert -1,3; 95 % KI -1,8, -0,7); und eine klinisch bedeutsame Verbesserung (bedeutsame Score-Differenz -2 Punkte) gegenüber BL, aber dies war nicht statistisch signifikant gegenüber PBO (p = 0,070).
• Eine Verringerung der chronischen Schmerzintensität wurde mit SELU im Vergleich zu PBO im gesamten Analyseset beobachtet (alle Patienten unabhängig von der chronischen Schmerzintensität der BL, nominal p = 0,024).
• Die Veränderung des PlexiQoL-Gesamtscores zwischen den Behandlungsarmen von BL bis C12 war statistisch nicht signifikant (LS-Mittelwertdifferenz -0,1; 95% CI -1,2, 1,1).

Verträglichkeit

• Unerwünschte Ereignisse (UA) während der randomisierten Phase entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von SELU.
• Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10 % der Patienten) waren akneiforme Dermatitis (59 %), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (45 %) und Durchfall (42 %) bei SELU und COVID-19 (20 %), Übelkeit (16 %) und Müdigkeit (14 %) bei PBO.
• Vierzehn SELU-Patienten und 1 PBO-Patient meldeten CTCAE-Grad ≥3 behandlungsbedingte AEs; 9 SELU- und 5 PBO-Patienten brachen die Behandlung aufgrund von AEs ab.

Fazit

In der ersten internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Studie bei Erwachsenen mit NF1-PN erzielte SELU laut den Studienautoren eine signifikante ORR im Vergleich zu PBO (C16), womit der primäre Endpunkt erreicht wurde, und eine klinisch bedeutsame Verringerung der PN-assoziierten chronischen Schmerzen (C12).